Тафнат таблетки вкриті плівковою оболонкою по 25 мг флакон 30 шт

діюча речовина: тенофовіру алафенамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру алафенаміду фумарату еквівалентно 25 мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

плівкова оболонка Opadry II Blue (85F505153): спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, барвник діамантовий синій FCF, алюмінієвий лак (Е 133).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, синього кольору з гравіюванням «TA» з одного боку та «25» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування, нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F13.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Тенофовіру алафенамід є фосфоноамідатними проліками тенофовіру (аналог 2'-дезоксіаденозинмонофосфату). Тенофовіру алафенамід проникає в первинні гепатоцити шляхом пасивної дифузії і переноситься транспортерами печінкового захоплення – транспортними поліпептидами органічних аніонів (OATP1B1 і OATP1B3). У первинних гепатоцитах тенофовіру алафенамід насамперед гідролізується за допомогою карбоксилестерази-1 з утворенням тенофовіру. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом вбудовування у вірусну ДНК за допомогою зворотної транскриптази ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір володіє специфічною активністю щодо ВГВ та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2).

Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, у тому числі мітохондріальної ДНК-полімерази γ. На основі даних декількох проведених досліджень, у т. ч. досліджень мітохондріальної ДНК, мітохондріальна токсичність препарату in vitro не була доведена.

Противірусна активність. Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали у клітинах гепатоцелюлярної карциноми (HepG2) за допомогою набору клінічних штамів ВГВ, генотипів A-H. Значення EC50 (50 % ефективної концентрації) для тенофовіру алафенаміду варіювали від 34,7 до 134,4 нМ при загальному середньому значенні EC50 86,6 нМ. CC50 (50 % цитотоксична концентрація) у клітинах HepG2 складала >44400 нМ.

Резистентність. У рамках об’єднаного аналізу пацієнтів, які застосовували тенофовіру алафенамід, у пацієнтів, у яких виник вірусологічний прорив (2 візити підряд з показником ДНК ВГВ ≥69 МЕ/мл після попереднього рівня алафенаміду.

Перехресна резистентність. Противірусна активність тенофовіру алафенаміду оцінювалася на підставі набору штамів, що містять мутації нуклеозидних/нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Штами ВГВ, що експресували заміни rtV173L, rtL180M та rtM204V/I, пов’язані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (

Фармакокінетика

Всмоктування. Після прийому внутрішньо тенофовіру алафенаміду натщесерце дорослими пацієнтами з хронічним гепатитом В (ХГВ) максимальна концентрація (Cmax) тенофовіру алафенаміду в плазмі крові спостерігалася приблизно через 0,48 години після прийому дози. На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу досліджень фази 3 за участю пацієнтів із ХГВ середні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) впродовж 24 годин (AUC0-24) у стані рівноваги для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру склали 0,22 і 0,32 мкг•год/мл відповідно. Показник Css для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру склав 0,18 і 0,02 мкг•год/мл відповідно. Порівняно з прийомом натщесерце, прийом одноразової дози тенофовіру алафенаміду одночасно з їжею з високим вмістом жирів призвів до збільшення експозиції тенофовіру алафенаміду на 65 %.

Розподіл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові склало приблизно 80 %. Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини складає менше 0,7 % та не залежить від концентрації в діапазоні від 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболізм. Для людини метаболізм є основним способом виведення тенофовіру алафенаміду, на його частку припадає >80 % дози при застосуванні препарату внутрішньо. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується в тенофовір (основний метаболіт) під впливом карбоксилестерази-1 у гепатоцитах і під впливом катепсину A в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основний метаболіт), який фосфорилюється в тенофовіру дифосфат (активний метаболіт).

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується під впливом цитохромів (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Мінімальний вплив на метаболізм тенофовіру алафенаміду спричиняє CYP3A4.

Виведення. Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді є допоміжним шляхом виведення, при якому виводиться менше ніж 1 % від дози. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в тенофовір у процесі метаболізму. Середні значення T1/2 тенофовіру алафенаміду і тенофовіру з плазми крові складають 0,51 і 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками, в цьому задіяні два механізми – клубочкова фільтрація й активна канальцева секреція.

