Тагриссо таблетки покрытые пленочной оболочкой по 80 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество : osimertinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг или 80 мг осимертиниба;

Другие составляющие : маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка : спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратной.

80 мг: овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратной.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01E B04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ТКИ). Лекарственное средство представляет собой необратимый ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFRs), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm) и мутацию ТКИ-резистентности T790M.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокомощную ингибиторную активность против EGFR в диапазоне всех клинически значимых клеточных линий немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (явные IC50s ф 5 от 5). Это приводит к угнетению роста клеток, при этом активность против EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (явные IC50s от 480 нМ до 1,8 мкМ против фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертиниба in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НИКРЛ с EGFRm и T790M, так и на трансгенной мышиной модели опухоли легких.

Электрофизиология сердца

Вероятность удлинения интервала QTc под влиянием лекарственного средства Тагриссо оценивали у 210 пациентов, принимавших осимертиниб в дозе 80 мг/сут в исследовании AURA2. Чтобы оценить влияние осимертиниба на интервалы QTc, серийные ЭКГ записывались после однократного приема и в равновесном состоянии. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется связанное с лекарственным средством удлинение интервала QTc на 14 мс на фоне приема 80 мг с верхним пределом 16 мс (90% ДИ).

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия НИКРЛ с положительной мутацией EGFR с или без предварительной адъювантной химиотерапии, исследование ADAURA

Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для адъювантного лечения пациентов с НИКРЛ и положительной мутацией EGFR (Ex19del или L858R), перенесших полную резекцию опухоли, с или без предварительной адъювантной химиотерапии, были продемонстрированы в рандомизированном подвое. ADAURA).

Пригодные для участия пациенты с резектабельными опухолями на стадии IB–IIIA (по данным Американской совместной комиссии по раку [AJCC], 7-е издание) должны были иметь мутации EGFR (Ex19del или L858R), обнаруженные с помощью анализа на мутации cobas EGFR, проведённого заранее в центральной лаборатории с использованием биопсии или хирургического образца.

Пациенты рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или лекарственного средства Тагриссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз в сутки), или плацебо (n = 343) после восстановления состояния после операции и прохождения стандартной адъювантной химиотерапии. Пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, рандомизировали в течение 10 недель, а пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, – в течение 26 недель после операции. Во время рандомизации пациентов стратифицировали по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R), этнической принадлежности (монголоидная раса или не монголоидная раса) и стадированию по результатам чрескожной трансторакальной пункционной биопсии (pTNM) (IB или II или IIIA) согласно классификации е издание. Лечение проводилось до возникновения рецидива заболевания, развития неприемлемой токсичности или в течение 3 лет.

Основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ОБОЗ) по оценке исследователя в популяции со II-IIIA стадией опухоли. УБОП по оценке исследователя в популяции с IB-IIIA стадией опухоли (общая популяция) была дополнительным показателем эффективности. Другие дополнительные показатели эффективности включали частоту ОБОП, общую выживаемость (ОУ), частоту ОУ и время до ухудшения качества жизни, обусловленной состоянием здоровья (HRQoL) SF-36.

Демографические характеристики и характеристики заболевания на исходном уровне общей популяции были следующие: средний возраст 63 года (диапазон 30–86 лет), ≥ 75 лет (11 %), женский пол (70 %), монголоидная раса (64 %), никогда не курили (72%), функциональный статус по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 (64%) или 1 (36%), стадия IB (31%), стадия II (34%) и IIIA (35%). Что касается статуса мутации EGFR, 55% составляли делеции в экзоне 19 и 45% – замене мутации L858R в экзоне 21; 9 пациентов (1%) также параллельно имели мутацию de novo T790M. Большинство (60%) пациентов получали адъювантную химиотерапию до рандомизации (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). К моменту даты прекращения сбора данных 205 (61%) пациентов все еще получали активное лечение; из 73 (11%) пациентов, которые имели возможность пройти 3-летний период лечения, 40 (12%) были в группе приема осимертиниба и 33 (10%) – в группе плацебо.

37 пациентов имели рецидив заболевания при лечении лекарственным средством Тагриссо. Чаще сообщалось о таких местах возникновения рецидива: легкие (19 пациентов); лимфатические узлы (10 пациентов) и ЦНС (центральная нервная система) (5 пациентов). 157 пациентов имели рецидив заболевания при лечении плацебо. Чаще сообщалось о таких местах возникновения рецидива: легкие (61 пациент); лимфатические узлы (48 пациентов) и ЦНС (34 пациента).

Исследование ADAURA продемонстрировало статистически значимое снижение риска развития рецидива заболевания или смерти у пациентов, получавших Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в популяции со II–IIIA стадией опухоли. Подобные результаты наблюдались в популяции с IB-IIIA стадией опухоли. Данные по общей выживаемости (ЗВ) не были зрелыми на момент анализа ОБОП. Результаты эффективности по оценке исследователя, полученные в исследовании ADAURA, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании ADAURA по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

Результаты ОБОП получены на основе оценки исследователя.

Значение ВР

Медиана дальнейшего наблюдения за показателем ОБОП составляла 22,1 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 14,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (популяция со II–IIIA стадией опухоли), и 16,6 месяца для пациентов, получавших плацебо. (популяция с IB-IIIA стадией опухоли).

