Найчастішими та найбільш клінічно значущими побічними реакціями, що розвивалися на фоні застосування паклітакселу, були нейтропенія, периферична нейропатія, артралгія/міалгія та розлади з боку шлунково-кишкового тракту.
За частотою виникнення на фоні застосування лікарського засобу Пакліал побічні реакції наведено нижче у таблиці 7 (застосування лікарського засобу Пакліал як монотерапії), у таблиці 8 (Пакліал у комбінації з гемцитабіном) та у таблиці 10 (Пакліал у комбінації з карбоплатином).
Частота була визначена як: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до
Рак молочної залози (Пакліал застосовується як монотерапія)
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці
У таблиці 7 наведено перелік побічних реакцій, які асоціюються із застосуванням пацієнтам паклітакселу у ході досліджень, коли паклітаксел застосовувався як монотерапія у різних дозах та за різних показань (N = 789).
Таблиця 7
Побічні реакції про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу як монотерапії
Інфекції та інвазії | Часто: інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, фолікуліти, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз, синусити.
Нечасто: кандидоз ротової порожнини, назофарингіт, флегмона, герпес простий, вірусні інфекції, пневмонія, асоційовані з катетером інфекції, грибкові інфекції, оперізуючий герпес, інфекційні ускладнення у місці введення ін’єкції, сепсис2, нейтропенічний сепсис2. |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) | Нечасто: метастатичний біль, некроз пухлини. |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку.
Часто: фебрильна нейтропенія.
Рідко: панцитопенія. |
Розлади з боку імунної системи | Нечасто1: реакції гіперчутливості.
Рідко: тяжкі реакції гіперчутливості. |
Розлади з боку метаболізму та харчування | Дуже часто: анорексія.
Часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія.
Нечасто: гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія. |
Розлади з боку психіки | Часто: безсоння, депресія, відчуття тривоги.
Нечасто: занепокоєння. |
Розлади з боку нервової системи | Дуже часто: периферична нейропатія, нейропатія, гіпестезія, парестезія.
Часто: периферична сенсорна нейропатія, головний біль, дисгевзія, запаморочення, периферична моторна нейропатія, атаксія, сенсорні порушення, підвищена сонливість.
Нечасто: полінейропатія, зниження рефлексів, дискінезія, невралгія, втрата чутливості, непритомність, постуральне запаморочення, нейропатичний біль, тремор. |
Розлади з боку органів зору | Часто: підвищене сльозовиділення, нечіткий зір, синдром «сухого ока», сухий кератокон’юнктивіт, мадароз.
Нечасто: подразнення ока, біль в очах, порушення зору, зниження гостроти зору, кон’юнктивіт, порушення візуального сприйняття, свербіж у вухах, кератит.
Рідко: кістозний макулярний набряк2. |
Розлади з боку органів слуху та лабіринту | Часто: вертиго.
Нечасто: біль у вухах, шум у вухах. |
Розлади з боку серця | Часто: тахікардія, аритмія, суправентикулярна тахікардія.
Рідко: брадикардія, зупинка серця, дисфункція лівого шлуночка, застійна серцева недостатність, атріовентикулярна блокада2. |
Розлади з боку судин | Часто: припливи, гіпертензія, лімфатичні набряки.
Нечасто: гіпотензія, похолодніння кінцівок, ортостатична гіпотензія.
Рідко: тромбози. |
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння | Часто: інтерстиціальний пневмоніт3, задишки, носова кровотеча, фаринголарингеальний біль, кашель, риніт, ринорея.
Нечасто: кашель з виділенням мокротиння, задишка при фізичних навантаженнях, набряк слизової оболонки придаткових пазух носа, ослаблене дихання, плевральний випіт, алергічний риніт, захриплість, стридорозне дихання, сухість та закладеність носа, тромбоемболія легеневої артерії, легенева емболія. |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, стоматит.
Часто: біль у животі, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гіпестезія слизової оболонки ротової порожнини.
Нечасто: дисфагія, метеоризм, глосалгія, сухість у роті, відчуття болю у яснах, діарея, езофагіт, біль внизу живота, виразковий стоматит, ротовий біль, ректальна кровотеча. |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | Нечасто: гепатомегалія. |
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | Дуже часто: алопеція, шкірний висип.
Часто: пошкодження нігтів, свербіж, сухість шкіри, еритема, пігментація або зміна кольору нігтьових пластин, гіперпігментація шкіри, відшарування нігтів, зміни нігтів.
Нечасто: болючість нігтьового ложа, кропив’янка, больові відчуття у шкірних покриттях, реакції фоточутливості, порушення пігментації шкіри, сверблячі висипання, захворювання шкіри, підвищена пітливість, оніхомадез (повна втрата нігтя), еритематозний висип, генералізований висип, дерматит, нічна пітливість, макуло-папульозний висип, вітиліго, гіпотрихоз, відчуття дискомфорту у нігтях, генералізований свербіж, ураження шкіри, набряк обличчя.
