Обаджіо

Склад

діюча речовина: теріфлуномід;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить теріфлуноміда 14 мг

допоміжні речовини: ядро таблетки: лактоза, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмалю (тип А), магнію стеарат оболонка таблетки: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, макрогол, індиго (Е 132).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

№ 28 (14 × 2): по 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу гаманця; кожна упаковка типу гаманця розміщена в захисному футлярі; по 1 упаковці типу гаманця в футлярі вкладено в картонну коробку.

№ 84 (14 × 6): по 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію; по 2 блістери вкладено в упаковку типу гаманця; кожна упаковка типу гаманця розміщена в захисному футлярі; по 3 упаковки типу гаманця в футлярі вкладено в картонну коробку.

Придбати Обаджіо можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Обаджіо (МНН: Терифлуномід) — це імуномодулюючий препарат, який застосовується для лікування рецидивуючого ремітуючого розсіяного склерозу.

Цей препарат відноситься до базисної терапії, метою якої є зниження частоти загострень та уповільнення прогресування захворювання. Однією з ключових особливостей терапії Обаджіо є ризик ураження печінки. Перед початком лікування та регулярно під час терапії необхідно проводити контроль рівня печінкових ферментів.

У разі виникнення небажаних реакцій або при плануванні вагітності може знадобитися проведення процедури прискореного виведення препарату з організму для зниження ризику пошкодження плода або подальшого ураження печінки.

Фармакодинаміка

Теріфлуномід - імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, селективно і оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогенази (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. В результаті теріфлуномід зменшує проліферацію клітин, які діляться, що вимагають de novo синтезу піримідину для свого розвитку. Точний механізм, за рахунок якого теріфлуномід реалізує свій терапевтичний ефект щодо розсіяного склерозу (РС), не до кінця зрозумілий, але він опосередковується зменшенням кількості лімфоцитів.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові після багаторазового прийому теріфлуноміда становить від 1 до 4:00 після застосування дози біодоступністьпрепарату висока (близько 100%).

Їжа не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику теріфлуноміда.

На основі середніх прогнозованих фармакокінетичних показників, обчислених за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (ПопФК) з використанням даних про здорових добровольців і пацієнтів з РС, рівноважна концентрація досягається повільно (приблизно протягом 100 днів, 3,5 місяці, до досягнення 95% рівноважної концентрації) , а розраховане відношення кумуляції AUC становить приблизно 34.

Розподіл.

Теріфлуномід значній мірі зв'язується з білками плазми крові (> 99%), ймовірно, з альбуміном, і розподіляється переважно в плазмі. Обсяг розподілу після одноразового введення препарату становить 11 л. Однак цей рівень, швидше за все, є заниженим, оскільки у щурів спостерігалося значне розподіл в органи.

метаболізм

Теріфлуномід помірно метаболізується і є єдиною сполукою, виявляється в плазмі крові. Основним шляхом біотрансформації теріфлуноміда є гідроліз; менш значущим шляхом - окислення. Другорядні метаболічні шляхи включають окислення, N-ацетилювання і сульфатно кон'югації.

Виведення.

Теріфлуномід виводиться в шлунково-кишковий тракт переважно з жовчю в незміненому вигляді лікарського препарату, найбільш імовірно, шляхом прямої секреції. Теріфлуномід є субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, що може брати участь в прямій секреції. Протягом 21-го дня 60,1% введеної дози виводиться з калом (37,5%) і сечею (22,6%). Після процедури швидкого виведення з використанням холестираміну виводиться ще 23,1% (переважно з калом). За результатами індивідуального прогнозу фармакокінетичних показників з використанням ПопФК моделі теріфлуноміда, у здорових добровольців і пацієнтів з РС медіана термінального періоду напіввиведення (t 1 / 2z) становила приблизно 19 днів після багаторазового прийому препарату в дозі 14 мг. Після одноразового введення загальний кліренс теріфлуноміда становить 30,5 мл / год.

Препарат Обаджіо показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом (РС).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин, перерахованих в розділі «Склад».

Тяжке порушення функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю).

Вагітність. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування теріфлуномідом і після його закінчення, поки рівень препарату в плазмі крові залишається вище 0,02 мг/л. Необхідно виключити можливість вагітності до початку лікування.

Період годування груддю.

Важкі імунодефіцитні стани, наприклад синдром набутого імунодефіциту (СНІД).