^a Скорректированное для промежуточного анализа (33% зрелость данных) p-значение

^b Скорректированное для промежуточного анализа (29% зрелость данных) p-значение

^c Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составило 18 человек в группе осимертиниба и 9 человек в группе плацебо (популяция со II–IIIA стадией опухоли).

^d Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составило 27 человек в группе осимертиниба и 20 человек в группе плацебо (популяция с IB–IIIA стадией опухоли).

Преимущество Тагриссо по отношению к БООЗ по сравнению с плацебо было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу и по типу мутации EGFR (Ex19Del или L858R).

Поисковый анализ ОБОП по поводу поражений ЦНС (время до рецидива поражений ЦНС или смерти) для пациентов, получавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, выявил значение ВР = 0,18 (95% ДИ: 0,10; 0 ,33;p

Результаты по сообщению пациента

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQL), в исследовании ADAURA оценивали с помощью Краткого опросника для оценки качества жизни на 36 вопросов, версия 2 (SF-36v2). Опросник SF-36v2 заполняли через 12 недель, 24 недели, а затем каждые 24 недели с момента рандомизации и до завершения лечения или отмены лекарственного средства. В общей сложности HRQL сохранялась в обеих группах до 30 месяцев, при этом по меньшей мере 70% пациентов в популяции со II–IIIA стадией опухоли не испытывали клинически значимого ухудшения показателей физического здоровья согласно опроснику SF-36 или смерти (70% в группе Тагриссо с 76% в группе плацебо) или психического здоровья согласно SF-36 или смерти (70% в группе Тагриссо по сравнению с 71% в группе плацебо).

Пациенты – участники исследования FLAURA – с местнораспространенным или метастатическим НИКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, ранее не получавших лечения

Эффективность и безопасность Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НИКРЛ, с положительным статусом мутации EGFR, не подвергающихся радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НИКРЛ, не получавших предварительного системного лечения прогрессирующей болезни. исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли больного должны иметь одну из двух наиболее распространенных мутаций EGFR, как известно, связанных с чувствительностью EGFR TKI (Ex19del или L858R), что определено по тестированию в местной или центральной лаборатории.

Пациентов рандомизировали 1:1 для приема Тагриссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или компаратора EGFR TKI (ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста) (n = 277, гефитиниба 250 мг перорально 1 раз в сутки один раз в сутки).

Рандомизация была распределена по типу EGFR мутации (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса или не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы. Для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор, после прогрессирования был разрешен переход к открытому применению Тагриссо, если образцы опухоли были с положительным статусом мутации T790M.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцениваемая исследователем.

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26–93 года), ≥ 75 лет (14 %), женский пол (63 %), европеоидная раса (36 %), монголоидная раса (62 %) , никогда не курили (64 %), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100 %), метастатическая болезнь костей (36 %), экстраторакальные висцеральные метастазы (35 %), метастазы в ЦНС (21%, обнаруженных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС).

Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-компаратором (медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца соответственно, ВР = 0,46; 95% ДИ: 0,37; 0,57; P

Заключительный анализ общей выживаемости (ЗВ, 58% зрелость данных) продемонстрировал статистически значимое улучшение этого показателя ВР = 0,799 (95,05% ДИ: 0,641; 0,997) и клинически значимое увеличение средней продолжительности выживаемости пациентов, рандомизированных в группу применения сравнимы с EGFR TKI-компаратором (таблица 2). Большая часть пациентов, применявших Тагриссо, была жива через 12, 18, 24 и 36 месяцев (89%, 81%, 74% и 54% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими EGFR TKI-компаратор (83%, 71% , 59% и 44% соответственно). Анализ конечных точек после прогрессии показал, что преимущество ВБП было сохранено с помощью следующих линий терапии.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

Показатели ВБП, ЛОД, ТВ и ВБП2 получены на основе оценки исследователя RECIST.

*На основании неподтвержденного ответа.

Средний срок последующего наблюдения составлял 15,0 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

Медиана наблюдения за выживаемостью составила 35,8 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 27,0 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

Результаты оценки показателей СБП, ЧЛ, ТВ, ПБП2, TFST и TSST были получены после прекращения сбора данных 12 июня 2017 года. Показатели ЗИ были получены после прекращения сбора данных 25 июня 2019 года.

ВР > 1 в пользу Тагриссо.

^† Скорректированное для промежуточного анализа со зрелостью данных 25 % для достижения статистической значимости требовалось значение р

¹ Частота объективного ответа (ЛОД) по результатам BICR («ослепленная» независимая централизованная оценка) согласовывалась с ЧОВ, сообщенной через оценку исследователя; ЛОД по результатам BICR составляла 78% (95% ДИ: 73; 83) в группе Тагриссо и 70% (95% ДИ: 65; 76) при применении компаратора EGFR TKI.

Преимущество Тагриссо относительно ВБП по сравнению с компаратором EGFR TKI было последовательным во всех предварительно определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусу метастазов ЦНС на начало исследования и по типу мутации EGFR (делеция Exon 8) .

Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследование FLAURA

Пациенты с метастазами в ЦНС, не требующие стероидов и имеющие устойчивый неврологический статус, по меньшей мере, через две недели после окончания окончательной терапии и терапии стероидами были приемлемыми для рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов у 200 пациентов проведено первоначальное сканирование мозга. Результаты BICR («ослепленная» независимая централизованная оценка) этих сканов определили подгруппу из 128 (23% от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 3. Эффективность при метастазах ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ВР = 0,48; 95% ДИ 0,26; 0,86; P = 0,014 .

