Содіофолін

склад:

• діюча речовина: натрію фолінат;
• 1 мл 54,65 мг натрію фолината, що еквівалентно 50 мг фолінієвої кислоти
• допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота соляна, вода для ін'єкцій.

Форма випуску:

Препарат поміщають в скляні флакони, тип І. По 1 флакону з 2 мл (100 мг), 4 мл (200 мг), 8 мл (400 мг) або 18 мл (900 мг) в картонній коробці з картону пакувального.

Зниження і запобігання інтоксикації, викликаної антагоністами фолієвої кислоти (такими як метотрексат), при проведенні цитотоксичної терапії та при передозуванні у дорослих і дітей.

У комбінації з 5-фторурацилом при цитотоксичної терапії.

Зверніть увагу

Постійно високих серологічних рівнів метотрексату можна очікувати та при терапії метотрексатом у низьких дозах, зокрема, при гідроторакс, асциті, ниркової недостатності та недостатньому вживанні рідини протягом терапії метотрексатом.

Гіперчутливість до натрію фолината або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Натрію фолінат в поєднанні з фторурацилу не застосовується при наявності протипоказань до застосування фторурацилу, зокрема, при важкої діареї.

Терапію Содіофоліном в комбінації з фторурацилом не можна починати або продовжувати пацієнтам, у яких спостерігаються симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня тяжкості, поки ці симптоми не будуть повністю усунені. Пацієнти з діареєю повинні перебувати під ретельним наглядом до її повного усунення, оскільки діарея може викликати швидке клінічне погіршення, що призводить до фатальних наслідків (див. Розділи «Спосіб застосування та дози", "Особливості застосування").

Натрію фолінат не призначений для лікування перніциозної анемії або інших видів анемії, обумовлених дефіцитом вітаміну В12. Незважаючи на те, що може спостерігатися гематологічна ремісія, неврологічні прояви прогресують.

Содіофолін застосовують нерозведеним у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій або розведеним шляхом внутрішньовенних інфузій. Препарат не слід застосовувати інтратекально.

Содіофолін, розчин для ін'єкцій або інфузій 50 мг/мл, вводять внутрішньовенно розведеним у вигляді ін'єкцій або після розведення шляхом ін'єкцій. Розчин для інфузій необхідно готувати в асептичних умовах. Розчин розбавляють 0,9% розчином натрію хлориду. Содіофолін в дозі 50 мг/мл сумісний з фторурацилом.

Тільки прозорий розчин без механічних включень придатний до застосування.

Тільки для одноразового застосування. Невикористаний препарат необхідно знищити.

Комбіноване застосування натрію фолината і фторурацилу повинен проводити лікар, який має досвід лікування ракових пухлин товстої і прямої кишки.

1. Тижневий режим

1.1. Помірно висока доза флюороурацилу

500 мг / м2 фолінієвої кислоти (= 546,5 мг / м2 натрію фолината) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2:00 і 600 мг / м2 флюороурацилу у вигляді болюсної ін'єкції через 1:00 після початку проведення інфузії натрію фолината.

Проводити 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів (1 цикл).

Повторити цикл після двотижневої перерви в лікуванні. Кількість циклів залежить від реакції пухлини.

Регулювання дози фторурацилу

Дози фторурацилу коригують залежно від ступеня токсичності, спостерігається.

1.2. Висока доза флюороурацилу

500 мг / м2 фолінієвої кислоти (= 546,5 мг / м2 натрію фолината) у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1-2 годин з наступним введенням 2 600 мг / м2 флюороурацилу у вигляді інфузії протягом 24 годин.

Повторювати 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів (1 цикл).

Необхідно повторити цикл після двотижневої перерви в лікуванні. Кількість циклів залежить від реакції пухлини на лікування.

Коригування дози фторурацилу

Дози фторурацилу змінюється в залежності від рівня токсичності, спостерігається.

2.Месячний режим

2.1. Помірно-висока доза натрію фолината

200 мг / м2 фолінієвої кислоти (= 218,6 мг / м2 натрію фолината) щодня з наступним введенням 370 мг / м2 флюороурацилу щодня, обидва препарати вводять внутрішньовенно у вигляді болючих ін'єкцій. Повторювати протягом 5 днів поспіль (1 цикл).

Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і потім кожні 5 тижнів. Кількість циклів залежить від реакції пухлини на лікування.

Коригування дози фторурацилу

Дози фторурацилу змінюють в кожному наступному циклі в залежності від ступеня токсичності, спостерігається.

2.2. Низька доза натрію фолината

20 мг / м2 фолінієвої кислоти (= 21,86 мг / м2 натрію фолината) щодня з наступним введенням 425 мг / м2 флюороурацилу щодня, обидва препарати вводять у вигляді болючих ін'єкцій. Повторювати протягом 5 днів (1 цикл).

Необхідно повторити цикл через 4 тижні, 8 тижнів і кожні 5 тижнів після цього. Кількість циклів залежить від реакції пухлини на лікування.

Коригування дози фторурацилу

При відсутності токсичності (особливо, якщо не спостерігається токсичність відносно кісткового мозку і в інтервалах між циклами лікування не розвиваються негематологічні побічні ефекти, рекомендується збільшити дозу флюороурацилу на 10% в кожному випадку.

Зниження і запобігання інтоксикації при терапії метотрексатом.

Тільки лікарі, що мають досвід терапії високими дозами метотрексату, можуть проводити лікування профілактичним засобом натрію фолінатом.

Профілактичне застосування натрію фолината починають, не чекаючи результатів моніторингу рівня метотрексату в крові. Після отримання результатів аналізу необхідно адаптувати для застосування відповідно до рівня метотрексату в крові, якщо

Після застосування натрію фолината можна застосовувати дозу метотрексату більше 100 мг / м2. Не існує єдиних рекомендацій щодо дозування та способу застосування натрію фолината як антидот при терапії метотрексатом у високих дозах. Рекомендації щодо дозування, які зазначені нижче, надані як приклад.

Внутрішньовенне застосування метотрексату (МТХ)

початок лікування

Не пізніше 18 - 30 годин після початку введення метотрексату.

закінчення лікування

Не раніше 72 годин після початку введення метотрексату. Після закінчення лікування рівень метотрексату має бути нижче 10-7 моль / л, переважно нижче 10-8 моль / л.

Надмірне введення натрію фолината може зменшити ефективність метотрексату. При недостатньому введенні можуть спостерігатися токсичні побічні ефекти при проведенні терапії метотрексатом у високих дозах.

У деяких випадках після парентерального введення спостерігалися гіпертермічні реакції. Можуть спостерігатися поодинокі випадки алергічних реакцій: сенсибілізація, включаючи анафілактоїдні реакції, кропив'янка, лихоманка. При введенні великих доз можуть виникнути розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Натрію фолінат збільшує токсичність фторурацилу (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При застосуванні метотрексату передозування Содіофоліну може послабити дію першого ( «надмірний порятунок»).

У разі передозування при застосуванні фторурацилу і Содіофоліну 50 мг/мл, розчину для ін'єкцій або інфузій, подальшу тактику лікування слід узгоджувати з показаннями в інструкції на фторурацил.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Терапія метотрексатом протипоказана в період вагітності та годування груддю. Годування груддю слід припинити.

Комбінована терапія з натрію фолінатом протипоказана в період вагітності та годування груддю.

Інформації про вплив монотерапії фолінієвої кислоти на фертильність і загальну репродуктивну функцію немає.

діти

Безпека і ефективність застосування у дітей не досліджувалася, тому не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам цієї вікової категорії.

Терапію Содіофоліном в комбінації з фторурацилом не можна починати або продовжувати пацієнтам, у яких спостерігаються симптоми шлунково-кишкової токсичності будь-якого ступеня тяжкості, поки ці симптоми не будуть повністю усунені. Пацієнти з діареєю повинні перебувати під ретельним наглядом до її повного усунення, оскільки діарея може викликати швидке клінічне погіршення, що призводить до фатальних наслідків.

Содіофолін не можна застосовувати для лікування злоякісної анемії, пов'язаної з дефіцитом вітаміну В12. Незважаючи на те, що відбувається гематологічна ремісія, неврологічні прояви зберігаються.

Особливий підхід повинен бути до пацієнтів похилого віку або ослаблених онкологічних хворих, частіше можуть піддаватися ризику токсичної дії.