Лінійність/нелінійність. Показники фармакокінетики тенофовіру алафенаміду залежали від дози в діапазоні від 8 до 125 мг.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Вік, стать і раса. Клінічно значимі відмінності у фармакокінетиці залежно від віку або расової приналежності не виявлені. Відмінності у фармакокінетиці залежно від статі не вважалися клінічно значимими.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю загальні концентрації тенофовіру алафенаміду і тенофовіру в плазмі крові нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Після поправки на зв’язування з білками концентрації незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі крові при тяжкій печінковій недостатності і нормальній функції печінки не відрізнялися.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У дослідженнях тенофовіру алафенаміду не спостерігалися клінічно значимі відмінності у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у здорових добровольців і пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий кліренс креатиніну(CrCl) >15, але

Діти. Оцінку фармакокінетики тенофовіру алафенаміду і тенофовіру проводили у ВІЛ-1-інфікованих раніше підлітків, які не проходили лікування, які отримували тенофовіру алафенамід (10 мг) спільно з елвітегравіром, кобіцистатом та емтрицитабіном у вигляді комбінованого препарату з фіксованим дозуванням в одній таблетці (кобіцистат + тенофовіру алафенамід + елвітегравір + емтрицитабін). Клінічно значимі відмінності у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у підлітків і дорослих, інфікованих ВІЛ-1, не спостерігалися.

Лікування хронічного гепатиту В у дорослих та підлітків (віком від 12 років та з масою тіла не менше 35 кг).

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Препарат Тафнат не слід призначати одночасно з препаратами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід або адефовіру дипівоксил.

Лікарські засоби, які можуть мати негативний вплив на тенофовіру алафенамід

Транспортування тенофовіру алафенаміду здійснюють Р-глікопротеїн (P-gp) і BCRP. Передбачається, що лікарські засоби, що є стимуляторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), знижують концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призводити до втрати терапевтичного ефекту препарату Тафнат. Призначати такі лікарські засоби спільно з лікарським засобом Тафнат не рекомендується.

Одночасний прийом лікарського засобу Тафнат з лікарськими засобами, що інгібують P-gp та BCRP, може підвищувати концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. Не рекомендується призначати Тафнат спільно зі сильними інгібіторами P-gp.

Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і OATP1B3 in vitro. Активність OATP1B1 і/або OATP1B3 може мати негативний вплив на розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі.

Вплив тенофовіру алафенаміду на інші лікарські засоби

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором систем CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є ні інгібітором, ні індуктором CYP3A in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором УДФ-ГТ 1a1 in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів УДФ-ГТ.

Інформація про взаємодію препарату Тафнат із можливими супутніми лікарськими засобами наведена в таблиці 1 (збільшення показане як «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔»; 2 рази на добу – «2 р/добу»; разова доза – «РД»; 1 раз на добу – «1 р/добу» і в/в – «ВВ»). Описані лікарські взаємодії ґрунтуються на проведених дослідженнях тенофовіру алафенаміду або є очікуваними при застосуванні препарату Тафнат.

Таблиця 1

Взаємодія лікарського засобу Тафнат з іншими лікарськими засобами

^aУсі дослідження взаємодій проводилися у здорових добровольців.

^bУсі межі відсутності впливу - 70-143 %.

^cДослідження із застосуванням комбінованого препарату з фіксованим дозуванням в одній таблетці емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду.

^d Чутливий субстрат CYP3A4.

^eДослідження із застосуванням комбінованого препарату з фіксованим дозуванням в одній таблетці елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду.

^fДослідження із застосуванням комбінованого препарату з фіксованим дозуванням в одній таблетці емтрицитабіну /рилпівірину/тенофовіру алафенаміду.

^gОсновний циркулюючий нуклеозидний метаболіт софосбувіру.

^hДослідження із застосуванням тенофовіру алафенаміду 40 мг і емтрицитабіну 200 мг.

ⁱДослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

Передача ВГВ. Пацієнтів необхідно попередити про те, що препарат Тафнат не запобігає ризику передачі ВГВ іншим особам статевим шляхом або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних запобіжних заходів.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Тафнат інфікованим ВГВ пацієнтам із декомпенсованим захворюванням печінки і ступенем тяжкості цирозу >9 балів за класифікацією Чайлда-П’ю (клас С) відсутні. Такі пацієнти можуть бути схильні до підвищеного ризику виникнення серйозних небажаних реакцій з боку печінки або нирок. Отже, у цієї категорії пацієнтів треба ретельніше контролювати функцію печінки і нирок (див. розділ «Фармакокінетика»).

