Кабометикс

Склад

діюча речовина: кабозантініб (S) -малат

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить кабозантініба (S) -малату, що еквівалентно кабозантініба 20 мг, 40 мг, 60 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид (безводний), магнію стеарат

плівкова оболонка: опадрай жовтий (03K92254): гіпромелоза (HPMC) 2910 (Е 464), титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

20 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці

40 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці

60 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці.

Фармакодинаміка

механізм дії

Кабозантініб - низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, що пригнічує множинні рецепторні тирозинкінази (RTKs), які беруть участь в процесах росту пухлин і ангіогенезу, патологічної зміни кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів і метастатичної прогресії пухлини. В результаті оцінки інгібуючої активності проти різних киназ, кабозантініб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ (рецептор фактора росту гепатоцитів) і рецепторів VEGF (фактор росту ендотелію судин). Крім того, кабозантініб пригнічує інші тирозинкінази, включаючи GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стовбурових клітин (КІТ), TRKB, Fms-образну тирозинкінази-3 (FLT3) і тя-2.

фармакодинамічніефекти

Кабозантініб показав уповільнення зростання пухлини, пов'язану з дозою, регрес пухлини та / або пригнічений метастазування в широкому діапазоні доклінічних моделей пухлини.

кардіологічна електрофізіологія

Збільшення від вихідного рівня в Коректований інтервалі QT з коригуванням Фрідеріція (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (але не на 1-й день) після початку лікування кабозантінібом (в дозі 140 мг в день) спостерігалося в контрольованому клінічному дослідженні за участю хворих медулярний рак щитоподібної залози. Цей ефект не був пов'язаний з морфологічними змінами передсердної хвилі або виникненням нових серцевих ритмів. У цьому дослідженні жоден пацієнт, який отримував кабозантініб, не мав підтвердженого QTcF> 500 мс, що не було підтверджено при лікуванні нирково-клітинного карцином (НКК) (в дозі 60 мг).

Клінічна ефективність і безпеку

Клінічні дані по нирковоклітинного карциноми (НКК)

Безпека і ефективність лікарського засобу КАБОМЕТІКС оцінювали в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази. Пацієнти зі світлоклітинний нирковоклітинного карциномою (НКК), які раніше отримували менше 1 курс лікування інгібіторами рецепторів тирозинкінази VEGF (VEGFR TKI), були рандомізовані (1: 1) для прийому КАБОМЕТІКСУ (n = 330) або еверолімусу (n = 328). Пацієнти могли отримувати інші попередні курси терапії, включаючи цитокіни, або антитіла, спрямовані на VEGF, на рецептори запрограмованої клітинної смерті-1 (PD-1) або його ліганди. Допускалися раніше ліковані пацієнти з метастазами в головний мозок. Виживання без прогресування захворювання оцінювалася комітетом з проведення сліпий незалежної радіологічної експертизи, а первинний аналіз був проведений серед перших 375 рандомізованих пацієнтів. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів з об'єктивної відповіддю і загальна виживаність (ОВ). Оцінка пухлини проводились кожні 8 тижнів протягом перших 12 місяців, потім - через кожні 12 тижнів.

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними в групах, які брали КАБОМЕТІКС і еверолімус. Більшість пацієнтів були чоловічої статі (75%), середній вік - 62 роки. 71% пацієнтів отримали тільки один попередній курс VEGFR TKI; 41% пацієнтів отримали сунітініб як єдиний попередній курс VEGFR TKI. Відповідно до критеріїв прогностичної категорії ризику Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттерінг, 46% мали сприятливий перебіг (0 факторів ризику), 42% - проміжний (1 фактор ризику), 13% - поганий (2 або 3 фактори ризику). 54% пацієнтів мали 3 або більше органів з метастазами, включаючи легкі (63%), лімфатичні вузли (62%), печінку (29%) і кістки (22%). Середня тривалість лікування склала 7,6 місяця (діапазон 0,3-20,5) у пацієнтів, які отримували КАБОМЕТІКС, і 4,4 місяця (діапазон 0,21-18,9) у пацієнтів,

Статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання спостерігається при застосуванні КАБОМЕТІКСУ в порівнянні з еверолімусом (діаграма 1 і таблиця 1). Запланований проміжний аналіз загального виживання проводився при аналізі виживаності без прогресування захворювання і не досяг межі статистичної значущості (НК = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). У наступному незапланований проміжному аналізі загальної виживаності було показано статистично значуще поліпшення у 12 хворих, які приймали КАБОМЕТІКС в порівнянні з групою еверолімусу (медіана 21,4 місяця і 16,5 місяця, НК = 0,66 [0,53, 0,83], р = 0,0003, діаграма 2).

Дослідницький аналіз виживаності без прогресування захворювання і загального виживання в групі «все рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного препарату» також показав надійні результати на користь КАБОМЕТІКСУ в порівнянні з еверолімусом в різних підгрупах за віком (до <65 років порівняно з> 65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттерінг (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 і 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до <1 року в порівнянні з> 1 року), МЕТ статус пухлини (високий в порівнянні з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність в порівнянні з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з присутністю), метастази в кістках і вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з наявністю), кількість попередніх курсів VEGFR -TKI (1 порівняно> 2), тривалість першого VEGF (<6 місяців у порівнянні> 6 місяців).

Фармакокінетика

абсорбція

Після прийому всередину максимальна концентрація кабозантініба в плазмі крові досягається через 2-3 години. Профілі концентрація в плазмі в залежності від часу показують другий пік абсорбції приблизно через 24 години після введення, що свідчить про те, що кабозантініб може пройти шлунково-печінкову рециркуляцію.