Значні порушення функції червоного кісткового мозку або значуща анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія.

Важка активна інфекція, до одужання.

Тяжке порушення функції нирок, що вимагає діалізу, оскільки досвід клінічного застосування препарату при таких обставинах поки недостатній.

Важка гипопротеинемия, наприклад, при нефротичному синдромі.

Лікування слід починати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування. Рекомендована доза Обаджіо становить 14 мг перорально один раз на добу. Таблетки ковтати цілими, запиваючи невеликою кількістю води. Обаджіо можна приймати незалежно від прийому їжі.

Симптоми. Досвід передозування теріфлуноміда або обумовленої цим препаратом інтоксикації людини відсутня. Теріфлуномід в дозі 70 мг на добу призначався протягом 14 днів здоровим добровольцям. Побічні реакції узгоджувалися з профілем безпеки теріфлуноміда у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Лікування. При значному передозуванні або при наявності ознак токсичності рекомендується прийом холестираміну або активованого вугілля для прискорення виведення препарату. Рекомендована процедура виведення препарату полягає в застосуванні холестираміну в дозі 8 г три рази на добу протягом 11 днів. Якщо ця схема погано переноситься пацієнтом, можна застосовувати холестирамін у дозі 4 г три рази на добу протягом 11 днів. В якості альтернативи, якщо холестирамин недоступний, можна застосовувати активоване вугілля в дозі 50 г два рази на добу протягом 11 днів. Крім того, якщо це необхідно з причин переносимості, застосування холестираміну або активованого вугілля не обов'язково має виконуватися протягом наступних 11 днів.

Теріфлуномід є основним метаболітом лефлуномида. Профіль безпеки застосування лефлуноміду у пацієнтів, які страждають на ревматоїдний артрит або псоріатичний артрит, може бути релевантним при призначенні теріфлуноміда пацієнтам з РС.

Плацебо-контрольоване об'єднаний аналіз проводився на основі даних про 2047 пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом, які брали теріфлуномід один раз на добу. У цій популяції, яку використовували для оцінки безпеки, найбільш частими побічними реакціями були: головний біль, діарея, підвищення рівня АЛТ, нудота і алопеція. Як правило, головний біль, діарея, нудота і алопеція мали легку або помірну тяжкість, були минущі та нечасто приводили до скасування препарату.

Опис окремих побічних реакцій

Алопеція. Алопеція у вигляді витончення волосся, зменшення густоти волосся, втрати волосся, асоційованого зі змінами текстури волосся або не асоційованого, спостерігалася в 13,9% пацієнтів, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг, в порівнянні з 5,1% пацієнтів, які отримували плацебо. У більшості випадків зміни описувалися як дифузні або генералізовані з поширенням на всю волосяну частину голови (про повне облисіння не повідомлялося), які найчастіше виникали протягом перших 6 місяців лікування і спонтанно зникали при продовженні лікування в 121 з 139 (87,1%) пацієнтів, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг. Кількість випадків відміни препарату в зв'язку з алопецією склала 1,3% в групі прийому теріфлуноміда в дозі 14 мг в порівнянні з 0,1% в групі плацебо.

У групах пацієнтів, які отримували теріфлуномід, частіше, ніж в групах плацебо, спостерігалося легке підвищення рівнів трансаміназ АЛТ на рівні три-кратної ВМН або нижче. Частота підвищення рівня цього показника вище триразовою ВМН в різних групах лікування була подібною. Ці підвищення рівня трансаміназ спостерігалися тільки в перші 6 місяців лікування і були оборотними після припинення прийому препарату. Час до відновлення нормальних рівнів цього показника варіював від декількох місяців до декількох років.

Вплив на артеріальний тиск. В ході плацебо-контрольованих досліджень було виявлено наступне:

систолічний артеріальний тиск було> 140 мм рт. ст. в 19,9% пацієнтів, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг/добу в порівнянні з 15,5% пацієнтів, які отримували плацебо;

систолічний артеріальний тиск було> 160 мм рт. ст. в 3,8% пацієнтів, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг/добу в порівнянні з 2,0% пацієнтів, які отримували плацебо;

діастолічний артеріальний тиск було> 90 мм рт. ст. в 21,4% пацієнтів, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг/добу в порівнянні з 13,6% пацієнтів, які отримували плацебо.