Необхідно застосовувати натрію фолінат під наглядом лікаря, який має досвід клінічного застосування протиракових хіміотерапевтичних лікарських засобів.

Натрію фолінат не призначають одночасно з протипухлинними антагоністами фолієвої кислоти (наприклад метотрексатом) з метою зменшення або усунення проявів клінічної токсичності, оскільки терапевтичний ефект антагоніста може бути анульовано; винятком є випадки передозування антагоніста фолієвої кислоти - див. нижче.

Одночасне призначення натрію фолината не пригнічує антибактеріальної активності інших антагоністів фолієвої кислоти, таких як триметоприм і піриметамін.

При призначенні в схемах комбінації з фторурацилом натрію фолінат може збільшувати або змінювати профіль токсичності фторурацилу. Найбільш поширені прояви - лейкопенія, запалення слизових оболонок, стоматит і / або пронос. При застосуванні натрію фолината і фторурацилу в комбінації дозу фторурацилу при проявах токсичності необхідно зменшити в порівнянні з дозою, яку застосовують при монотерапії фторурацилом. Токсичність, що спостерігається у пацієнтів, яких лікують комбінацією, якісно подібна токсичності, спостерігається при монотерапії фторурацилом. Шлунково-кишкова токсичність спостерігається частіше, а її прояви можуть бути більш важкими або навіть становити загрозу для життя (особливо стоматит і пронос). У важких випадках необхідно скасувати фторурацилу і натрію фолината і провести підтримуючу внутрішньовенну терапію. Пацієнтів слід проінструктувати, що в разі виникнення стоматиту (від незначного до помірного ступеня тяжкості виразок) і / або проносу (водянисті випорожнення або підвищена кишкова перистальтика) необхідно негайно проконсультуватися з лікарем (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливий догляд необхідно забезпечувати при лікуванні пацієнтів похилого віку або ослаблених пацієнтів, оскільки вони знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку важкої токсичності.

При лікуванні випадкового передозування антагоністів фолієвої кислоти натрію фолінат необхідно ввести якомога швидше. Зі збільшенням інтервалу між введенням антіфолатам (наприклад метотрексату) і натрію фолината виникає ризик зменшення здатності натрію фолината протидіяти зменшенню токсичності. Контроль концентрації цього препарату в сироватці необхідний для визначення оптимальної дози та тривалості лікування натрію фолінатом. Затримка екскреції метотрексату може відбуватися внаслідок накопичення рідини в третьому просторі (тобто при асциті, гідроторакс), при нирковій недостатності, неадекватною гідратації або при застосуванні НПЗП саліцілатів. При таких обставинах може бути показано призначення високих доз натрію фолината або його більш тривале введення. Натрію фолінат не впливає на негематологічних метотрексату, наприклад нефротоксичність, що виникає в результаті осадження лікарського засобу та / або його метаболіти в нирках.

У пацієнтів з епілепсією, які отримують фенобарбітал, фенітоїн, примідон, існує ризик збільшення частоти нападів внаслідок зменшення концентрації в плазмі протиепілептичних лікарських засобів. Рекомендовано клінічний контроль, по можливості, контроль концентрації в плазмі та при необхідності, корекція дози протиепілептичного лікарського засобу протягом застосування натрію фолината і після припинення його застосування (див. Розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Малоймовірно, що натрію фолінат впливає на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами. Здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами визначається загальним станом пацієнта.

Натрію фолінат є антидотом антагоністів фолієвої кислоти, наприклад метотрексату. При застосуванні метотрексату передозування натрію фолината може привести до втрати ефективності метотрексатноі терапії ( «надмірний порятунок»). Одночасне застосування натрію фолината протидіє протипухлинної дії метотрексату і посилює цитотоксичну дію фторурацилу. При застосуванні натрію фолината спільно з фторурацилом часто спостерігалися такі побічні ефекти: діарея, зневоднення, стоматит, лейкопенія. Іноді розвивалися інфекції, тромбоцитопенія, нудота, блювота, запор, загальне нездужання, випадання волосся, дерматит і зниження апетиту. Діареї, що загрожують життю, виникали при застосуванні 600 мг / м2 флюороурацилу (внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції 1 раз в тиждень) разом з натрію фолінатом. При застосуванні натрію фолината і фторурацилу для лікування ракової пухлини товстої і прямої кишки дозу фторурацилу потрібно зменшити в порівнянні з такою при монотерапії з фторурацилом.