Таблица 3

Эффективность для ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС при начальном сканировании мозга в исследовании FLAURA

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

ВР 1 в пользу Тагриссо.

¹ ВБП в ЦНС, определяемый по RECIST (версия 1.1) по результатам BICR для ЦНС (измеряемые и не измеряемые поражения ЦНС на начальном этапе с помощью BICR) n = 61 для Тагриссо и n = 67 для компаратора EGFR TKI; ответы не подтверждены.

В предварительно определенной подгруппе ВБП по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операции, и/или предварительной лучевой терапии метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в исследовании FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование у пациентов группы приема Тагриссо продемонстрировано преимущество по эффективности по сравнению с пациентами группы компаратора EGFR TKI; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (Тагриссо, 11/279 [3,9%] по сравнению с компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на начальном этапе в группе Тагриссо было обнаружено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1%] против 15/214 [7,0%] соответственно).

Результаты по сообщению пациента (РПП)

Симптомы, сообщенные пациентом, и качество жизни, связанные со здоровьем (HRQL), были собраны в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легких (EORTC QLQ-LC13). LC13 сначала проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было выявлено различий между симптомами, сообщенными пациентами, их функциональным состоянием или HRQL в группах Тагриссо и компараторов EGFR TKI (гефитин или эрлотиниб). Комплайенс в течение первых 9 месяцев был преимущественно высоким (≥ 70%) и подобным в обеих группах.

Анализ основных симптомов рака легких

Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по пяти заранее определенным основным симптомам, сообщенным пациентам (РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря) аппетита), с улучшением кашля до установленных клинически значимых границ. До 9 месяца не было клинически значимых разногласий в симптомах, о которых сообщали пациенты, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов).

Анализ HRQL и улучшение физического функционирования

Обе группы сообщали о подобных улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья/HRQL, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9 месяца не было клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функциональном состоянии пациентов особенностях организма или HRQL.

Пациенты – участники исследования AURA3 – с НИКРЛ и наличием мутации T790M, ранее получавших лечение

Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НДКРЛ с наличием мутации T790M, в которых заболевание прогрессировало на фоне терапии EGFR TKI или после ее завершения, были доказаны в рандомизированном открытом исследовании 3 фазы с активным 3 фазы с активным RA. Все пациенты должны были иметь НИОКР с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который выполнялся в центральной лаборатории перед рандомизацией. Состояние мутации T790M также оценивали посредством ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, отобранного в ходе отбора. Первоначальным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЛОД), продолжительность ответа (ТВ) и общая выживаемость (ОИ) по оценке исследователя.

Пациенты рандомизированы в соотношении 2:1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения лекарственным средством Тагриссо (n = 279) или для применения двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n = 140). Рандомизацию стратифицировали по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагриссо получали лекарственное средство Тагриссо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или выводу исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг/м ² с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг/м ² с цисплатином 75 мг/м ² в день каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли принимать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м ² в день 1 каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, у которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенографии (по оценке исследователя и подтвержденное независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение лекарственным средством Тагриссо.

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции: средний возраст 62 года, ≥ 75 лет (15%), женский пол (64%), европеоидная раса (32%), монголоидная раса (65%), никогда не курили (68%) ), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100%). Пятьдесят четыре процента (54%) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 34% с метастазами в ЦНС (выявленных по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предварительной операцией и/или предварительной лучевой терапией метастазов в ЦНС) и 23% с метастазами в печени. Сорок два процента (42%) пациентов имели метастатическую болезнь костей.

В исследовании AURA3 было доказано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Тагриссо по сравнению с химиотерапией. Результаты исследования AURA3 относительно эффективности по оценке исследователя представлены в таблице 4. Между группами лечения не наблюдалось статистически значимой разницы в финальном анализе ЗИ.

Таблица 4

Результаты исследования AURA3 об эффективности по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; НР – не поддается расчету; ЗВ – всеобщая выживаемость.

Все результаты эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST.

¹ Финальный анализ ЗВ проводился при 67% зрелости данных. ДИ для ВР согласовано с предварительными промежуточными анализами. При анализе ОВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (99 [71%] пациентов группы химиотерапии на последующее лечение осимертинибом).

² Результаты по ЧОЛ и ТВ по оценке исследователя согласовывались с полученными согласно BICR; ЛОД по результатам BICR составляла 64,9 % [95 % ДИ: 59,0; 70,5] для осимертиниба и 34,3% [95% ДИ: 26,5; 42,8] для химиотерапии; ТВ по оценке исследователя составила 11,2 месяца (95% ДИ: 8,3; НР) для осимертиниба и 3,1 месяца (95% ДИ: 2,9; 4,3) для химиотерапии.

Анализ чувствительности ВБП был проведен с использованием ослепленной независимой централизованной оценки (BICR) и показал, что медиана ВБП составляла 11,0 мес для группы лечения лекарственным средством Тагриссо по сравнению с 4,2 мес для группы химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ВР 0,28; 95% ДИ: 0,20; 0,38), что согласовывалось с оценкой исследователя.