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення ХГВ трапляються відносно часто і характеризуються тимчасовим підвищенням активності аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку противірусного лікування у деяких пацієнтів активність АЛТ в сироватці крові може підвищитися. У пацієнтів із компенсованою печінковою недостатністю підвищення активності АЛТ в сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією функції печінки. Після загострення гепатиту у пацієнтів з цирозом може підвищитися ризик розвитку декомпенсації функції печінки, тому вони потребують ретельного спостереження під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Повідомлялося про випадки загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В, зазвичай пов’язаного з підвищенням рівня ДНК ВГВ у плазмі крові. У більшості таких випадків пацієнти не потребують лікування, але після припинення лікування гепатиту В можуть розвиватися тяжкі загострення, аж до летального наслідку. Тому після припинення лікування гепатиту В потрібно подальше клінічне і лабораторне спостереження протягом не менше 6 місяців; слід з певною періодичністю контролювати показники функції печінки. При необхідності потрібно відновити лікування гепатиту В.

У пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується переривати лікування, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування може призвести до розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту особливо небезпечне і в деяких випадках може призвести до летального наслідку.

Порушення функції нирок

Пацієнти із CrCl Рекомендації щодо застосування препарату Тафнат 1 раз на добу у пацієнтів із CrCl ≥15 мл/хв, але

Препарат Тафнат не рекомендується застосовувати пацієнтам із CrCl

Нефротоксичність. Не можна виключати потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії низького рівня тенофовіру в результаті введення доз тенофовіру алафенаміду.

Пацієнти, коінфіковані ВГВ та вірусом гепатиту C або D

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату Тафнат пацієнтам, інфікованим одночасно ВГВ і вірусом гепатиту C або D, відсутні. Для лікування гепатиту С необхідно наслідувати рекомендації щодо комбінованого застосування лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Коінфікування ВГВ і ВІЛ

До початку терапії із застосуванням препарату Тафнат усім ВГВ-інфікованим пацієнтам із невідомим статусом ВІЛ-1 слід рекомендувати здати тест на наявність антитіл до ВІЛ. Для пацієнтів із поєднаною інфекцією ВГВ і ВІЛ препарат Тафнат слід призначати у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами, що забезпечують належне лікування ВІЛ-інфекції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спільне призначення з іншими лікарськими засобами

Тафнат не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовір дипівоксил.

Не рекомендується призначати Тафнат спільно з певними протисудомними препаратами (наприклад, із карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном), з антимікобактеріальними засобами (наприклад, із рифампіцином, рифабутином і рифапентином) або звіробоєм продірявленим, які є індукторами P-gp і можуть знижувати концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові.

Спільне призначення препарату Тафнат зі сильними інгібіторами P-gp (наприклад, з ітраконазолом і кетоконазолом) може призвести до збільшення концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. Одночасний прийом не рекомендується

Непереносимість лактози

Таблетки тенофовіру алафенаміду містять лактози моногідрат, тому пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит Lapp лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не рекомендується застосовувати даний лікарський засіб.

Вагітність. Дані щодо застосування тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам обмежені (менше 300 випадків вагітності) або відсутні. В той же час велика кількість даних про вагітних жінок, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат (більше 1000 спостережень), вказує на відсутність вад розвитку або ембріональної/неонатальної токсичності, пов’язаних із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Дослідження на тваринах не показали прямої або непрямої несприятливої дії, обумовленої репродуктивною токсичністю.

Таким чином, при необхідності може бути розглянута можливість застосування препарату Тафнат під час вагітності.

Період годування груддю. Відомості про те, чи виділяється тенофовіру алафенамід у грудне молоко, відсутні. Проте дослідження на тваринах показали, що тенофовір виділяється у молоко. Інформації про дію тенофовіру на новонароджених/немовлят недостатньо. Не можна виключати ризик для немовляти, тому препарат Тафнат не рекомендується застосовувати в період годування груддю.