Одночасне застосування фенобарбіталу, примідону, фенілтоіну вимагає обережності, оскільки може призвести до зниження рівня в плазмі крові антіконвульсантной лікарських засобів, що відносяться до групи індукторів ферментів.

Содіофолін 50 мг/мл, розчин для ін'єкцій або інфузій, може посилювати дію і побічні ефекти протиракового лікарського засобу фторурацилу. При такій комбінованій терапії найчастіше спостерігаються такі побічні ефекти: виражена діарея (рідкий стілець), зневоднення, стоматит (афтоїдними) і лейкопенія. Рідко інфекції, тромбоцитопенія, нудота, що супроводжується або не супроводжується блювотою, запор, алопеція, дерматит і анорексія.

Фармакологічні.

Фолієва кислота є формільне похідне тетрагидрофолиевой кислоти та відповідно - активну форму фолієвої кислоти. Вона бере участь в різних процесах метаболізму, включаючи синтез пуринів, синтез піримідинових нуклеотидів і метаболізм амінокислот.

Біохімічне обгрунтування для комбінування натрію фолината і фторурацилу наступне: фторурацил inter alia пригнічує синтез ДНК шляхом зв'язування з тіміділатсінтазою. Внаслідок повідомлення натрію фолината з фторурацилом утворюється потрійний комплекс, що складається з тимідилатсинтетази, 5-фтордезокси-урідінмонофосфату і 5,10-метилентетрагідрофолат. Це призводить до тривалого блокування тимідилатсинтетази з посиленням інгібування біосинтезу ДНК, сприяє посиленню цитотоксичності порівняно з монотерапією фторурацилом.

Фармакокінетика.

біоеквівалентність

Фармакокінетичні дослідження проводили, щоб продемонструвати біоеквівалентність натрію фолината і з зареєстрованою препарату порівняння лейковорину. Необхідний критерій біоеквівалентності був наданий відносно фармакокінетичних параметрів для D- і L-фолінієвої кислоти та для метаболітів 5-метілтетрагідрофоліевоі кислоти. Розчини кальцію фолінату і натрію фолината є біоеквівалентними.

В організмі

Обсяг розподілу фолінієвої кислоти невідомий. При внутрішньовенному введенні піковий рівень концентрації в сироватці крові вихідної речовини (D / L-формілтетрагідрофоліевоі кислоти, фолінієвої кислоти) досягається приблизно через 10 хв.

метаболізм

Активна ізомерна форма - L-5-формілтетрагідрофоліева кислота швидко метаболізується в печінці, перетворюючись в метілтетрагідрофоліеву кислоту. Вважається, що ця модифікація не пов'язана з наявністю дигідрофолатредуктази та відбувається швидше і повніше після прийому всередину, ніж після парентерального введення.

виведення

Неактивна ізомерна форма - D-5-формілтетрагідрофоліева кислота - виводиться практично повністю у незміненому вигляді нирками. Активна ізомерна форма - L-5-формілтетрагідрофоліева кислота - частково виводиться в незміненому вигляді нирками, але в основному метаболізується з перетворенням фолієвою кислотою.

Основні фізико-хімічні властивості

прозорий розчин від світло-жовтого до жовтого кольору.

несумісність

Даний лікарський засіб заборонено вводити разом з іншими лікарськими засобами, крім тих, які вказані в розділі «Спосіб застосування та дози».

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі 2 - 8 °C. Зберігати в оригінальній упаковці з метою запобігання проникненню світла.

Після змішування з фторурацилом або після розведення 0,9% розчином хлориду натрію (див. Розділ «Спосіб застосування та дози»):

хімічна і фізична стабільність розчину була продемонстрована протягом 72 годин при температурі 20 - 25 °C. З мікробіологічної точки зору розчин необхідно використовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 години, і температури 2 - 8 °C, якщо тільки розведення проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Термін придатності - 3 роки.

Після розведення (див. Розділ «Умови зберігання») - 72 години.