Інфекції. У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалося зростання частоти серйозних інфекцій при застосуванні теріфлуноміда 14 мг (2,7%) в порівнянні з плацебо (2,2%). Серйозні опортуністичні інфекції виникли у 0,2% пацієнтів у кожній групі. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки важких інфекцій, в тому числі сепсису, який іноді був летальним.

Вплив на кровотворення. В ході плацебо-контрольованих досліджень на тлі застосування препарату Обаджіо спостерігалося зниження кількості лейкоцитів у крові (в середньому на <15% початкових рівнів, переважно за рахунок зниження рівнів нейтрофілів і лімфоцитів), хоча у деяких пацієнтів відзначали більш виражене зниження цього показника. Це зниження середніх рівнів лейкоцитів у порівнянні з вихідними значеннями відбувалося під час перших 6 тижнів лікування, після чого з часом стабілізувався при продовженні прийому препарату, але на більш низьких рівнях (менш ніж на 15% нижче вихідних рівнів). Вплив на вміст еритроцитів (<2%) і тромбоцитів (<10%) був менш виражений.

Периферична нейропатія. В ході плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів, які приймали теріфлуномід, частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо, спостерігалися випадки периферичної нейропатії, в тому числі як полінейропатії, так і Мононейропатія (наприклад, тунельний синдром зап'ястя). В базових плацебо-контрольованих дослідженнях частота розвитку периферичної нейропатії, підтвердженої оцінці нервової провідності, склала 1,9% (17 пацієнтів з 898) при застосуванні теріфлуноміда в дозі 14 мг в порівнянні з 0,4% (4 пацієнта з 898) при застосуванні плацебо . Терапію був скасований у 5 пацієнтів з периферичної нейропатії, які отримували теріфлуномід в дозі 14 мг. У 4 з цих пацієнтів периферична нейропатія зникала після припинення лікування.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (в т.ч. кісти та поліпи). За результатами досвіду застосування теріфлуноміда в рамках клінічних досліджень не було виявлено підвищення ризику розвитку злоякісних захворювань. Ризик розвитку злоякісних захворювань, особливо лімфопроліферативних розладів, збільшувався при застосуванні інших засобів, що впливають на імунну систему (ефект класу лікарських засобів).

Шкірні реакції. У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки розвитку важких шкірних реакцій на тлі застосування теріфлуноміда.

астенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях частота астенії становила 2,0%, 1,6% і 2,2% в групах застосування плацебо, теріфлуноміда 7 мг і теріфлуноміда 14 мг відповідно.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Теріфлуномід протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату Обаджіо дітям у віці від 10 до 18 років нині не встановлені. Значний досвід застосування теріфлуноміда дітям від народження до 10 років для лікування розсіяного склерозу поки відсутня. Данних нема.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив Обаджіо на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами відсутня або незначна. У разі розвитку таких побічних реакцій, як запаморочення, що було зареєстровано на тлі застосування лефлуноміду (з'єднання-попередника теріфлуноміда), може погіршуватися здатність пацієнта до концентрації уваги та належної швидкості реакції. У таких випадках пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом і роботи зі складними механізмами.

Імуносупресорна або імуномодулююча терапія. Оскільки лефлуномід є з'єднанням попередником терифлуноміду, одночасне застосування терифлуноміду та лефлуноміду не рекомендується.

Одночасне застосування з антинеопластичними або імуносупресорними лікарськими засобами, що використовуються для лікування РС, не вивчали. Дослідження з вивчення безпеки препарату, в яких терифлуномід протягом періоду тривалістю до одного року приймався одночасно з інтерфероном бета або глатірамера ацетатом, не виявили жодних специфічних пов'язаних із безпекою проблем, проте при цьому спостерігалася більш висока частота побічних реакцій порівняно з монотерапією терифлуні. Довгострокова безпека таких комбінацій при лікуванні розсіяного склерозу нині не визначено.

Обумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив інших речовин на теріфлуномід.

Основним шляхом біотрансформації теріфлуноміда є гідроліз, менш значущим шляхом - окислення.

Потужні індуктори цитохрому Р450 (CYP) і транспортерів. При одночасному багаторазовому введенні (600 мг один раз на добу протягом 22 днів) рифампіцину (індуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), що також є індуктором ефлюксніх транспортерів Р-глікопротеїну [P-gp] і білка резистентності раку молочної залози [breast cancer resistant protein, BCRP], і застосуванні теріфлуноміда (одноразової дози 70 мг) спостерігалося зменшення експозиції теріфлуноміда приблизно на 40%. Рифампіцин і інші відомі потужні індуктори CYP і транспортерів, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн і звіробій, необхідно з обережністю використовувати при лікуванні теріфлуномідом.

