Ланвіс

Склад

діюча речовина: тіогуанін;

1 таблетка містить тіогуанін 40 мг

Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль картопляний, акація, стеаринова кислота, магнію стеарат.

Форма випуску

За 25 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболит. Він активується в свій нуклеотиду - тіогуаніловоі кислоти. Метаболіти тіогуанін гальмують de novo синтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорує в нуклеїнові кислоти та ДНК (дезоксирибонуклеїнової кислоти), і вважається, що це призводить до його цитотоксичность.

фармакодинамічніефекти

Зазвичай між тіогуанін і меркаптопурином існує перехресна резистентність, тому очікується, що хворі з пухлиною, резистентні до одного препарату, можуть бути чутливими до іншого препарату.

Фармакокінетика

абсорбція

Дослідження по радіоактивним тіогуанін показують, що пікові рівні загальної радіоактивності в крові досягається через 8-10 годин після прийому внутрішньо препарату і в подальшому повільно знижуються. Дослідження, які проводилися пізніше з використанням високоефективної рідинної хроматографії, показали, що 6-тіогуанін є основним присутнім тіопурин, принаймні перші 8:00 після внутрішньовенного введення. Максимальні концентрації в плазмі крові (61-118 нмоль / мл) можуть бути отримані після введення 1-1,2 г 6-тіогуанін / м 2 площі поверхні тіла. Плазмові рівні розпаду біекспоненціальною з початковим і кінцевим періодами напіврозпаду 3 і 5,9 години відповідно.

Після перорального застосування препарату в дозі 100 мг / м 2 максимальна концентрація в плазмі крові (за визначенням високоефективної рідинної хроматографії) досягається через 2-4 години та знаходиться в межах від 0,03 до 0,94 нмоль / мл.

Ці рівні знижуються при одночасному вживанні їжі або блювоті.

розподіл

У науковій літературі є обмежені дані про розподіл тіогуанін в організмі людини.

У дітей з гострий лімфобластний лейкоз 6-тіогуанін проникає в спинномозкову рідину (СМР) після введення безперервної інфузії протягом 24 годин в дозі 20 мг / м 2 / год.

метаболізм

Тіогуанін інтенсивно метаболізується in vivo. За метаболізм тіогуанін відповідальні наступні чотири різні ферменти: гипоксантин (гуанін) фосфорібозілтрансферази (Г (Г) ФРТ), який перетворює тіогуанін в тіогуанозінмонофосфат (6-ТГМФ), що в подальшому метаболізується за допомогою протеїнкінази до активних форм - тіогуанін-нуклеотидів (6 TГН) тіопуринметилтрансферази (TПMT), який перетворює тіогуанін в 6-метілтіогуанін (6-MТГ, неактивний метаболіт), а також 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивний метаболіт) ксантиноксидази (КОД або КО) і альдегід-оксидази (АТ ), які також перетворюють тіогуанін в неактивні метаболіти. Тіогуанін спочатку дезамінується за допомогою гуаніндезамінази (ОДА) з утворенням 6-тіоксантіну (6-TК), і це стає субстратом для КОД, що каталізує утворення 6-тіосечовоі кислоти (6-TСК).

Варіант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Нещодавно проведені дослідження показують наявність чіткого зв'язку між варіантом NUDT15 «NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys]» (також відомим як «NUDT15 R139C [rs116855232]»), який пов'язують з втратою функції ферменту NUDT15, і опосередкованим тіопурин токсичністю, проявами якої є лейкопенія і алопеція. Частота варіанти «NUDT15 c.415C> T» має етнічну варіабельність: 9,8% у пацієнтів з Східної Азії, 3,9% у латиноамериканців, 0,2% у європейців і 0,0% у африканців, що вказує на підвищений ризик в популяції пацієнтів азіатського походження. У порівнянні з С-гомозиготними пацієнтами пацієнти з гомозиготною варіантом NUDT15 (NUDT15, алелі ризику Т) мають більш високий ризик розвитку тіопуріновоі токсичності.

Зменшення доз тіопурин пацієнтам з варіантами NUDT15 знижує ризик токсичності. Тому до початку лікування тіопурин у всіх пацієнтів, включаючи дітей, за допомогою генотипического аналізу слід визначити генотип NUDT15. Лікарям, які призначають лікарський засіб, рекомендується визначати необхідність зниження дози в залежності від відповіді пацієнта на лікування, а також від генетичного профілю пацієнтів.

У пацієнтів з варіантами ферментів і NUDT15, і ТПМТ переносимість тіопурин значно нижче в порівнянні з пацієнтами, у яких присутні алелі ризику тільки одного з цих двох генів.

Точний механізм токсичності тіопурин, пов'язаної з NUDT15, не встановлено.

Лейкоз, головним чином гострий мієлобластний лейкоз і гострий лімфобластний лейкоз.

Гіперчутливість до тіогуанін і до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.

Точна доза та тривалість лікування залежать від виду та дози інших цитотоксичних препаратів, що застосовуються разом з Ланвіс.

Абсорбція Ланвіс після прийому варіабельна, рівень препарату в плазмі крові може знижуватися в результаті блювоти або прийому їжі.

Ланвіс можна коротким курсом застосовувати на будь-якій стадії терапії, що передує підтримуючому курсу лікування, а саме: на стадії індукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування протягом підтримуючої терапії або схожих тривалих курсів лікування в зв'язку з високим ризиком печінкової токсичності.

Для дорослих звичайна доза становить 60-200 мг / м 2 площі поверхні тіла на добу.

симптоми

Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибоким при хронічному передозуванні, ніж при одноразовому застосуванні препарату Ланвіс.

лікування

У зв'язку з відсутністю антидоту слід ретельно контролювати картину крові та, в разі необхідності, проводити загальну підтримуючу терапію і переливання крові. Подальшу терапію слід проводити за клінічними показаннями або відповідно до рекомендацій національного центру токсикології, якщо такі існують.

Побічні реакції згруповані за частотою виникнення: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Ланвіс, подібно до інших цитотоксичних препаратів, потенційно тератогенним. У період вагітності слід уникати застосування Ланвіс, особливо в I триместрі вагітності. В кожному окремому випадку слід оцінювати співвідношення потенційного ризику для плода і очікуваної користі для матері.

Як і при лікуванні іншими цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, обом партнерам необхідно рекомендувати застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Період годування грудьми

Повідомлень про екскрецію Ланвіс або його метаболітів у грудне молоко немає. Однак вважається, що матерям, які приймають Ланвіс, не слід годувати груддю.

фертильність

Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких застосовували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс, народжувалися діти з вродженими вадами.

Діти

Для педіатричної популяції застосовувати таке ж дози, як для дорослих, з корекцією дози відповідно до площі поверхні тіла.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Даних про вплив тіогуанін на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами немає. Негативний вплив на цю здатність не може бути передбачений, виходячи з фармакологічних властивостей препарату.

Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованіх хворих.

При одночасному застосуванні інших мієлотоксичних речовин або променевої терапії ризик мієлосупресії збільшується.

При одночасному застосуванні алопуринолу для придушення утворення сечової кислоти немає необхідності в зменшенні дози Ланвіс, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприн.

Працівниками Державтоінспекції зафіксовано, що похідні аміносаліцилату (олсалазін, месалазин або сульфасалазин) іn vitro пригнічують активність ферменту тіопуринметилтрансферази, тому їх слід з обережністю призначати хворим, які вже паралельно застосовують Ланвіс.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.