Клинически значимое улучшение ВБП с ВР менее 0,50 в пользу пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с получавшими химиотерапию стабильно наблюдалось во всех проанализированных определенных заранее группах, включая группы по этническому происхождению, возрасту, полу в анамнезе и мутации EGFR (делеция экзона 19 и L858R).

Данные по эффективности лекарственного средства у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3

Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в мозг, не требующие лечения стероидами по крайней мере в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследовании. Результаты эффективности BICR при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версия 1.1, в подгруппе из 116/419 (28%) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность для ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

¹ Частота объективного ответа в ЦНС и продолжительность ответа, определенные согласно критериям RECIST, версия 1.1, по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов, у которых можно оценить ответ (пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по результатам BICR): n=30 для Тагриссо и n=16 для химиотерапии.

² На основе данных только пациентов с ответом; ТВ определяли как время от даты первого документального подтверждения ответа (полного ответа или частичного ответа) до прогрессирования заболевания или смерти; частоту контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полным ответом или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель.

³ Выживаемость без прогрессирования в ЦНС определена согласно критериям RECIST, версия 1.1, по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (пригодны и не пригодны для измерения очага в ЦНС на исходном уровне по результатам BICR): n = 75 для Тагриссо и n=41 для химиотерапии.

Значение ВР Тагриссо.

В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с получавшими химиотерапию, независимо от состояния метастазов в ЦНС на момент введения в исследование.

Результаты по сообщениям пациентов

Сообщения пациентов о симптомах и связанном с состоянием здоровья качество жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью анкеты EORTC QLQ-C30 и ее модуля для рака легких (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 сначала заполняли один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. C30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования.

Анализ ключевых симптомов рака легких

Лекарственное средство Тагриссо обеспечило облегчение симптомов рака легких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что доказывает статистически значимое отличие в среднем изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации и до 6 месяцев для 5 выбранных заранее симптомов. кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как показано в таблице 6.

Таблица 6

Смешанная модель повторных измерений – ключевые симптомы рака легких – среднее изменение исходного уровня у пациентов группы лечения лекарственным средством Тагриссо по сравнению с химиотерапией

Данные относительно скорректированного среднего значения и рассчитанные отличия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (ОМПВ). Модель включала пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом и использовала неструктурированную ковариационную матрицу.

Анализ HRQL и улучшение физических функций

Пациенты, принимавшие лекарственное средство Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или более баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение шансов (ВШ) для общего состояния здоровья: 2,11 (95% ДИ 1,24; 3,67; p = 0,007); ВШ для физических функций 2,79 (95% ДИ 1,50; 5,46; p = 0,002).

Пациенты с НДКРЛ и наличием мутации T790M, ранее получавших лечение – исследования AURAex и AURA2

Были проведены два несравнимых открытых клинических исследования, AURAex [расширенная когорта 2 фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), с участием пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, у которых наблюдалось прогрессирование болезни на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей EGFR TKI. Все пациенты имели НДКРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, который проводился в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также ретроспективно оценивали с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, забранного в ходе отбора. Все пациенты принимали лекарство Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЛОД) согласно Критериям RECIST (версия 1.1) по результатам BICR. Вторичные показатели эффективности включали продолжительность ответа (ТВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП).

Базовые демографические данные и характеристики болезни общей исследуемой популяции (AURAex и AURA2): средний возраст 63 года, 13% пациентов ≥75 лет, женский пол (68%), европеоидная раса (36%), монголоидная раса (60%). Все пациенты ранее получили как минимум одну линию терапии. 31% (N=129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR TKI), 69% (N=282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72% пациентов никогда не курили, 100% пациентов имели оценку общего состояния по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1. 59% пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 39% с метастазами в ЦНС (идентифицированными) по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинском анамнезе и/или до хирургического вмешательства, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29% с метастазами в печень. 47% пациентов имели метастатическую болезнь костей. Медиана продолжительности последующего наблюдения ВБП составила 12,6 месяца.

У 411 пациентов с положительной мутацией EGFR T790M, ранее получавших лечение, общая ЧОВ по результатам «ослепленной» независимой централизованной оценки (BICR) составила 66% (95% ДИ: 61; 71). У пациентов с ответом, подтвержденным BICR, медиана продолжительности ответа составляла 12,5 месяца (95% ДИ: 11,1; НО). ЛОД по результатам BICR в исследовании AURAex равнялась 62% (95% ДИ: 55; 68) и 70% (95% ДИ: 63; 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяца; 95% ДИ (9,6; 12,4).

Частота объективного ответа по результатам BICR выше 50% наблюдалась во всех проанализированных заранее определенных группах, в том числе в группах по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону.

В популяции пациентов, у которых можно было оценить ответ, 85% (223/262) пациентов имели документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования (6 недель); 94% (247/262) имели документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования (12 недель).

Данные по эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях 2 фазы (AURAex и AURA2)

Результаты эффективности BICR при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версия 1.1, получены в подгруппе из 50 (из всего 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были обнаружены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЛОД ЦНС составила 54% (27/50 пациентов; 95% ДИ: 39,3; 68,2); в 12 % этих случаев ответ был полным.

Клинические исследования с участием пациентов с НДРКЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.

