Тагриссо

Состав

действующее вещество : osimertinib;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 40 мг или 80 мг осимертинибу;

вспомогательные вещества : маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка : спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Осимертиниб относится к ингибиторов тирозинкиназы (ИТК). Препарат является необратимым ингибитором рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащие сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутации ИТК-резистентности T790M.

фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощных ингибирующее активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (мнимые IC 50 от 6 нМ до 54 нМ против фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (мнимые IC 50 от 480 нМ до 1,8 мкм против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертинибу in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НМКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.

электрофизиология сердца

Вероятность удлинение интервала QTc под влиянием препарата Тагриссо оценивали в 210 пациентов, которые принимали осимертиниб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертинибу на интервалы QTc, записывали серийные ЭКГ после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического / фармакодинамического анализа прогнозируется связано с препаратом удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхней границей 16 мс (90% ДИ).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели осимертинибу изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НМКРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа, мысленный клиренс осимертинибу составляет 14,3 л / ч, кажущийся объем распределения составляет 918 л, а терминальный период полувыведения - около 44 часов. AUC и C max растут пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертинибу один раз в сутки приводит примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего препарата обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами препарата.

всасывания

После приема препарата Тагриссо максимальная плазменная концентрация осимертинибу достигается при средней t max 6 (3-24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Биодоступность препарата Тагриссо не определялось. По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших препарат в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертинибу [AUC возрастает на 6% (90% ДИ - 5, 19), а C max уменьшается на 7% ( 90% ДИ - 19, 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетки 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертинибу не менялась (AUC и C max увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для отношения экспозиций, попадает в диапазон 80-125%.

распределение

Рассчитанный на основе данных для популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (V ss / F) осимертинибу составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределение в тканях. Связывание с белками плазмы невозможно измерить из-за нестабильности, но, учитывая физико-химические свойства осимертинибу, степень связывания с белками плазмы, вероятно, является высоким. Доказано также, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы крыс и человека, альбумином сыворотки и гепатоцитами крыс и человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется с участием CYP3A4 и CYP3A5. CYP3A4-опосредованный метаболизм может быть второстепенным метаболическим путем. Возможно существование альтернативных метаболических путей, которые на сегодняшний день не изучены в исследованиях in vitro. Были идентифицированы 2 фармакологически активные метаболиты (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после приема внутрь осимертинибу; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профиля препарата Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью по отношению к EGFR - как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения препарата Тагриссо пациентам, с медианой t max24 (4 -72) и 24 (6 -72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболиты - 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550, в пересчете на AUC, составляет около 10% равновесной экспозиции осимертинибу для каждого из метаболитов.

Основным метаболическим путем осимертинибу является окисление и деалкилирования. По меньшей мере 12 компонентов были обнаружены в объединенных образцах мочи и кала людей, при этом 5 компонентов составляли> 1% дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 - 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, как цистеиниловий аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) - 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro , осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4 / 5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro , осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирования UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

вывод

После однократного приема в дозе 20 мг 67,8% дозы было выявлено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) было обнаружено в моче в течение 84 дней сбора образцов. Неизмененный осимертиниб составляет примерно 2% выведенного препарата 0,8% выводится с мочой, а 1,2% - с калом.

Тагриссо качестве монотерапии применяют взрослым пациентам:

• как терапию первой линии местно или метастатического немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
• для лечения местно или метастатического НМКРЛ с положительным статусом мутации Т790М EGFR.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Не следует применять вместе с препаратом Тагриссо зверобой.

Лечение препаратом Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковых лекарственных средств.

Решая вопрос о применении препарата Тагриссо необходимо определить наличие мутации EGFR в образце опухоли или плазме с помощью валидированного метода анализа.

дозировка

Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертинибу один раз в сутки до прогрессирования болезни или развития неприемлемой токсичности.

Если прием очередной дозы препарата Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось меньше 12:00.

Препарат Тагриссо нужно принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

В клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали препарат Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитувальнои токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших препарат Тагриссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных ИТК EGFR-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи имели место в отдельных пациентов, которые ошибочно приняли дополнительную дозу препарата Тагриссо, не привело никаких клинических последствий.

Специфического лечения в случае передозировки Тагриссо не существует. Если есть подозрение на передозировку, прием препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Исследования у пациентов с НМКРЛ с положительным статусом мутации EGFR

Описанные ниже данные отражают применение препарата Тагриссо 1142 пациентов с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR.

Эти пациенты принимали препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки в двух рандомизированных исследованиях ИИИ фазы (FLAURA, первая линия терапии, и AURA3, вторая линия) двух исследованиях одной группы (AURAex и AURA2 - вторая линия терапии или более) и одном исследовании I фазы (AURA1, первая линия терапии или более).

Большинство побочных реакций соответствовали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (49%) и сыпь (47%). Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести в обоих исследованиях составили 9,7% и 0,9% соответственно. У пациентов, принимавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, уменьшение дозы вследствие ПР имело место в 2,1% пациентов.

Случаи отмены препарата вследствие побочной реакции составляли 4,3%.

В клинических исследованиях были исключены пациенты с анамнезом ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, что требовал лечение стероидами, или по каким-либо признакам клинически активной ИХЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с длительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли фракции выброса левого желудочка в процессе отбора и в дальнейшем каждые 12 недель.

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Данные по применению осимертинибу беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности (ембриолетальнисть, замедление роста плода и неонатальной гибели). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертиниб может оказать вредное воздействие на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.

кормление грудью

Неизвестно, попадает осимертиниб и его метаболиты в грудное молоко. Информация о экскреции осимертинибу или его метаболитов в молоко животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдался нежелательное воздействие на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление грудью следует прекратить во время лечения Тагриссо.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тагриссо не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут вызвать снижение влияния осимертинибу. Осимертиниб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертинибу в плазме крови

Исследование иn vitro показали, что метаболизм и фазы осимертинибу происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертинибу (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%, а C max уменьшилась на 20%) . Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертинибу маловероятен. Другие ферменты-катализаторы обнаружены не были.

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертинибу в плазме крови

У пациентов в клиническом Фармакокинетические исследования равновесная AUC осимертинибу была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг в сутки в течение 21 дней). Подобным образом, AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а C max на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с препаратом Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, босентан, эфавиренз, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертинибу и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозы препарата Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано.

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом Фармакокинетические исследования одновременный прием омепразола не привел клинически значимых изменений влияния осимертинибу. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием препарата Тагриссо

На основе данных исследований in vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и C max розувастатина на 35% и 72% соответственно. Пациенты, которые одновременно принимают лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, требуют тщательного наблюдения относительно признаков изменений переносимости одновременно назначаемых препаратов в результате повышения экспозиции на фоне приема препарата Тагриссо.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и C max симвастатина на 9% и 23% соответственно. Эти изменения являются небольшими и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны. Взаимодействие с ферментами, регулируемыми прегнановим X-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 не изучалась. Риск снижения концентрации гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.