Летровіста

Склад

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна крохмаль кукурудзяний кукурудзяний; натрію крохмалю (тип А); магнію стеарат діоксид кремнію колоїдний

покриття: гідроксипропілметилцелюлоза (Е 464), тальк (Е 553b), макрогол 8000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172)

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (по 10 таблеток в блістері. По 3 блістери в картонній коробці).

Купити Летровіста можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Фармакодинаміка

Летрозол - нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогенів), протипухлинний препарат.

У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок в постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, які синтезуються в надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), в естрон (Е1) і естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинної тканини.

Летрозол пригнічує ароматази шляхом конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок в постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг, знижує рівень естрону і естрадіолу в сироватці крові (в порівнянні з вихідним рівнем) на 75% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі 0,1 - 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% в порівнянні з вихідним рівнем. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше в багатьох випадках концентрація естрону і естрону сульфату виявляється нижче межі чутливості методу, використовуваного для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Пригнічення естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів в наднирниках не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом в добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрації в плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено . Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом в добовій дозі 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок в постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозі 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону і тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, які отримували летрозол в добовій дозі 0,1 -5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрації лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулючого гормону (ФГ) в плазмі крові, а також не було відзначено змін функції щитоподібної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону (ТТГ), трітодтіроніну (Т 3 ) і тироксину (Т 4).

Фармакокінетика

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t max) становить 1:00 при прийомі препарату летрозол натщесерце і 2:00 - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С max) становить 129 ± 20,3 нмоль / л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація - час» (AUC) не змінюється . незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як, не мають клінічного значення, тому летрозол можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах-майже 80% його рівня в плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14 С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. Обсяг розподілу в період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол в значній мірі піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіти - основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CL m) складає 2,1 л / год, що менше величини печінкового кровотоку (близько 90 л / год). Було виявлено, що ізоферменти CYРЗА4 і CYP2А6 цитохрому Р450 перетворюють летрозол на його метаболіт. Освіта невеликої кількості інших, поки не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею та калом грає лише незначну роль в загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14 С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, в калі - 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіти, близько 9% - на два інших неідентифікованих метаболіти та 6% - на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми (t 1/2) становить приблизно 2-4 діб. Після щоденного прийому 2,5 мг рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно в 7 разів вище, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. У той же час значення рівноважної концентрації в 1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б передбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має кілька нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, то накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність / нелінійність. Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після прийому одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз-від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз-від 0,1 до 5 мг). Після прийому одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. При застосуванні щоденних доз 2,5 і 5 мг значення AUC збільшилася приблизно в 3,8 і 12 разів замість 2,5 і 5 разів відповідно при порівнянні з дозою 1,0 мг/добу. Таким чином, рекомендована доза 2,5 мг/добу може бути граничної дозою, при якій непропорційність стає видимою, тоді як при застосуванні дози 5 мг/добу непропорційність стає більш вираженою. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1-2 місяці при застосуванні всіх досліджуваних режимів дозування (0,1-5,0 мг щодня).

• Ад'ювантна терапії гормонопозитивному інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі.
• Розширена ад'ювантноїтерапії інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким була проведена стандартна ад'ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.
• Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенов.
• Неоад'ювантна терапія у жінок в постменопаузі з гормонопозитивному, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показано невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегатівнім раком молочної залози не доведена.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для предменопаузального періоду.
• Вагітність, період годування груддю.
• Жінки репродуктивного віку.

Дорослі, в т.ч. пацієнти похилого віку. Рекомендована доза ЛетроВіста становить 2,5 мг 1 раз на добу. У ад'ювантної і розширеної ад'ювантноїтерапії лікування повинно тривати протягом 5 років до тих пір поки не настане рецидив захворювання. Хворим з метастазами терапію препаратом ЛетроВіста слід продовжувати до тих пір, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад'ювантної лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад'ювантного лікування терапію препаратом ЛетроВіста слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом летрозол і призначити планове хірургічне втручання і / або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки та / або нирок. Для пацієнток з ураженнями печінки легкого та середнього ступеня (клас А і В за шкалою Чайлд-П'ю) або нирок (кліренс креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані по пацієнток з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <10 мл/хв або важкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) повинні ретельно контролюватися.