Педиатрическая группа

Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязательства предоставлять результаты исследований лекарственного средства Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НИОКРЛ (см. способ применения и дозы, где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели осимертиниба изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НИОКР. По данным популяционного фармакокинетического анализа, явный плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, явный объем распределения равен 918 л, а терминальный период полувыведения – примерно 44 часа. AUC и Cmax возрастают пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки вызывает примерно 3-кратное накопление с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего лекарственного средства обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами лекарственного средства.

Всасывание

После перорального приема лекарственного средства Тагриссо максимальная плазменная концентрация осимертиниба достигается с медианой tmax 6 (3–24) часов, с несколькими пиками, которые наблюдаются в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Тагриссо составляла 70% (90% ДИ 67, 73). По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших лекарственное средство в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба [AUC возрастает на 6% (90% ДИ – 5; 19), а Cmax уменьшается на 7% (90% ДИ – 19;6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетку 80 мг на фоне повышения рН желудка под влиянием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертиниба не изменялась (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2% соответственно) с 90% ДИ для попадания в экспозиции диапазон 80-125%.

Распределение

Рассчитанный на основе данных популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в ткани ax. In vitro связывание осимертиниба с белками плазмы крови составляет 94,7% (5,3% свободного). Доказано также, что осимертин ковалентно связывается с белками плазмы у крыс и человека, альбумином сыворотки человека и гепатоцитами у крыс и человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro показывают, что осимертиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. Однако, по имеющимся данным, существование альтернативных метаболических путей нельзя полностью исключить. Согласно данным исследований in vitro , были идентифицированы 2 фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после перорального введения осимертиниба; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю лекарственного средства Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью в отношении EGFR как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения лекарственного средства Тагриссо пациентам, медиана tmax 24 (4-72) и 24 (6-72) часов соответственно. В плазме крови человека осимертиниб составляет 0,8%, а 2 метаболита – 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 в пересчете на AUC равно примерно 10% равновесной экспозиции осимертиниба для каждого из метаболитов.

Основным метаболическим путем осимертиниба является окисление и деалкилирование. По меньшей мере 12 компонентов были обнаружены в образцах мочи и кала людей, проанализированных по результатам объединенных исследований, при этом 5 компонентов составляли > 1% дозы, из которых неизменен осимертин, AZ5104 и AZ7550 – 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, тогда как цистеиниловый адукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) – 1,5% и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro , осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro , осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

Вывод

После перорального перорального применения лекарственного средства в дозе 20 мг 67,8% дозы было обнаружено в кале (1,2% в виде исходного соединения), тогда как 14,2% принятой дозы (0,8% в виде исходного соединения) было обнаружено на 84-й день отбора анализов мочи. Неизмененный осимертинин составляет примерно 2% выведенного лекарственного средства; 0,8% выводится с мочой, а 1,2% – с калом.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не ингибирует OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 и MATE2K при клинически значимых концентрациях.

По данным исследований in vitro , осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах клинически значимые взаимодействия маловероятны. На основе данных in vitro выяснено, что осимертинин является ингибитором BCRP и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367), не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUCss) и возрастом (диапазон: 25-91 лет), статью (65% женщин), этнической принадлежностью (включая европеидов) монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, не являющихся азиатами), линией терапии и статусом курильщика (n = 34 курильщиков, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантой, что обуславливает изменения менее чем на 20% показателя AUCss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95% до 5% квантили), по сравнению с AUCss для медианной массы тела 61 кг. Учитывая предельные значения массы тела от 88 кг, доля метаболита AZ5104 колебалась от 11,8 до 9,6%, тогда как доля метаболита AZ7550 колебалась от 12,8 до 8,1% соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариантой, что обуславливает изменения на ss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно (95% до 5% квантили), по сравнению с для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие разницы в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени

Осимертниб выводится преимущественно через печень. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и с нарушением функции печени легкого (класс A по Чайлду – Пью, средний балл = 5,3; n = 7) или умеренного (класс B по Чайлду – Пью, средний балл = 8,2;n=5) степени не наблюдалось увеличения экспозиции лекарственного средства по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=10) после однократного приема 80 мг лекарственного средства Тагриссо. Соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) AUC и Cmax осимертиниба составило 63,3% (47,3; 84,5) и 51,4% (36,6; 72,3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68,4% (49,6; 94,2) и 60,7% (41,6; 88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и Cmax метаболита AZ5104 составили 66,5% (43,4; 101,9) и 66,3% (45,3; 96,9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50,9% (31,7). 81,6) и 44,0% (28,9; 67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией лекарственного средства у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не выявлено зависимости между маркерами печеночной функции (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, оказывает влияние на ФК осимертиниба. В проведенные клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2,5 × ВМН (верхний предел нормы) или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием > 5,0 × ВМН или с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВМН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 134 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. способ применения и дозы).

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании после однократного перорального применения лекарственного средства Тагриссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90% ДИ: 0,94 3,64), а Cmax увеличилась в 1,19 раза (90% ДИ: 0,69; 2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr больше или на уровне 90 мл/мин; n = 8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин). , 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равно 90 мл/мин), экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Пациенты с CLcr ниже или на уровне 10 мл/мин не включались в клинические исследования.

