Лейковорин

Склад

діюча речовина: кислота фолінова;

1 мл кислоти фолієвої (у вигляді кальцію фолінату) 10 мг

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид 1 N, кислота соляна розведена 1 N, вода для ін'єкцій.

Форма випуску

Розчин для ін'єкцій (по 5 мл або 10 мл препарату у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Жовтого кольору прозорий розчин, вільний від часток.

Фармакодинаміка

Кальціумфолінат - кальцієва сіль 5-формілтетрагідрофоліевоі кислоти. Він є активним метаболітом фолієвої кислоти та важливим коферментом, необхідним для синтезу нуклеїнових кислот.

Кальціумфолінат часто застосовують для профілактики токсичних ефектів або нейтралізації дії антагоністів фолієвої кислоти (зокрема метотрексату). Кальціумфолінат і антагоністи фолатів конкурують за один мембранний транспортер, завдяки чому стимулюється відтік антагоністів фолатів. Кальціумфолінат також захищає клітини від дії антагоністів фолієвої кислоти завдяки поповненню зниженого резерву фолатів в організмі. Він є джерелом відновленого тетрагідрофолату, завдяки чому може обходити блокаду антагоністів фолатів і виступати в якості джерела різних коферментних форм фолієвої кислоти.

Кальціумфолінат також часто застосовують як біохімічний модулятор для підвищення цитотоксичної активності 5-фторурацилу. 5-фторурацил інгібує тіміділатсінтазу (ключовий фермент, який бере участь в біосинтезі піримідину), а кальцію фолінат посилює інгібування тіміділатсінтази завдяки збільшенню внутрішньоклітинного запасу фолатів, внаслідок чого стабілізується комплекс 5-фторурацил-тіміділатсінтаза і підвищується цитотоксическое активність.

Фармакокінетика

При введенні водного розчину системна біодоступність кальцію фолінату порівнянна з біодоступністю при внутрішньовенному введенні, проте максимальна концентрація в плазмі крові (С _max) при цьому нижче.

Кальціумфолінат є рацематом. Активним енантіомером є L-форма (L-формілтетрагідрофолат, L-5-формілтетрагідрофолат). Головним метаболітом кислоти фолієвої є 5-метілтетрагідрофоліева кислота, трансформація відбувається переважно в печінці та слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту.

Обсяг розподілу кальцію фолінату невідомий. Максимальна концентрація вихідної сполуки (фолієвої кислоти, D / L-формілтетрагідрофоліевоі кислоти) в плазмі крові досягається через 10 хвилин після введення.

Період напіввиведення становить 32-35 хвилин для активної L-форми та 352-485 хвилин для неактивної D-форми.

Період напіввиведення активних метаболітів становить близько 6:00 (при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введенні).

80-90% дози виводиться з сечею (у вигляді 10-формілтетрагідрофолату та інших неактивних метаболітів), 5-8% дози виводиться з калом.

• Як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату при його застосуванні в середніх і високих дозах
• як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти
• в складі комбінованої терапії з 5-фторурацилом (як біохімічний модулятор активності 5-фторурацилу)
• для лікування мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також профілактики та лікування дефіциту фолатів при неможливості прийому фолієвої кислоти.

• Гіперчутливість до кальцію фолінату або до інших компонентів препарату.
• Злоякісна анемія і інші види анемій, обумовлені дефіцитом вітаміну В _12.

Виключно для ін'єкцій.

Не допускається інтратекальне застосування препарату.

У разі введення дозволяється вводити не більше 160 мг кальцію фолінату в хвилину в зв'язку з наявністю в розчині кальцію.

Для внутрішньовенної інфузії перед застосуванням кальцію фолінат можна розвести 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози.

Кальціумфолінатная захист при терапії метотрексатом

Оскільки доза і схема використання лейковорину безпосередньо залежать від дози та способу застосування метотрексату (в середніх або високих дозах), схема застосування кальцію фолінату встановлюється згідно з протоколом лікування метотрексатом. Наведені нижче вказівки можуть служити прикладом режиму дозування для дітей, дорослих і літніх людей.

Кальціумфолінат потрібно вводити парентерально пацієнтам з синдромом мальабсорбції або іншими порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту, коли неможливо гарантувати ентеральне абсорбцію. Дози більш 25-50 мг потрібно вводити парентерально, враховуючи ефект насичення при абсорбції кальцію фолінату в шлунково-кишковому тракті.