Фертильність. Дані про вплив препарату Тафнат на фертильність людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали несприятливої дії тенофовіру алафенаміду на фертильність.

Препарат Тафнат не спричиняє або спричиняє незначний вплив на здатність управляти транспортними засобами і працювати з механізмами. Пацієнти мають бути попереджені про можливе виникнення запаморочення під час лікування препаратом Тафнат.

Препарат застосовується перорально.

Лікування повинне починатися і контролюватися лікарем, який має досвід лікування хронічного гепатиту B.

Дорослі і підлітки (віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг): 1 таблетка 1 раз на добу з їжею.

Припинення лікування

Питання про припинення лікування може розглядатися наступним чином (див. «Особливі вказівки»):

- у пацієнтів з виявленим е-антигеном ВГВ (HBeAg-позитивних) без цирозу печінки лікування слід продовжувати принаймні впродовж 6-12 місяців після підтвердження сероконверсії за HBe (зникнення HBeAg і зникнення ДНК ВГВ з виявленням антитіл до HBe) або до сероконверсії по HBs, або до моменту втрати ефективності лікування (див. «Особливі вказівки»). Після припинення лікування рекомендується регулярно обстежувати пацієнта з метою виявлення рецидиву віремії;

- у HBeAg-негативних пацієнтів без цирозу печінки лікування слід продовжувати як мінімум до сероконверсії по HBs або до появи ознак неефективності лікування. При тривалому лікуванні впродовж більше 2 років рекомендується регулярно обстежувати пацієнта з метою підтвердження того, що вибране для конкретного пацієнта лікування залишається оптимальним.

Пропущена доза. Якщо у разі пропуску дози з моменту звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, хворому слід прийняти пропущену дозу препарату Тафнат якнайскоріше, а потім продовжити прийом у звичайному режимі. Якщо з моменту звичайного прийому пройшло більше 18 годин, хворому не слід приймати пропущену дозу, а просто продовжити прийом у звичайному режимі.

Якщо впродовж години після прийому препарату Тафнат у пацієнта виникає блювання, йому слід прийняти ще 1 таблетку. Якщо блювання виникає більш ніж через годину після прийому препарату Тафнат, ще 1 таблетку приймати не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів віком від 65 років проводити корекцію дози препарату Тафнат не потрібно (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Для дорослих або підлітків (віком від 12 років і з масою тіла не менше 35 кг) з розрахунковим CrCl ≥15 мл/хв або для пацієнтів із CrCl

У дні проведення гемодіалізу препарат Тафнат слід приймати після закінчення сеансу гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дотепер немає рекомендацій щодо дозування препарату Тафнат пацієнтам із CrCl

Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки корекцію дози препарату Тафнат проводити не потрібно (див. розділ «Фармакокінетика» і «Особливі вказівки»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Тафнат у дітей віком до 12 років або з масою тіла менше 35 кг дотепер не встановлені. Дані відсутні.

У разі передозування пацієнт повинен знаходитися під наглядом на предмет появи ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування: загальні підтримувальні заходи, в т. ч. контроль показників життєво важливих функцій і спостереження за клінічним станом пацієнта.

Тенофовір ефективно виводиться шляхом гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи виводиться тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Оцінка небажаних реакцій заснована на об’єднаних даних з безпеки, отриманих у процесі 2 досліджень фази 3, в яких 866 пацієнтів, інфікованих ВГВ, отримували тенофовіру алафенамід 25 мг 1 раз на добу до 72-го тижня (при середній тривалості експозиції 88 тижнів).

Найчастіше при застосуванні препарату спостерігаються такі побічні реакції: головний біль (12 %), нудота (6 %) і слабкість (6 %).

При застосуванні тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з ХГВ були зафіксовані нижчезазначені побічні реакції (див. таблицю 2), які розподілені за класами систем органів і за частотою. Частота небажаних побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до

Таблиця 2

Небажані побічні реакції, пов’язані зі застосуванням тенофовіру алафенаміду

*Побічна реакція, виявлена під час постмаркетингового спостереження за препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про ймовірні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою кришкою, оснащеною захистом від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Натко Фарма Лімітед.

Адреса

Фарма Дівіжн ЮНІТ ІV, Котхур, Рангаредді дістрікт, Телангана, 509228, Індія.