Наиболее частыми и клинически значимыми побочными реакциями, развивавшимися на фоне применения паклитаксела, были нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения желудочно-кишечного тракта.
По частоте возникновения на фоне применения лекарственного средства Паклиал побочные реакции приведены ниже в таблице 7 (применение лекарственного средства Паклиал в качестве монотерапии), в таблице 8 (Паклиал в комбинации с гемцитабином) и в таблице 10 (Паклиал в комбинации с карбоплатином).
Частота была определена как: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до
Рак молочной железы (Паклиал применяется как монотерапия)
Список побочных реакций в виде таблицы
В таблице 7 представлен перечень побочных реакций, которые ассоциируются с применением пациентам паклитаксела в ходе исследований, когда паклитаксел применялся как монотерапия в различных дозах и при различных показаниях (N = 789).
Таблица 7
Побочные реакции о которых сообщалось при применении паклитаксела в качестве монотерапии.
Инфекции и инвазии |
Часто : инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулиты, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синуситы.
Нечасто : кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, герпес простой, вирусные инфекции , пневмония, ассоциированные с катетером инфекции, грибковые инфекции, опоясывающий герпес, инфекционные осложнения в месте введения инъекции, сепсис 2 .
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
Нечасто: метастатическая боль, некроз опухоли. |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто : нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение функции костного мозга.
Часто : фебрильная нейтропения.
Редко : панцитопения.
|
Со стороны иммунной системы |
Нечасто 1 : реакции гиперчувствительности.
Редко:Тяжелые реакции гиперчувствительности.
|
Со стороны метаболизма и питания |
Очень часто: анорексия.
Часто:Обезвоживание, понижение аппетита, гипокалиемия.
Нечасто:Гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.
|
Со стороны психики |
Часто : бессонница, депрессия, чувство тревоги.
Нечасто : беспокойство.
|
Со стороны нервной системы |
Очень часто : периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия.
Часто : периферическая сенсорная нейропатия, головные боли, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость.
Нечасто : полинейропатия, снижение рефлексов, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейропатическая боль, тремор.
|
Со стороны органов зрения |
Часто: повышенное слезоотделение, нечеткое зрение, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз.
Нечасто : раздражение глаз, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушение визуального восприятия, зуд в ушах, кератит.
Редко : кистозный макулярный отек 2 .
|
Со стороны органов слуха и лабиринта |
Часто : вертиго.
Нечасто : боль в ушах, шум в ушах.
|
Со стороны сердца |
Часто : тахикардия, аритмия, суправентикулярная тахикардия.
РедкоБрадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, атриовентикулярная блокада 2 .
|
Со стороны сосудов |
Часто : приливы, гипертензия, лимфатические отеки.
Нечасто : гипотензия, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.
Редко:Тромбоза.
|
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения |
Часто : интерстициальный пневмонит 3 , одышки, носовое кровотечение, фаринголарингеальная боль, кашель, ринит, ринорея.
Нечасто : кашель с выделением мокроты, одышка при физических нагрузках, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, стридорозное дыхание, сухость и заложенность носа, тромбоэмболия.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто : тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит.
Часто : боль в животе, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гипестезия слизистой ротовой полости.
Нечасто : дисфагия, метеоризм, глосалгия, сухость во рту, ощущение боли в деснах, диарея, эзофагит, боль внизу живота, язвенный стоматит, ротовая боль, ректальное кровотечение.
|
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Нечасто : гепатомегалия. |
Со стороны кожи и подкожных тканей. |
Очень часто : алопеция, кожная сыпь.
Часто : повреждение ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, пигментация или изменение цвета ногтевых пластин, гиперпигментация кожи, отслоение ногтей, изменения ногтей.
Нечасто : болезненность ногтевого ложа, крапивница, болевые ощущения в кожных покрытиях, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящие высыпания, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, генерализованная сыпь макуло-папулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, чувство дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, поражение кожи, отек лица.
Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона 2 , токсический эпидермальный некролиз 2 .