Тагриссо как монотерапию применяют:

Как адъювантную терапию после полной резекции опухоли у взрослых пациентов со стадией IB-IIIA немелкоклеточного рака легких (НИКРЛ), имеющей мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR): делеции в экзоне 19 или замену (L858R2) в 1 раздел «Фармакодинамика»); как терапию первой линии местнораспространенного или метастатического НИОКР с активирующими мутациями EGFR у взрослых пациентов; для лечения местнораспространенного или метастатического НИОКР с положительным статусом мутации Т790М EGFR у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Не следует применять вместе с лекарственным средством Тагриссо зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут снижать влияние осимертиниба. Осимертиниб может повышать влияние субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и P-гликопротеина (P-gp).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертинина в плазме крови

Исследования in vitro показали, что метаболизм I фазы осимертиниба происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Другие ферменты-катализаторы обнаружены не были.

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови

У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78% при одновременном введении рифампицина (600 мг/сут в течение 21 дня). Подобным образом, AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82%, а Cmax – на 78%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с лекарственным средством Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например босентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) также могут снижать влияние осимертиниба и поэтому их следует применять с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основе которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозировки Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертин

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный прием омепразола не привел к клинически значимым изменениям влияния осимертиниба. Средства, воздействующие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с лекарственным средством Тагриссо без ограничений.

Действующие вещества, плазматическая концентрация которых может изменяться под влиянием лекарственного средства Тагриссо

На основе данных исследований in vitro выяснено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме лекарственного средства Тагриссо с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) наблюдалось повышение AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72% соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, нуждаются в тщательном наблюдении по признакам изменений переносимости одновременно назначенных лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приема лекарственного средства Тагриссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клиническом ФК исследовании при одновременном приеме лекарственного средства Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23% соответственно. Эти изменения невелики и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны. Нельзя исключить риск понижения влияния гормональных контрацептивов.

В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), при одновременном приеме лекарственного средства Тагриссо с фексофенадином (субстратом P-gp) наблюдалось повышение AUC и Cmax фексофенадина на 56% (90% ДИ 35; 79) % (90 % ДИ 49; 108) после однократной дозы и на 27 % (90 % ДИ 11; 46) и 25 % (90 % ДИ 6; 48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, зависящие от диспозиции P-gp и имеющие узкий терапевтический индекс (например дигоксин, дабигатран, алискирен), требуют тщательного наблюдения по признакам изменений переносимости одновременно назначенных лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приема лекарственного средства Тагриссо (см. раздел "Фармакокинетика").

Оценка статуса по мутации EGFR

При решении вопроса применения лекарственного средства Тагриссо в качестве адъювантной терапии взрослым пациентам с НИКРЛ после полной резекции опухоли важным условием пригодности пациентов к лечению является положительный статус мутации EGFR (делеции в экзоне 19 (Ex19del) или замене мутации 1 (L85) . Необходимо провести валидированный метод анализа в клинической лаборатории с использованием ДНК опухолевой ткани, полученной после биопсии или хирургического образца.

Решая вопрос применения лекарственного средства Тагриссо для лечения местнораспространенного или метастатического НИОКРЛ, необходимо определить положительный статус относительно мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани или циркулирующей опухолевой ДНК (цпДНК), полученной из образца плазмы крови.

Положительный результат определения мутации EGFR (активирующие мутации EGFR для терапии первой линии или мутации T790M после прогрессирования на фоне или после терапии EGFR TKI) с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует, что пациенту подходит лечение Тагриссо. Однако если используется анализ на цпДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если возможно, учитывая вероятность ложно-отрицательного результата анализа плазмы.

Необходимо использовать только достоверный, надежный и чувствительный анализ с доказанной эффективностью при определении мутации EGFR.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

Тяжелые, опасные для жизни или летальные случаи интерстициальной болезни легких (ИХЛ) или ИХЛ-подобных побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после перерыва в лечении было достигнуто улучшение состояния или выздоровление. Пациентов с ИХЛ, медикаментозной ИХЛ, радиационным пневмонитом, требовавшим лечение стероидами, в анамнезе или по каким-либо признакам клинически активной ИХЛ не включали в клинические исследования (см. раздел «Побочные реакции»).

ИХЛ или ИХЛ-подобные побочные реакции зарегистрированы у 3,7% из 1479 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. Сообщалось о пяти летальных случаях при местнораспространенном раке или метастазах. О летальных случаях на фоне адъювантной терапии не сообщалось. Частота ИХЛ составила 10,9% среди пациентов-японцев, 1,6% среди пациентов азиатского происхождения и 2,5% у пациентов другого (не азиатского) происхождения (см. раздел «Побочные реакции»).

Необходимо тщательное обследование всех пациентов с острым появлением и/или непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИХЛ. Лечение лекарственным средством следует приостановить, пока не будут выяснены причины этих симптомов. Если диагностирован ИХЛ, лекарственное средство Тагриссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если необходимо. Возможность повторного применения Тагриссо следует рассматривать только после тщательного рассмотрения пользы и риска для определенного пациента.

Синдром Стивенса – Джонсона

Сообщения о случаях синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) в связи с лечением лекарственным средством Тагриссо поступали редко. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о ССД, следует прекратить применение лекарственного средства Тагриссо временно или окончательно.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc встречается у пациентов, принимающих лекарственное средство Тагриссо. Удлинение интервала QTc может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии пируэтного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA не сообщается (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc более 470 мс) в эти исследования не включали (см. раздел «Побочные реакции»).

По возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у принимающих лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным по крайней мере двух отдельно записанных ЭКГ, лечение лекарственным средством следует приостановить, пока значение интервала QTc не будет меньше 481 мс или вернется к исходному уровню, если интервал QTc длиннее или равен 481 мс; после этого прием лекарственного средства Тагриссо можно восстановить в уменьшенной дозе, как это показано в таблице 7. Следует окончательно отменить осимертин, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из указанных ниже проявлений: желудочковая тахиаритмия пируэтного типа (torsade de point) полиморфная желудочковая тахикардия; симптомы серьезной аритмии.

Изменения сократительной способности сердечной мышцы

В клинических исследованиях наблюдалось уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10 процентных пунктов и более, а уменьшение более чем на 50% наблюдалось у 3,2% (40/1233) пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо и прошедших оценку ФВЛЖ на исходном равны и по крайней мере одна контрольная оценка ФВЛЖ. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, влияющими на ФВЛЖ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, в том числе оценивание ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий в себя оценку ФВЛЖ. В плацебо-контролируемом исследовании адъювантной терапии (ADAURA) у 1,6% (5/312) пациентов, получавших Тагриссо, и у 1,5% (5/331) пациентов, получавших плацебо, ФВЛЖ уменьшилась на 10 или больше процентных пунктов или резко снизилось до менее 50 %.

Кератит

Кератит наблюдался у 0,7% (n=10) из 1479 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA. Пациентам, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаз, слезотечение, светочувствительность, помрачение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. См. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Возраст и масса тела

Пожилые пациенты (>65 лет) или пациенты с низкой массой тела (

Натрий

Это лекарственное средство содержит

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности при лечении лекарственным средством Тагриссо. Пациентам рекомендуется использовать эффективные противозачаточные средства в течение таких периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск понижения деяния гормональных противозачаточных средств нельзя исключить.

Беременность

Данные о применении осимертиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальную гибель). Учитывая механизм действия и доклинические данные, ожидается, что осимертин может оказывать вредное влияние на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли осимертин и его метаболиты в грудное молоко человека. Информация об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены у грудного потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца нельзя исключить. Кормление грудью следует прекратить при лечении лекарственным средством Тагриссо.

Фертильность

Данные о влиянии лекарственного средства Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертин может влиять на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Тагриссо не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение лекарственным средством Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковых лекарственных средств.

Решая вопросы применения лекарственного средства Тагриссо, необходимо определить наличие мутации EGFR (в образцах опухоли для адъювантной терапии и в образцах опухоли или плазмы при местно распространенном раке или метастазах) с помощью валидированного метода анализа (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки.

Пациенты должны получать лечение в адъювантном режиме до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Продолжительность лечения более 3 лет не изучалась.

Пациенты с местнораспространенным или метастатическим раком легких должны получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Если прием очередной дозы Тагриссо пропущен, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приема осталось менее 12 часов.

Лекарственное средство Тагриссо следует принимать в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Коррекция дозировки

В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может потребоваться прерывание приема и/или уменьшение дозы лекарственного средства. Если необходимо уменьшить дозу, ее следует снизить до 40 мг один раз в сутки.

Указания по снижению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендуемые дозы коррекции Тагриссо

^a Интенсивность клинических побочных реакций определяют согласно Общим терминологическим критериям для побочных реакций (СТСАЭ) Национального института рака (NCI), (США) версии 4.0.

ЭКГ – электрокардиография; QTc – интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Особые категории пациентов

Коррекция дозы в соответствии с возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или наличием привычки к курению не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

По результатам клинических исследований было установлено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени легкой (класс A по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – Пью) степени не требуется.

Аналогично, на основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВМН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВМН или общий билирубин от > 1,0 до 1,5 × ВМН и любой уровень ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше ВМН и любого уровня АСТ) не рекомендуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с тяжелым нарушением функции печени не установлены. До тех пор, пока не появятся дополнительные данные, применение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Согласно результатам клинических исследований и популяционного ФК анализа, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени не требуется. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) менее 15 мл/мин, расчет по формуле Кокрофта – Голта] или пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика).

Это лекарственное средство предназначено только для перорального применения. Таблетку необходимо проглатывать целой, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжевывая ее.

Если пациент не может проглотить таблетку, ее можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, размешивают до полного растворения и немедленно проглатывают. Чтобы быть уверенным, что в стакане ничего не осталось, добавляют еще полстакана воды и немедленно выпивают. Остальные жидкости добавлять не следует.

Если необходимо введение лекарственного средства через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объем 15 мл для начального растворения и 15 мл для выполаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд в соответствии с инструкцией производителя и промыть трубку водой. Растворенную таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут после добавления таблетки в воду.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Тагриссо детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

В клинических исследованиях Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали лекарственное средство Тагриссо в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо по 160 мг и 240 мг/сут, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных EGFR TKI-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи были у отдельных пациентов, ошибочно принявших дополнительную дозу лекарственного средства Тагриссо, что не обусловило никаких клинических последствий.

Специфического лечения при передозировке лекарственного средства Тагриссо не существует. Если есть подозрение на передозировку, прием лекарственного средства Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическое лечение.