Кальціумфолінатная захист є необхідною при введенні метотрексату в дозах 500 мг / м ² площі поверхні тіла і доцільним при застосуванні доз цього препарату в діапазоні 100 - 500 мг / м ² площі поверхні тіла.

Оскільки опір антагоністів фолієвої кислоти залежить від різних чинників, немає чітких вказівок щодо дозування кальцію фолінату в залежності від дози метотрексату.

Дози та тривалість терапії Кальціумфолінат основному залежить від типу і дози метотрексату і / або проявів симптомів токсичності. Загалом першу дозу кальцію фолінату 15 мг (6-12 мг / м ²⁾ слід вводити протягом 12-24 годин (не пізніше через 24 години) після початку інфузії метотрексату.

Таку ж дозу вводити кожні 6:00 протягом 72 годин. Після введення декількох парентеральних доз можна перейти на пероральний прийом препарату.

На додаток до терапії Кальціумфолінат, необхідно також вживати заходів для забезпечення швидкої екскреції метотрексату (підтримання високого рівня діурезу і ощелачивания сечі) як невід'ємної частини резервної терапії Кальціумфолінат. Моніторинг функції нирок проводити шляхом щоденного контролю рівня креатиніну в сироватці крові.

У комбінації з 5-фторурацилом

Застосовувати різні режими та дозування; не визначено оптимального дозування.

Наступні режими застосовували дорослим, в т.ч. людям похилого віку, для лікування прогресуючого або метастатичного колоректального раку і наведено для прикладу. Даних по використанню подібних комбінацій дітям немає.

Режим введення кожні 2 тижні: кальцію фолінату 200 мг / м ² шляхом інфузії протягом 2:00, потім болюсно 5-фторурацилу 400 мг / м ² і методом інфузії протягом 22 годин 5-фторурацилу 600 мг / м ² протягом 2 послідовних днів, кожні 2 тижні на 1 і 2 доби.

Режим введення щотижня: кальцію фолінату 20 мг / м ² шляхом болюсної ін'єкції або 200-500 мг / м ² як інфузія протягом більш 2:00, плюс 5-фторурацилу 500 мг / м ² як внутрішньовенна болюсная ін'єкція в середині або в кінці інфузії лейковорину.

Режим введення 1 раз на місяць: кальцію фолінату 20 мг / м ² шляхом болюсної ін'єкції або 200-500 мг / м ² як інфузія протягом більш 2:00, після закінчення якої негайно ввести 5-фторурацилу 425 або 370 мг / м ² як болюсної ін'єкції протягом 5 послідовних днів.

Для комбінованої терапії 5-фторурацилом необхідні коректування дози 5-фторурацилу і періоду між прийомами препарату, які можуть залежати від стану пацієнта, клінічної реакції і обмежує дозу токсичності, як зазначено в даних по 5-фторурацилу. Зменшення дозування кальцію фолінату не потрібно.

Кількість циклів повторення встановлює лікар.

Застосування кальцію фолінату як антидоту антагоністів фолієвої кислоти, триметрексату, триметоприму і пириметаміну

Профілактика токсичних ефектів триметрексату: кальцію фолінат потрібно вводити щодня протягом курсу лікування Триметрексат і ще протягом 72 годин після введення його останньої дози. Кальціумфолінат можна вводити внутрішньовенно в дозі 20 мг / м ² протягом 5-10 хвилин кожні 6:00 до загальної добової дози 80 мг / м ² або перорально 4 рази на добу по 20 мг / м ² через рівні проміжки часу. Добову дозу кальцію фолінату потрібно коригувати в залежності від гематологічної токсичності триметрексату.

Лікування передозування триметрексату: в разі передозування (яке можливо при дозах триметрексату більше 90 мг / м ² без супутнього застосування кальцію фолінату) терапію Триметрексат припинити та ввести внутрішньовенно кальцію фолінат у дозі 40 мг / м ² кожні 6:00 протягом 3 днів.

Профілактика токсичних ефектів триметоприму: після припинення терапії триметопримом вводять кальцію фолінат у дозі 3-10 мг/добу до нормалізації гематологічних показників.

Профілактика токсичних ефектів пириметаміну: при терапії високими дозами пириметаміну або тривалому лікуванні низькими дозами призначати супутню терапію Кальціумфолінат в дозах 5-50 мг/добу, в залежності від кількості формених елементів у периферичній крові.