Холестирамін або активоване вугілля. Рекомендується, щоб пацієнтам, які отримують теріфлуномід, не призначався холестирамин або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого і істотного зниження концентрації теріфлуноміда в плазмі крові, за винятком випадків, коли прискорене виведення препарату з організму є бажаним. Вважається, що механізм цього ефекту обумовлений припиненням печінкової рециркуляції теріфлуноміда і / або шлунково-кишковим діалізом теріфлуноміда.

Обумовлений фармакокінетичною взаємодією вплив теріфлуноміда на інші речовини.

Вплив теріфлуноміда на субстрати CYP2C8: репаглинид. Після багаторазового прийому теріфлуноміда спостерігалося збільшення середніх рівнів C max і AUC репаглініду (в 1,7 і 2,4 рази відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив теріфлуноміда на CYP2C8 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP2C8, такі як репаглинид, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні теріфлуномідом.

Вплив теріфлуноміда на пероральніконтрацептиви: 0,03 мг етинілестрадіолу та 0,15 мг левоноргестрелу. Після багаторазового прийому теріфлуноміда спостерігалося зростання середніх значень C max і AUC 0-24 етинілестрадіолу (в 1,58 і 1,54 рази відповідно) і C max і AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 і 1,41 рази відповідно). Хоча небажаного впливу цієї взаємодії з теріфлуномідом на ефективність пероральних контрацептивів не очікується, його слід враховувати при виборі перорального контрацептиву або підборі його дози при застосуванні в комбінації з теріфлуномідом.

Вплив теріфлуноміда на субстрат CYP1A2: кофеїн. Після багаторазового прийому теріфлуноміда спостерігалося зниження середніх значень C max і AUC кофеїну (субстрату CYP1A2) на 18% і 55% відповідно, що свідчить про те, що теріфлуномід може бути слабким індуктором CYP1A2 in vivo. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізм яких опосередковується ферментом CYP1A2 (такі як дулоксетин, алосетрон, теофілін і тизанидин), слід застосовувати з обережністю при лікуванні теріфлуномідом, оскільки він може викликати зниження ефективності цих препаратів.

Вплив теріфлуноміда на варфарин. Після багаторазового прийому теріфлуноміда не спостерігалося впливу на фармакокінетику S-варфарину, що свідчить про те, що теріфлуномід не є ні інгібітором, ні індуктором CYP2C9. Однак при одночасному застосуванні теріфлуноміда іварфарину відзначалося зниження максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНО) на 25% в порівнянні з таким на тлі монотерапії варфарином. У зв'язку з цим при одночасному прийомі варфарину з теріфлуномідом рекомендується ретельний контроль і моніторинг МНО.

Вплив теріфлуноміда на субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3). Після багаторазового прийому теріфлуноміда спостерігалося збільшення середніх рівнів C max і AUC цефаклору (в 1,43 і 1,54 рази відповідно), що свідчить про інгібуючий вплив теріфлуноміда на OAT3 in vivo. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися обережності при одночасному призначенні теріфлуноміда і субстратів OAT3, як цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Вплив теріфлуноміда на субстрати BCRP і / або поліпептидних транспортерів органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1 / B3). Після багаторазового прийому теріфлуноміда спостерігалося збільшення середніх рівнів C maxі AUC розувастатину (в 2,65 і 2,51 рази відповідно). Однак було відзначено будь-якого помітного впливу цього збільшення експозиції розувастатину в плазмі крові на активність ГМГ-КоА (гідроксіметілглутаріл-коензим А) редуктази. При одночасному призначенні з теріфлуномідом рекомендується зниження дози розувастатину на 50%. Одночасне застосування з теріфлуномідом інших субстратів BCRP (наприклад метотрексату, топотекана, сульфасалазина, даунорубіцином, доксорубіцину) і транспортерів OATP, особливо інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (наприклад симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглінід, репаглініду, рифампіцину), вимагає обережності. Пацієнти слід ретельно спостерігати щодо появи симптомів надмірних концентрацій цих лікарських засобів в крові та зважувати доцільність зниження їх дози.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.