Дуже рідко: синдром Стівенса – Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2. |
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Дуже часто: артралгія, міалгія.
Часто: біль у кінцівках, біль у кістках, біль у спині, м’язові судоми, біль у дистальних відділах кінцівок.
Нечасто: біль у грудній клітці, м’язова слабкість, біль у шиї, біль у паху, м’язовий спазм, кістково-м’язовий біль, біль у боці, дискомфорт у кінцівках. |
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи | Нечасто: дизурія, полакіурія, гематурія, ноктурія, поліурія, нетримання сечі. |
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз | Нечасто: біль у молочній залозі. |
Загальні розлади та порушення у місці введення | Дуже часто: втомлюваність, астенія, підвищення температури.
Часто: периферичний набряк, запалення слизової оболонки, біль, озноб, набряк, слабкість, зниження працездатності, біль у грудях, грипоподібний синдром, нездужання, млявість, гіперпірексія.
Нечасто: відчуття дискомфорту у грудях, порушення ходи, набряклість, реакції у місці введення.
Рідко: екстравазація. |
Лабораторні показники та дані | Часто: зменшення маси тіла, підвищення рівнів АЛТ та АСТ, зниження гематокриту, зниження числа червоних кров’яних тілець, підвищення температури тіла, підвищення рівня гаммаглутамілтрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові.
Нечасто: підвищений кров’яний тиск, підвищення маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази крові, підвищення рівня креатиніну, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпокаліємія, підвищений білірубін. |
Травми, отруєння та ускладнення маніпуляцій | Нечасто: забій.
Рідко: анамнестичний радіаційний феномен, радіаційний пневмоніт. |
1 Частота реакцій гіперчутливості визначена на основі одного, безумовно пов’язаного із застосуванням паклітакселу, випадку у популяції з 789 пацієнтів.
2 Згідно із постмаркетинговими дослідженнями лікарських засобів на основі стабілізованого альбуміном паклітакселу.
3 Частота випадків пневмоніту розрахована на підставі узагальнених даних 1310 пацієнтів, що брали участь у клінічних дослідженнях та отримували стабілізований альбуміном паклітаксел як монотерапію для лікування раку молочної залози та за іншими показаннями.
Опис окремих побічних реакцій
Нижченаведені побічні реакції є найбільш частими та клінічно значущими. Інформація щодо них була отримана від 229 пацієнтів із діагностованим метастатичним раком молочної залози, які отримували стабілізований альбуміном паклітаксел у дозі 260 мг/м2 один раз на три тижні у ході ключового клінічного дослідження ІІІ фази.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Нейтропенія була найбільш важливим проявом гематологічної токсичності (відмічалася у 79 % пацієнтів). Нейтропенія була швидкоминучою та дозозалежною. Про лейкопенію повідомлялося у 71 % пацієнтів. Фебрильна нейтропенія відмічалася у чотирьох пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. Анемія (показник гемоглобіну
Розлади з боку нервової системи
Загалом частота та ступінь тяжкості проявів нейротоксичності у пацієнтів, що отримували паклітаксел, були дозозалежними. Периферична нейропатія (у більшості випадків – сенсорна нейропатія 1-го або 2-го ступеня) відмічалася у 68 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. З них 10 % мали ступінь 3 та жодного випадку ступеня 4 не було відмічено.
Розлади з боку ШКТ
Випадки нудоти та діареї відмічалися у 29 % та 25 % відсотків пацієнтів відповідно.
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин
Випадки алопеції відмічалися у більше ніж 80 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом. Більшість випадків алопеції відмічалися менш ніж через місяць після початку застосування паклітакселу. Виражене випадіння волосся ≥ 50 % є очікуваним проявом для більшості пацієнтів із алопецією.
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Артралгія відмічалася у 32 % пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом, та у 6 % випадків мала тяжкий перебіг. Міалгія була відмічена у 24 % пацієнтів (у 7 % – тяжкого ступеня). Симптоми зазвичай були тимчасовими, як правило, виникали через 3 дні після початку терапії паклітакселом та зникали протягом тижня.
Загальні розлади та прояви у місці введення
Астенія/втома були відмічені у 40 % пацієнтів.
Аденокарцинома підшлункової залози (паклітаксел застосовується у комбінації з гемцитабіном)
Таблиця 8
Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу у комбінації з гемцитабіном (N = 421)
Інфекції та інвазії | Часто: сепсис, пневмонія, кандидоз слизової оболонки ротової порожнини. |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
Часто: панцитопенія.
Нечасто: тромботична тромбоцитопенічна пурпура. |
Розлади з боку метаболізму та харчування | Дуже часто: зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія. |
Розлади з боку психіки | Дуже часто: безсоння, депресія.