Краткое описание профиля безопасности

Исследование с участием пациентов с НИОКР с положительным статусом мутации EGFR

Нижеследующие данные отражают применение лекарственного средства Тагриссо 1479 пациентам с немелкоклеточным раком легких с наличием мутации EGFR. Эти пациенты принимали лекарственное средство Тагриссо в дозе 80 мг/сут в трех рандомизированных исследованиях 3 фазы (ADAURA, адъювантная терапия; FLAURA, первая линия терапии, и AURA3, вторая линия), двух исследованиях одной группы (AURAex и AURA2, вторая линия терапии или последующая) и одном исследовании 1 фазы (AURA1, первая линия терапии или последующая) (см. раздел «Фармакодинамика»). Большинство побочных реакций отвечали критериям 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (47%), сыпь (45%), паронихия (33%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести в этих исследованиях составляли 10% и 0,1% соответственно. У пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в дозе 80 мг/сут, снижение дозы вследствие ПР потребовалось 3,4% пациентов. Случаи отмены лекарственного средства в результате побочной реакции составили 4,8%.

Из клинических исследований были исключены пациенты с анамнезом ИХЛ, медикаментозным ИХЛ, радиационным пневмонитом, требовавшим лечение стероидами, или по любым признакам клинически активной ИХЛ в медицинском анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями от нормы ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с продолжительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования не включали. Пациентам определяли ФВЛЖ в процессе отбора и далее каждые 12 недель.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям частоты в табл. исследованиях ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 и AURA1.

Побочные реакции перечислены по классам систем органов (КСО) согласно Медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты ПР представлены согласно критериям Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 к

Таблица 8

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA ^a

^a Данные представляют собой объединенные данные исследований ADAURA, FLAURA и AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 и AURA1); обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принявших хотя бы одну дозу лекарственного средства Тагриссо как рандомизированное лечение.

^b Общие терминологические критерии побочных реакций (СТСАЭ) Национального института рака (NCI), (США), версия 4.0.

^c Включает следующие случаи: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.

^d Сообщено о 5 реакциях 5 степени тяжести согласно CTCAE (летальных).

^e Включает следующие случаи: образование язв в полости рта, стоматит.

^f Включает следующие случаи: дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, кератит, точечный кератит.

^g Включает следующие случаи: акне, дерматит, акнеформный дерматит, медикаментозная сыпь, эритема, фолликулит, пустулы, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь икулярный сыпь, эрозия кожи.

^h Включает следующие случаи: расстройства со стороны ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, расстройства со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, неровность ногтей онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

ⁱ Включает сухость кожи, экзему, трещины кожи, ксеродерму, ксероз.

^j Включает зуд век, зуд, генерализованный зуд.

^k Пять из 1479 пациентов в исследованиях ADAURA, AURA и FLAURA сообщали о полиморфной эритеме. Также были получены послерегистрационные сообщения о полиморфной эритеме, в том числе 7 сообщений послерегистрационного мониторингового исследования (N = 3578).

^l Расчетная частота. Верхний предел 95% доверительного интервала для точечной оценки составляет 3/1142 (0,3%).

^m Один случай зарегистрировали в послерегистрационном исследовании, а частоту установили по данным испытаний ADAURA, FLAURA и AURA и послерегистрационного исследования (N = 5057).

ⁿ Соответствует частоте случаев у пациентов с удлинением интервала QTcF > 500 мс.

^o Представлена частота отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ)

В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA частота ИХЛ составила 11% у пациентов-японцев, 1,6% – у пациентов азиатского происхождения (но не японцев) и 2,5% у пациентов не азиатского происхождения. Медиана времени до начала ИХЛ или ИХЛ-подобных побочных реакций составляла 84 дня (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QTc

Из 1479 пациентов – участников исследований ADAURA, FLAURA и AURA, получавших лечение лекарственным средством Тагриссо в дозе 80 мг, у 0,8% пациентов (n = 12) был выявлен интервал QTc, более 500 мс, а у 3,1% пациентов (n = 46) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc в зависимости от концентрации лекарственного средства Тагриссо. О случаях аритмии, связанных с длиной интервала QTc, в исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA не сообщалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA диарея была зарегистрирована у 47% пациентов, из них у 38% - реакции 1 степени тяжести, у 7,9% - реакции 2 степени и у 1,4% - реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Уменьшение дозы потребовалось 0,3% пациентов, а перерыв в лечении исследуемым лекарственным средством – 2%.

Четыре реакции (0,3%) обусловили отмену исследуемого лекарственного средства. В исследовании ADAURA, FLAURA и AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составляла 22 дня, 19 дней и 22 дня соответственно, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести – 11 дней, 19 дней и 6 дней соответственно.

Гематологические события

В начале лечения лекарственным средством Тагриссо наблюдали уменьшение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения.

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях ADAURA, FLAURA и AURA3 (N = 1479), 43% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, 12% были в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми людьми (

Низкая масса тела

Пациенты с низкой массой тела (Тагриссо в дозе 80 мг, сообщали о более высокой частоте побочных реакций степени ≥ 3 (46% против 31%) и увеличении QTc (12% против 5%), чем пациенты с большей массой тела (≥ 50 кг) .

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Адрес

Гертуневеген, Содерталье, 151 85, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.