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Очень часто : артралгия, миалгия.
Часто : боли в конечностях, боли в костях, боли в спине, мышечные судороги, боли в дистальных отделах конечностей.
Нечасто : боли в грудной клетке, мышечная слабость, боли в шее, боли в паху, мышечный спазм, костно-мышечная боль, боли в боку, дискомфорт в конечностях.
|
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Нечасто : дизурия, поллакурия, гематурия, ноктурия, полиурия, недержание мочи. |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто : боли в молочной железе. |
Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Очень часто : утомляемость, астения, повышение температуры.
Часто : периферический отек, воспаление слизистой, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, вялость, гиперпирексия.
Нечасто : ощущение дискомфорта в груди, нарушение походки, отечность, реакции в месте введения.
Редко:Экстравазация.
|
Лабораторные показатели и данные |
Часто : уменьшение массы тела, повышение уровня АЛТ и АСТ, снижение гематокрита, снижение числа красных кровяных телец, повышение температуры тела, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови.
Нечасто : повышенное кровяное давление, повышение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня креатинина, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипокалиемия, повышенный билирубин.
|
Травмы, отравления и осложнения манипуляций |
Нечасто: убой.
РедкоАнамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит.
|
1 Частота реакций гиперчувствительности определена на основе одного, безусловно связанного с применением паклитаксела, случая в популяции из 789 пациентов.
2 Согласно постмаркетинговым исследованиям лекарственных средств на основе стабилизированного альбумином паклитаксела.
3 Частота случаев пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в качестве монотерапии для лечения рака молочной железы и других показаний.
Описание отдельных побочных реакций
Нижеследующие побочные реакции являются наиболее частыми и клинически значимыми. Информация о них была получена от 229 пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 один раз в три недели в ходе ключевого клинического исследования ІІІ фазы.
Со стороны крови и лимфатической системы
Нейтропения являлась наиболее важным проявлением гематологической токсичности (отмечалась у 79% пациентов). Нейтропения была быстропроходящей и дозозависимой. О лейкопении сообщалось у 71% пациентов. Фебрильная нейтропения отмечалась у четырех пациентов, получавших терапию паклитакселом. Анемия (показатель гемоглобина
Со стороны нервной системы
В целом, частота и степень тяжести проявлений нейротоксичности у пациентов, получавших паклитаксел, были дозозависимыми. Периферическая нейропатия (в большинстве случаев – сенсорная нейропатия 1-й или 2-й степени) отмечалась у 68% пациентов, получавших терапию паклитакселом. Из них 10% имели степень 3 и ни одного случая степени 4 не было отмечено.
Со стороны ЖКТ
Случаи тошноты и диареи отмечались у 29% и 25% пациентов соответственно.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Случаи алопеции отмечались у более чем 80% пациентов, получавших терапию паклитакселом. Большинство случаев алопеции отмечалось менее чем через месяц после начала применения паклитаксела. Выраженное выпадение волос ≥ 50% является ожидаемым проявлением для большинства пациентов с алопецией.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Артралгия отмечалась у 32% пациентов, получавших терапию паклитакселом, и в 6% случаев тяжелое течение. Миалгия была отмечена у 24% пациентов (у 7% – тяжелой степени). Симптомы обычно были временными, обычно возникали через 3 дня после начала терапии паклитакселом и исчезали в течение недели.
Общие расстройства и проявления в месте введения
Астения/усталость были отмечены у 40% пациентов.
Аденокарцинома поджелудочной железы (паклитаксел применяется в комбинации с гемцитабином)
Таблица 8
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с гемцитабином (N=421)
Инфекции и инвазии |
Часто : сепсис, пневмония, кандидоз слизистой ротовой полости. |
Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто : нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Часто : панцитопения.
Нечасто : тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
|
Со стороны метаболизма и питания |
Очень часто : обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия. |
Со стороны психики |
Очень часто : бессонница, депрессия.
Часто : тревожность.
|
Со стороны нервной системы |
Очень часто : периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение.