Часто: тривожність. |
Розлади з боку нервової системи | Дуже часто: периферична нейропатія, дисгевзія, головний біль, запаморочення.
Нечасто: параліч лицевого нерва. |
Розлади з боку органів зору | Часто: підвищене сльозовиділення.
Нечасто: кістозний макулярний набряк. |
Розлади з боку серця | Часто: застійна серцева недостатність, тахікардія. |
Розлади з боку судин | Часто: гіпотензія, гіпертензія. |
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння | Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.
Часто: пневмоніт, закладеність носа.
Нечасто: сухість глотки, сухість носової порожнини. |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | Дуже часто: нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі, біль в епігастральній ділянці.
Часто: стоматит, обструкція кишечнику, коліт, сухість у роті. |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | Часто: холангіт. |
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | Дуже часто: алопеція, висип.
Часто: свербіж, сухість шкіри, ураження нігтів, припливи. |
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, міалгія.
Часто: м’язова слабкість, біль у кістках. |
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи | Часто: гостра ниркова недостатність.
Нечасто: гемолітичний уремічний синдром. |
Загальні розлади та порушення у місці введення | Дуже часто: відчуття втоми, периферичний набряк, підвищення температури тіла, астенія, озноб.
Часто: реакції у місці введення. |
Лабораторні показники та дані | Дуже часто: зниження маси тіла, підвищення рівнів АЛТ.
Часто: підвищення рівнів АСТ, підвищення білірубіну крові, підвищення концентрації креатиніну в крові. |
Опис окремих побічних реакцій
Нижче наведено найпоширеніші та найбільш значущі побічні реакції, що виникали у 421 пацієнта з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували комбіновану терапію паклітакселом (дозування 125 мг/м2) та гемцитабіном (дозування 1000 мг/м2) у 1, на 8 та 15 день кожного 28-денного циклу протягом ІІІ фази клінічного дослідження.
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
У таблиці 9 наведено частоту та ступінь тяжкості гематологічних лабораторних відхилень у пацієнтів, які отримували терапію паклітакселом у комбінації з гемцитабіном, та у пацієнтів, які отримували терапію тільки гемцитабіном.
Таблиця 9
Гематологічні лабораторні відхилення у пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози (за даними різних клінічних досліджень)
Гематологічні лабораторні відхилення | Паклітаксел (125 мг/м2)/ гемцитабін | Гемцитабін |
Ступінь 1–4
(%) | Ступінь 3–4
(%) | Ступінь 1–4
(%) | Ступінь 3–4
(%) |
Анеміяa,b | 97 | 13 | 96 | 12 |
Нейтропеніяa,b | 73 | 38 | 58 | 27 |
Тромбоцитопеніяb,c | 74 | 13 | 70 | 9 |
a Дані 405 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала комбіновану терапію паклітакселом/гемцитабіном.
b Дані 388 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала терапію гемцитабіном.
c Дані 404 пацієнтів було оцінено у групі, що отримувала комбіновану терапію паклітакселом/гемцитабіном.
Периферична нейропатія
У пацієнтів, яким застосовували паклітаксел у складі комбінованої терапії із гемцитабіном, середній час до першого виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня становив 140 днів. Середній час до поліпшення стану пацієнта до щонайменше 1 ступеня тяжкості становив 21 день, а середній час до поліпшення стану пацієнта від периферичної нейропатії ступеня 3 до ступеня 0 або 1 становив 29 днів. 44 % пацієнтів (31 із 79 осіб), лікування яких було перервано через периферичну нейропатію, змогли відновити застосування паклітакселу у зменшеній дозі. У жодного з пацієнтів, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном, не було периферичної нейропатії 4 ступеня.
Сепсис
Повідомлялося про випадки сепсису із частотою 5 % у пацієнтів з нейтропенією або без неї, які отримували паклітаксел у комбінації з гемцитабіном під час проведення дослідження за участю пацієнтів із аденокарциномою підшлункової залози. Ускладнення внаслідок основного захворювання на рак підшлункової залози, особливо жовчна обструкція або наявність біліарного стента, були ідентифіковані як значні фактори, що сприяють розвитку сепсису. Якщо у пацієнта спостерігається підвищення температури тіла (незалежно від числа нейтрофілів), слід розпочати застосування антибіотиків широкого спектра дії. У разі фебрильної нейтропенії слід припинити терапію паклітакселом та гемцитабіном, поки гарячка не зникне та показник абсолютного числа нейтрофілів не буде ≥ 1500 клітин/мм3. Після нормалізації зазначених показників можна відновити терапію паклітакселом та гемцитабіном у знижених дозах.