спосіб застосування

Препарат ЛетроВіста слід приймати всередину, незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції.

Пропущену дозу слід прийняти відразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вище пропорційною.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування препарату.

Специфічне лікування з приводу передозування невідомо; лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Загальний огляд профілю безпеки

Частоту небажаних реакцій для препарату ЛетроВіста визначали переважно на основі даних, отриманих в ході клінічних досліджень.

Препарат в цілому добре переносився у всіх дослідженнях в якості терапії першої та другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад'ювантної терапії раку молочної залози-на ранніх стадіях і як розширена ад'ювантної терапії раку молочної залози-у жінок, які раніше отримували стандартну ад'ювантноїтерапії тамоксифеном . Майже в 1/3 пацієнток, що лікувалися препаратом летрозол при метастатичних і НЕОАД'ЮВАНТНА станах, приблизно у 75% пацієнток при ад'ювантної призначення (обидві групи брали та препарат летрозол і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже в 80% пацієнток при розширеній ад'ювантної терапії (і летрозолу, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, були переважно слабкий або помірно виражений характер і в більшості випадків були пов'язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше в звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення і стомлюваності. До важливих небажаних реакцій, які можуть розвиватися на тлі лікування препаратом ЛетроВіста, відносяться явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз і / або переломи кісток, і явища з боку серцево-судинної системи (в тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути обумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися в перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані в таблиці 1.

Побічні явища зазначені по частоті виникнення, першими вказуються найбільш поширені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто (³ 10%); часто (від ³ 1% до <10%); нечасто (від ³ 0,1% до <1%); рідко (від ³ 0,01% до <0,1%); дуже рідко (<0,01%), частота невідома (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Жінки в періменопаузальном стані або жінки репродуктивного віку

Препарат ЛетроВіста слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом. Існують постмаркетингові повідомлення про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали препарат летрозол.

З огляду на повідомлення про відновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування ЛетроВіста, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар при необхідності повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

вагітність

Препарат ЛетроВіста може викликати вроджені вади розвитку в разі його застосування під час вагітності (зрощення губ, зовнішні статеві органи проміжного типу). Результати досліджень на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Тому препарат протипоказаний в період вагітності.

Період годування грудьми

Невідомо, чи виводиться летрозол і його метаболіти в грудне молоко. Ризик для новонародженого немовляти виключити не можна.

Препарат ЛетроВіста протипоказаний під час годування грудьми.

фертильність

Фармакологічною дією летрозола є зниження вироблення естрогену шляхом пригнічення ароматази. У жінок в пременопаузі інгібування синтезу естрогенів призводить до відповідного підвищення рівня гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищення рівня ФСГ в першу чергу стимулює зростання фолікулів, може індукувати овуляцію.

Діти

Препарат застосовують дітям, оскільки ефективність і безпеку його застосування для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в рамках клінічних досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив ЛетроВіста на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках-сонливість, рекомендується бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з механізмами.

Метаболізм летрозола частково відбувається за участю CYP2A6 і CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозола можуть впливати лікарські засоби, що впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозола має низьку спорідненість з CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, в 150 разів більших, ніж концентрація летрозолу, що спостерігається в плазмі крові в період рівноважного стану при типових клінічних умов.

До сих пір клінічний досвід застосування препарату летрозол в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифена, відсутня. Тамоксифен, інші антіестрогеновие препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічна дія летрозола. Крім того, доведено, що в разі одночасного застосування тамоксифену і летрозола істотно знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, то антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозола і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозола. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується дотримуватися обережності при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозола і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозола. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується дотримуватися обережності при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препарату летрозол (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг один раз на добу призводило до зниження рівня летрозола в плазмі крові в середньому на 38%. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування ЛетроВіста як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо препарат застосовували відразу після застосування тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідоме.

Лікарські засоби, системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися при застосуванні летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 - CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, висновок яких в основному залежить від CYP2C19 і мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, фенітоїн, Клопідрогель). Субстрат з вузький терапевтичний діапазон для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузький терапевтичний діапазон, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозола) показали, що спільне застосування препарату летрозол і цих лікарських засобів не викликає клінічно значущою лікарського взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, часто призначаються.

Зберігати при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.