Нечасто : паралич лицевого нерва.
|
Со стороны органов зрения |
Часто : повышенное слезоотделение.
Нечасто : кистозный макулярный отек.
|
Со стороны сердца |
Часто : застойная сердечная недостаточность, тахикардия. |
Со стороны сосудов |
Часто : гипотензия, гипертензия. |
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто : одышка, носовое кровотечение, кашель.
Часто : пневмонит, заложенность носа.
Нечасто : сухость глотки, сухость носовой полости.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто : тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области.
Часто : стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость во рту.
|
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто : холангит. |
Со стороны кожи и подкожных тканей. |
Очень часто : алопеция, сыпь.
Часто : зуд, сухость кожи, поражение ногтей, приливы.
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Очень часто боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Часто : мышечная слабость, боли в костях.
|
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто : острая почечная недостаточность.
Нечасто : гемолитический уремический синдром.
|
Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Очень часто : чувство усталости, периферический отек, повышение температуры тела, астения, озноб.
Часто : реакции в месте введения.
|
Лабораторные показатели и данные |
Очень часто : снижение массы тела, повышение уровней АЛТ.
Часто : повышение уровней АСТ, повышение билирубина крови, повышение концентрации креатинина в крови.
|
Описание отдельных побочных реакций
Ниже приведены наиболее распространенные и наиболее значимые побочные реакции, возникающие у 421 пациента с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом (дозировка 125 мг/м 2) и гемцитабином (дозировка 1208 мг/м2) день каждого 28-дневного цикла в течение ІІІ фазы клинического исследования.
Со стороны крови и лимфатической системы
В таблице 9 приведена частота и степень тяжести гематологических лабораторных отклонений у пациентов, получавших терапию паклитакселом в комбинации с гемцитабином, и у пациентов, получавших терапию только гемцитабином.
Таблица 9
Гематологические лабораторные отклонения у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (по данным разных клинических исследований)
Гематологические лабораторные отклонения |
Паклитаксел (125 мг/м 2 )/ гемцитабин |
Гемцитабин |
Степень 1–4
(%)
|
Степень 3–4
(%)
|
Степень 1–4
(%)
|
Степень 3–4
(%)
|
Анемия a,b |
97 |
13 |
96 |
12 |
Нейтропения a,b |
73 |
38 |
58 |
27 |
Тромбоцитопения b,c |
74 |
13 |
70 |
9 |
a Данные 405 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.
b Данные 388 пациентов были оценены в группе, получавшей терапию гемцитабином.
c Данные 404 пациента были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.
Периферическая нейропатия
У пациентов, применявших паклитаксел в составе комбинированной терапии с гемцитабином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составляло 140 дней. Среднее время до улучшения состояния пациента до по меньшей мере 1 степени тяжести составляло 21 день, а среднее время до улучшения состояния пациента от периферической нейропатии степени 3 до степени 0 или 1 составляло 29 дней. 44% пациентов (31 из 79 человек), лечение которых было прервано из-за периферической нейропатии, смогли восстановить применение паклитаксела в уменьшенной дозе. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, не было периферической нейропатии 4 степени.
Сепсис
Сообщалось о случаях сепсиса с частотой 5% у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином при проведении исследования с участием пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Осложнения вследствие основного заболевания раком поджелудочной железы, особенно желчная обструкция или наличие билиарного стента, были идентифицированы как значительные факторы, способствующие развитию сепсиса. Если у пациента наблюдается повышение температуры тела (независимо от числа нейтрофилов), следует приступить к применению антибиотиков широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении следует прекратить терапию паклитакселом и гемцитабином, пока лихорадка не исчезнет и показатель абсолютного числа нейтрофилов не будет ≥ 1500 клеток/мм 3 . После нормализации указанных показателей можно восстановить терапию паклитакселом и гемцитабином в пониженных дозах.
Пневмониты
О развитии пневмонитов сообщалось в 4% случаев применения паклитаксела с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 2 случая имели летальное последствие. Следует тщательно мониторить состояние пациента для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии и диагностики пневмонита следует прекратить терапию паклитакселом с гемцитабином и немедленно начать проведение соответствующего лечения и принятия поддерживающих мероприятий.