Ін'єкційну форму лейковорину застосовувати для лікування мегалобластної анемії, обумовленої дефіцитом фолієвої кислоти, а також для профілактики та лікування дефіциту фолатів, коли неможливий або неефективний пероральний прийом фолієвої кислоти (наприклад, при парентеральному харчуванні або при наявності важкого синдрому мальабсорбції).

Не було повідомлень про ускладнення у пацієнтів, які отримали значно більше рекомендованої дози. Надмірна кількість кальцію фолінату може звести нанівець результат хіміотерапії антагоністами фолієвої кислоти.

Антидот лікарських засобів - антагоністів фолієвої кислоти (триметрексату, триметоприму, пириметаміну).

При передозуванні 5-фторурацилу в поєднанні з кальцію фолінатом необхідно вживати заходів, рекомендованих при передозуванні 5-фторурацилу.

З боку імунної системи: алергічні реакції, в тому числі анафілактоїдні / анафілактичні реакції і кропив'янка.

Психічні порушення: безсоння, ажитація і депресія після прийому високих доз.

Шлунково-кишковий тракт: порушення з боку травного тракту після прийому високих доз.

Неврологічні порушення: збільшення частоти нападів у хворих на епілепсію.

Ускладнення загального характеру і реакції в місці введення: жар після введення кальцію фолінату у вигляді розчину для ін'єкцій.

Комбіноване введення з 5-фторурацилом

Загалом профіль безпеки залежить від режиму дозування в комбінації з 5-фторурацилом, оскільки 5-фторурацил збільшує токсичність.

З боку метаболізму та розлади харчування: гіперамоніємією.

З боку системи крові та лімфатичної системи: недостатність кісткового мозку, в тому числі з летальним результатом.

Ускладнення загального характеру і реакції в місці введення: запалення слизової оболонки, в тому числі стоматит і хейліт. Летальні випадки в результаті мукозиту.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: долонно-підошовна ерітродізастезія.

Введення 1 раз на місяць.

Шлунково-кишковий тракт: нудота і блювота.

Ускладнення загального характеру і реакції в місці введення: виражені запалення слизових оболонок.

5-фторурацил не посилює інші несприятливі реакції (наприклад, нейротоксичність).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Клінічні дослідження в період вагітності та годування груддю не проводили. Також не проводили офіційних досліджень репродуктивної токсичності кальцію фолінату. Немає відомостей про стимуляцію фолієвою кислотою шкідливого впливу в разі її прийому в період вагітності.

Якщо метотрексат або інші антагоністи фолієвої кислоти призначати в період вагітності та годування груддю (що можливо тільки за суворими показаннями, якщо очікувана користь від терапії для матері явно переважує потенційний ризик для плоду), то немає обмежень щодо застосування кальцію фолінату для профілактики побічних ефектів або нейтралізації токсичної дії метотрексату.

Застосування 5-фторурацилу протипоказано в період вагітності та годування груддю також це стосується комбінованого застосування кальцію фолінату і 5-фторурацилу.

Детальна інформація з цього приводу наведена в інструкціях для медичного застосування метотрексату, інших антагоністів фолієвої кислоти та 5-фторурацилу.

Нині немає відомостей, проникає кальцію фолінат у грудне молоко. Його можна застосовувати в період годування груддю відповідно до терапевтичних показань.

Діти

Кальціумфолінат застосовувати дітям як захисний засіб для профілактики токсичної дії метотрексату, а також як антидот при передозуванні та інтоксикації метотрексатом та іншими антагоністами фолієвої кислоти.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає відомостей про здатність кальцію фолінату впливати на керування автотранспортом або роботі з механізмами.

Лейковорин в високих дозах може послаблювати протисудомну дію фенобарбіталу, фенітоїну, сукцинімід і примідону і збільшувати частоту епілептичних припадків, особливо у дітей (оскільки фолат відносяться до кофакторів, що інтенсифікують печінковий метаболізм, рівні ферментних індукторів антиконвульсантів препаратів в плазмі крові можуть знижуватися). Лейковорин може посилювати токсичні ефекти 5-фторурацилу, що потребує корекції дози останнього. Лейковорин в високих дозах може знижувати ефективність метотрексату при його інтралюмбальному введенні.

У разі одночасного введення кальцію фолінату з антагоністом фолієвої кислоти (наприклад, ко-тримоксазол, піриметамін) дію останнього може бути знижена або повністю нейтралізована.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2-8 °C у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.