Пневмоніти
Про розвиток пневмонітів повідомлялося у 4 % випадків застосування паклітакселу з гемцитабіном. З 17 випадків пневмоніту, зареєстрованих у пацієнтів, що отримували комбіновану терапію паклітакселом з гемцитабіном, 2 випадки мали летальний наслідок. Слід ретельно моніторити стан пацієнта для вчасного виявлення ознак та симптомів пневмоніту. Після виключення інфекційної етіології та діагностування пневмоніту слід припинити терапію паклітакселом з гемцитабіном та негайно розпочати проведення відповідного лікування та вжиття підтримуючих заходів.
Недрібноклітинний рак легенів (Пакліал застосовується у комбінації з карбоплатином)
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиць
У таблиці 10 наводиться перелік побічних реакцій, асоційованих із застосуванням паклітакселу у комбінації з карбоплатином.
Таблиця 10
Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні паклітакселу у комбінації з карбоплатином (N = 514)
Інфекції та інвазії | Часто: пневмонія, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів.
Нечасто: сепсис, кандидоз ротової порожнини. |
Розлади з боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.
Часто: фебрильна нейтропенія, лімфопенія.
Нечасто: панцитопенія. |
Розлади з боку імунної системи | Нечасто: підвищена чутливість до лікарських засобів, гіперчутливість. |
Розлади з боку метаболізму та харчування | Дуже часто: зниження апетиту.
Часто: зневоднення. |
Розлади з боку психіки | Часто: безсоння. |
Розлади з боку нервової системи | Дуже часто: периферична нейропатія.
Часто: дисгевзія, головний біль, запаморочення. |
Розлади з боку органів зору | Часто: нечіткий зір. |
Розлади з боку судин | Часто: гіпотензія, гіпертензія.
Нечасто: припливи. |
Розлади з боку дихання, органів грудної клітки та середостіння | Дуже часто: задишка.
Часто: кровохаркання, носова кровотеча, кашель.
Нечасто: пневмоніт. |
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту | Дуже часто: діарея, блювання, нудота, запор.
Часто: стоматит, диспепсія, біль у животі, дисфагія. |
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів | Часто: гіпербілірубінемія. |
Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин | Дуже часто: висип, алопеція.
Часто: свербіж, ураження нігтів.
Нечасто: лущення шкіри, алергічний дерматит, кропив’янка. |
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини | Дуже часто: артралгія, міалгія.
Часто: біль у спині, біль у кінцівках, кістково-м’язовий біль. |
Загальні розлади та порушення у місці введення | Дуже часто: втома, астенія, периферичний набряк.
Часто: пірексія, біль у грудях.
Нечасто: запалення слизових оболонок, екстравазація у місці введення, запалення у місці введення, висип на місці введення інфузії. |
Лабораторні показники та дані | Часто: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення лужної фосфатази крові, зниження маси тіла. |
У пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів, яким застосовували паклітаксел у складі комбінованої терапії із карбоплатином, середній час до першого виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня становив 121 день. Середній час до поліпшення стану пацієнта від ступеня 3 периферичної нейропатії, яка пов’язана із застосуванням комбінованої терапії, до ступеня 1 становив 38 днів. У жодного з пацієнтів, які отримували паклітаксел у комбінації з карбоплатином, не було периферичної нейропатії 4 ступеня.
Про анемію та тромбоцитопенію частіше повідомлялося у групі паклітакселу (стабілізованого альбуміном), ніж у групі, що отримувала паклітаксел на основі розчинника (54 % проти 28 % та 45 % проти 27 % відповідно).
Токсичність внаслідок застосування таксанів, про яку повідомляли пацієнти, оцінювали за допомогою 4 критеріїв опитувальника «Функціональна оцінка терапії раку (FACT) – таксани». Аналіз повторних вимірювань 3 із 4 критеріїв (периферична нейропатія, біль у руках/ногах та слух) показав, що кращі результати спостерігалися у групі паклітакселу та карбоплатину (p ≤ 0,002). Для іншого критерію (набряк) різниці в групах лікування не було.
Постмаркетинговий досвід застосування
Під час постмаркетингового спостереження за побічними реакціями при застосуванні паклітакселу повідомлялося про випадки паралічу черепних нервів, парезу голосових зв’язок та рідко – про тяжкі реакції гіперчутливості.
Також рідко були випадки зниження гостроти зору внаслідок кістозного макулярного набряку під час застосування паклітакселу. Слід відмінити Пакліал у випадку діагностованого кістозного макулярного набряку.
У деяких пацієнтів, що попередньо отримували терапію капецитабіном, відмічалися випадки долонно-підошовної еритродистезії у період триваючого спостереження за застосуванням паклітакселу. У зв’язку з тим, що повідомлення про подібні ускладнення надходили спонтанно під час клінічного застосування, неможливо встановити їхню фактичну частоту та причинно-наслідковий зв’язок.