Немелкоклеточный рак легких (Паклиал применяется в комбинации с карбоплатином)
Список побочных реакций в виде таблиц
В таблице 10 приводится список побочных реакций, ассоциированных с применением паклитаксела в комбинации с карбоплатином.
Таблица 10
Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с карбоплатином (N=514)
Инфекции и инвазии |
Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нечасто:Сепсис, кандидоз полости рта.
|
Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
Часто:Фебрильная нейтропения, лимфопения.
Нечасто:Панцитопения.
|
Со стороны иммунной системы |
Нечасто: повышенная чувствительность к лекарственным средствам, гиперчувствительность. |
Со стороны метаболизма и питания |
Очень часто снижение аппетита.
Часто:Обезвоживание.
|
Со стороны психики |
Часто : бессонница. |
Со стороны нервной системы |
Очень часто: периферическая нейропатия.
Часто:Дисгевзия, головные боли, головокружение.
|
Со стороны органов зрения |
Часто: нечеткое зрение. |
Со стороны сосудов |
Часто гипотензия, гипертензия.
Нечасто:Приливы.
|
Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения |
Очень часто: одышка.
Часто:Кровохарканье, носовое кровотечение, кашель.
Нечасто:Пневмонит.
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто: диарея, рвота, тошнота, запор.
ЧастоСтоматит, диспепсия, боль в животе, дисфагия.
|
Со стороны печени и желчевыводящих путей |
Часто: гипербилирубинемия. |
Со стороны кожи и подкожных тканей. |
Очень часто: сыпь, алопеция.
Часто:Зуд, поражение ногтей.
Нечасто:Шелушение кожи, аллергический дерматит, крапивница.
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Очень часто: артралгия, миалгия.
Часто:Боли в спине, боли в конечностях, костно-мышечная боль.
|
Общие нарушения и нарушения в месте введения |
Очень часто: усталость, астения, периферический отек.
Часто : пирексия, боль в груди.
Нечасто:Воспаление слизистых, экстравазация в месте введения, воспаление в месте введения, сыпь на месте введения инфузии.
|
Лабораторные показатели и данные |
Часто повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение щелочной фосфатазы крови, снижение массы тела. |
У пациентов с немелкоклеточным раком легких, применявшим паклитаксел в составе комбинированной терапии с карбоплатином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составлял 121 день. Среднее время до улучшения состояния пациента от степени 3 периферической нейропатии, связанной с применением комбинированной терапии, до степени 1 составляло 38 дней. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с карбоплатином, не было периферической нейропатии 4 степени.
Об анемии и тромбоцитопении чаще сообщалось в группе паклитаксела (стабилизированного альбумином), чем в группе, получавшей паклитаксел на основе растворителя (54% против 28% и 45% против 27% соответственно).
Токсичность в результате применения таксанов, о которой сообщали пациенты, оценивали с помощью 4 критериев опросника «Функциональная оценка терапии рака (FACT) – таксаны». Анализ повторных измерений 3 из 4 критериев (периферическая нейропатия, боль в руках/ногах и слух) показал, что лучшие результаты наблюдались в группе паклитаксела и карбоплатина (p ≤ 0,002). Для другого критерия (отека) разницы в группах лечения не было.
Постмаркетинговый опыт применения
Во время постмаркетингового наблюдения за побочными реакциями при применении паклитаксела сообщалось о случаях паралича черепных нервов, парезе голосовых связок и редко – о тяжелых реакциях гиперчувствительности.
Также редко случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отека во время применения паклитаксела. Паклиал следует отменить в случае диагностированного кистозного макулярного отека.
У некоторых пациентов, предварительно получавших терапию капецитабином, отмечались случаи ладонно-подошовной эритродистезии в период продолжающегося наблюдения за применением паклитаксела. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно во время клинического применения, невозможно установить их фактическую частоту и причинно-следственную связь.