Летеро

Склад

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить летрозолу 2,5 мг

допоміжні речовини: лактоза моногідрат, кремнію діоксид колоїдний натріюкроскармелоза; магнію стеарат повідон, оболонка: Opadry yellow 03B82401 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е172), поліетиленгліколь, тальк).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

По 10 таблеток в блістері, по 1 або по 3 блістери в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Летрозол - нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогенів) протипухлинний препарат.

У випадках, коли зростання пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок в постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, які синтезуються в надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), в естрон (Е1) і естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинної тканини.

Летрозол пригнічує ароматази шляхом конкурентного зв'язування з субодиницею цього ферменту - гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок в постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг, знижує рівень естрону і естрадіолу в сироватці крові (в порівнянні з вихідним рівнем) на 75-78% і на 78% відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок з поширеною формою раку молочної залози в постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% початкового рівня. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше в багатьох випадках концентрації естрону і естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, використовуваного для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів, яке підтримується протягом усього періоду лікування у цих пацієнток.

Летрозол - високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів в наднирниках не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом в добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено . Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом в добовій дозі 0,1 мг 0,25 мг 0,5 мг 1 мг 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок в постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозі 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону і тестостерону) в плазмі крові не виявлено. У пацієнток в постменопаузі, які отримували летрозол в добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону в плазмі крові також не відмічено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів в плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитоподібної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону, T 4 і T 3.

Фармакокінетика

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9%). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t max) становить 1:00 при прийомі лікарського засобу Летерье натщесерце і 2:00 - при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (С max) становить 129 ± 20,3 нмоль / л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль / л - при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація - час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як не мають клінічного значення, тому Летерье можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Зв'язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60% (переважно з альбуміном - 55%). Концентрація летрозолу в еритроцитах становить близько 80% його рівня в плазмі крові. Після прийому 2,5 мг 14 С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності в плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Отже, системна дія метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється в тканинах. Обсяг розподілу в період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол в значній мірі піддається метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіти - основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л / год, що менше величини печінкового кровотоку (близько 90 л / год). Було виявлено, що ізоферменти CYРЗА4 і CYP2А6 цитохрому Р450 перетворюють летрозол на його метаболіт. Освіта невеликої кількості інших, поки не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею та калом відіграють лише незначну роль в загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6% радіоактивності, в калі - 3,8 ± 0,9%. Принаймні 75% радіоактивності, виявляється в сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8% дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон'югати карбінолового метаболіти, близько 9% - на два інші не ідентифіковані метаболіти та 6% - на незмінений летрозол.

• Ад'ювантна терапія гормонопозитивному інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі.
• Розширена ад'ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузі, яким була проведена стандартна ад'ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.
• Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок в постменопаузі (природної або викликаної штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенов.
• Неоад'ювантна терапія жінок в постменопаузі з гормонопозитивному, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показано невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність лікарського засобу для пацієнток з гормононегатівнім раком молочної залози не доведена.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для передменопаузного періоду.
• Вагітність, період годування груддю.
• Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку.

Дорослі та пацієнти похилого віку. Рекомендована доза Летерье становить 2,5 мг 1 раз на добу. У ад'ювантної і розширеної ад'ювантноїтерапії лікування Летерье має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих з метастазами терапію препаратом Летерье слід продовжувати, поки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними.

В умовах ад'ювантної лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад'ювантного лікування терапію препаратом Летерье слід продовжувати протягом 4-8 місяців, щоб досягти оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом Летерье і призначити планове хірургічне втручання і / або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека і ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцій печінки та / або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки легкого та середнього ступеня (клас А і В за шкалою Чайлд - П'ю) або нирок (кліренс креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані про хворих з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <10 мл/хв або важким порушенням функції печінки недостатні. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд - П'ю) повинні ретельно контролюватися.

спосіб застосування

Лікарський засіб Летерье слід приймати всередину незалежно від прийому їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції.

Пропущену дозу слід прийняти відразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2-3 години), пропущену дозу слід приймати, а прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вище пропорційною.

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування препаратів летрозола.

Специфічне лікування з приводу передозування невідомо; лікування повинно бути симптоматичним і поддержівающім.Побочние дії

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Як показує досвід застосування летрозолу людям (поодинокі випадки вроджених вад: зрощення малих статевих губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), летрозол може викликати вроджені вади розвитку при застосуванні в період вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність препарату.

Летрозол протипоказаний в період вагітності.

годування грудьми

Невідомо, чи проникає летрозол або його метаболіти в грудне молоко. Не слід виключати ризик для новонароджених / грудних немовлят.

Таким чином летрозол протипоказаний в період годування груддю.

Жінки в періменопаузному стані або жінки репродуктивного віку

Летрозол слід застосовувати тільки жінкам з чітко встановленим постменопаузальним статусом. Повідомлялося про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол. З огляду на повідомлення про відновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар при необхідності повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

фертильність

Фармакологічна дія летрозола полягає в зниженні вироблення естрогену шляхом пригнічення ароматази. У жінок в пременопаузного період пригнічення синтезу естрогенів призводить до збільшення рівнів гонадотропіну (ЛГ, ФСГ). У свою чергу, підвищений рівень ФСГ стимулює ріст фолікулів і може індукувати овуляцію.

Діти

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність і безпека застосування препарату цій категорії пацієнтів не вивчалися в рамках клінічних досліджень.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив летрозола на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, рекомендується обережність при керуванні автотранспортом або роботи з механізмами.

Метаболізм летрозола частково відбувається за участю CYP2A6 і CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозола можуть впливати лікарські засоби, що впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозола має низьку спорідненість з CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, в 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, які спостерігаються в плазмі крові в період рівноважного стану при типових клінічних умов.

На сьогодні клінічний досвід застосування препаратів летрозола в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифена, відсутня. Тамоксифен, інші антіестрогеновие препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічна дія летрозола. Крім того, доведено, що в разі одночасного застосування тамоксифену і летрозола істотно знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, то антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозола і таким чином підвищувати концентрації летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6, наприклад метоксален), може підвищувати експозицію летрозола. Тому, якщо показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрації летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозола і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозола. Тому, якщо показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препаратів летрозола (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг один раз на добу призводило до зниження рівня летрозола в плазмі крові в середньому на 38%. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо летрозол застосовували відразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідоме.

Лікарські засоби системні концентрації яких в сироватці крові можуть змінюватися під впливом летрозола

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 - CYP2A6 і помірно CYP2C19, але клінічне значення цього явища невідоме. Однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, висновок яких в основному залежить від CYP2C19 і мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, Клопідрогель). Субстрат з вузький терапевтичний діапазон для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузький терапевтичний діапазон, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозола) показали, що спільне застосування препарату Летрозол і цих лікарських засобів не викликає клінічно значущої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами, часто призначаються.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.