Обаджио

Состав

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг

вспомогательные вещества: ядро таблетки : лактоза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат оболочка таблетки : гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индиго (Е 132).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

№ 28 (14 × 2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 1 упаковке типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

№ 84 (14 × 6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 3 упаковки типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

Купить Обаджио можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Обаджио (МНН: Терифлуномид) — это иммуномодулирующий препарат, который применяется для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза.

Этот препарат относится к базисной терапии, целью которой является снижение частоты обострений и замедление прогрессирования заболевания. Одной из ключевых особенностей терапии Обаджио является риск поражения печени. Перед началом лечения и регулярно в ходе терапии необходимо проводить контроль уровня печеночных ферментов.

В случае возникновения нежелательных реакций или при планировании беременности, может потребоваться проведение процедуры ускоренного выведения препарата из организма для снижения риска повреждения плода или дальнейшего поражения печени.

Фармакодинамика

Терифлуномид - иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГО-ДГ), необходимый для de novo синтеза пиримидина. В результате терифлуномид уменьшает пролиферацию клеток, которые делятся, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), не до конца понятен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного приема терифлуномида составляет от 1 до 4:00 после применения дозы биодоступность препарата высока (около 100%).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации) , а рассчитано отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Распределение.

Терифлуномид значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99%), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, является заниженным, поскольку у крыс наблюдался значительный распределение в органы.

Метаболизм

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживается в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путем - окисления. Второстепенные метаболические пути включают окисления, N-ацетилирования и сульфатно конъюгации.

Выведение.

Терифлуномид выводится в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в неизмененном виде лекарственного препарата, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, что может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого вывода с использованием колестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t 1 / 2z) Составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл / ч.

Препарат Обаджио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом (РС).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг / л. Необходимо исключить беременность до начала лечения.

Период кормления грудью.

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровления.

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировки. Рекомендуемая доза Обаджио составляет 14 мг перорально один раз в сутки. Таблетки глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Обаджио можно принимать независимо от приема пищи.

Симптомы . Опыт передозировки терифлуномида или обусловленной этим препаратом интоксикации человека отсутствует. Терифлуномид в дозе 70 мг в сутки предназначался в течение 14 дней здоровым добровольцам. Побочные реакции согласовывались с профилем безопасности терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом.

Лечение . При значимом передозировке или при наличии признаков токсичности рекомендуется прием холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении колестирамина в дозе 8 г три раза в сутки в течение 11 дней. Если эта схема плохо переносится пациентом, можно применять холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если холестирамин недоступен, можно применять активированный уголь в дозе 50 г два раза в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по причинам переносимости, применение колестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последующих 11 дней.

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов, страдающих ревматоидным артритом или псориатический артрит, может быть релевантным при назначении терифлуномида пациентам с РС.

Плацебо-контролируемое объединенный анализ проводился на основе данных о 2047 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших терифлуномид один раз в сутки. В этой популяции, которую использовали для оценки безопасности, наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную тяжесть, были преходящими и нечасто приводили к отмене препарата.

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде истончение волос, уменьшение густоты волос, потери волос, ассоциированного с изменениями текстуры волос либо не ассоциированного, наблюдалась в 13,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысения не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения в 121 из 139 (87,1%) пациентов, которые получали терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составила 1,3% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминаз АЛТ на уровне три-кратной ВГН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВМН в разных группах лечения была подобной. Эти повышение уровня трансаминаз наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимыми после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировал от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований было выявлено следующее:

систолическое артериальное давление было> 140 мм рт. ст. в 19,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 15,5% пациентов, получавших плацебо;

систолическое артериальное давление было> 160 мм рт. ст. в 3,8% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 2,0% пациентов, получавших плацебо;

диастолическое артериальное давление было> 90 мм рт. ст. в 21,4% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 13,6% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось возрастание частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2% пациентов в каждой группе. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований на фоне применения препарата Обаджио наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на <15% начальных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с исходными значениями происходило во время первых 6 недель лечения, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15% ниже исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (<2%) и тромбоцитов (<10%) был менее выражен.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и Мононейропатия (например, туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценке нервной проводимости, составила 1,9% (17 пациентов с 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4% (4 пациента с 898) при применении плацебо. Терапию был отменен у 5 пациентов с периферической нейропатии, которые получали терифлуномид в дозе 14 мг. В 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не было выявлено повышение риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида.

астения

В плацебо-контролируемых исследованиях частота астении составляла 2,0%, 1,6% и 2,2% в группах применения плацебо, терифлуномида 7 мг и терифлуномида 14 мг соответственно.

Применение в период беременности и кормления грудью

Терифлуномид противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджио детям в возрасте от 10 до 18 лет в настоящее время не установлены. Значимый опыт применения терифлуномида детям от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза пока отсутствует. Данных нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние Обаджио на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначителен. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, что было зарегистрировано на фоне применения лефлуномида (соединения-предшественника терифлуномида), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Иммуносупрессорная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорными лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуни. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым путем - окисления.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [ breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномида (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномида примерно на 40%. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать при лечении терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не предназначалась холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением печеночной рециркуляции терифлуномида и / или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества.

Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномида на CYP2C8 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномида наблюдался рост средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений C max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом, поскольку он может вызвать снижение эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приема терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25% по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномида на OAT3 in vivo . В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и / или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1 / B3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C maxи AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50%. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинид, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. Пациенты следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов чрезмерных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.