Повторне щоденне застосування кабозантініба в дозі 140 мг протягом 19 днів призвело до збільшення середнього накопичення кабозантініба приблизно в 4-5 разів (на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») в порівнянні з одноразовим введенням дози стабільний стан досягнуто приблизно на 15 день .

Їжа з високим вмістом жиру помірно підвищила максимальну концентрацію діючої речовини в плазмі крові та значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (41% і 57% відповідно) в порівнянні зі станами натщесерце у здорових добровольців, які приймали перорально одну дозу кабозантініба, що становила 140 мг. Інформація про вплив їжі, прийнятої за 1:00 після введення кабозантініба, відсутня.

Біологічна еквівалентність не могла бути продемонстрована між кабозантінібом в капсулах і в таблетках після введення разової дози 140 мг здоровим добровольцям. Спостерігалося збільшення на 19% максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові після введення таблетки (КАБОМЕТІКС) в порівнянні з капсулою (КОМЕТРІК). Менше 10% різниця показників площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» спостерігалася після прийому таблеток кабозантініба (КАБОМЕТІКС) і капсул (КОМЕТРІК).

розподіл

Кабозантініб має високий ступінь зв'язування з білками плазми людини (≥99,7%). На підставі вимірювання фармакокінетичних показників, обсяг розподілу (Vz) становить приблизно 319 л (SE: ± 2,7%). Зв'язування з білками плазми крові не змінювалося у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок або печінки.

метаболізм

Кабозантініб метаболізується in vivo. Чотири метаболіти були в плазмі при рівнях впливу (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») більше 10% від вихідних метаболітів: XL184-N-оксид, продукт розщеплення аміду XL184, моногідроксісульфат XL184 і сульфат продукту розщеплення 6-десметил аміду. Два некон'югованого метаболіти (XL184-N-оксид і продукт розщеплення аміду XL184) мають <1% цільової активності придушення кінази вихідного кабозантініба, кожен з них становить <10% загального впливу на плазму крові, пов'язаного з лікарським засобом.

Кабозантініб є субстрат для метаболізму CYP3A4 in vitro, так що нейтралізує антитіло до CYP3A4 пригнічує утворення метаболіту XL184-N-оксиду на> 80% в микросомальной інкубації печінки людини, катализируемая NADPH; для порівняння, нейтралізуючі антитіла до CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 не впливали на освіту метаболітів кабозантініба. Нейтралізує антитіло до CYP2C9 показало мінімальний вплив на освіту метаболіту кабозантініба (тобто зниження на <20%).

висновок

При пероральному застосуванні кабозантініба в дозах 60 мг, 40 мг і 20 мг середній час напіввиведення крові кабозантініба за даними досліджень за участю 318 пацієнтів з нирково-клітинного карциномою (НКК) і 63 здорових добровольців становить близько 99 годин. Середній кліренс (уявний кліренс) становить майже 2,2 л / год, після стабільної експозиції. Близько 81% міченої ізотопами дози виявляли протягом 48 діб після прийому одноразової дози 14 C-кабозантініба у здорових добровольців, при цьому майже 54% дози виводилося з калом, а близько 27% - виводилося з сечею.

Лікування поширеною почечноклеточной карциноми (НКК) у дорослих пацієнтів після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Лікування лікарським засобом КАБОМЕТІКС повинен призначати та проводити лікар, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

КАБОМЕТІКС призначений для перорального застосування. Таблетки ковтають цілими, не подрібнюючи. Пацієнтам не слід вживати їжу з 2:00 до і принаймні 1:00 після прийому препарату КАБОМЕТІКС.

дози

Рекомендована доза лікарського засобу КАБОМЕТІКС становить 60 мг один раз на добу.

Лікування лікарським засобом слід продовжувати до початку прогресування захворювання або появи неприпустимих ознактоксичності.

Виникнення побічних реакцій може потребувати зниження дози, тимчасового припинення лікування та / або остаточного припинення застосування КАБОМЕТІКС. У разі необхідності дозу рекомендується зменшити до 40 мг, а потім до 20 мг на добу. При розвитку токсичності 3 ступеня за класифікацією СТСАЕ (Єдині термінологічні критерії побічних реакцій) або вище або розвитку токсичності 2 ступеня, необхідно тимчасово призупинити лікування. У разі виникнення стійких або серйозних подій рекомендується знизити дозу.

Пропущену дозу слід приймати, якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12.00.

Спеціального лікування при передозуванні кабозантінібом не існує, а можливі симптоми передозування не встановлені. При підозрі на передозування прийом кабозантініба слід припинити та почати підтримуючу терапію. Необхідний контроль лабораторних біохімічних показників і параметрів метаболізму і моніторинг їх принаймні щотижня або при наявності для цього клінічних показань. Побічні реакції, пов'язані з передозуванням, повинні розглядатися симптоматично.

Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями, пов'язаними з кабозантінібом, є біль в животі (3%), плевральнийвипіт (3%), діарея (2%) і нудота (2%). Найбільш поширені побічні реакції будь-якого класу (що спостерігалося щонайменше у 25% пацієнтів) включали діарею (74%), в тому (56%), нудоту (50%), зниження апетиту (46%), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ( СДПЕ) (42%), артеріальну гіпертензію (37%), блювота (32%), зниження маси тіла (31%) і запор (25%).

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Даних щодо застосування кабозантініба вагітними жінками немає. В ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Кабозантініб не слід застосовувати під час вагітності, крім випадків крайньої клінічної необхідності.

годування грудьми

Невідомо, чи потрапляє кабозантініб або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключати ризик для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні, тому під час лікування кабозантінібом і протягом 4 місяців після завершення лікування необхідно припинити грудне вигодовування.

Діти

Безпека і ефективність кабозантініба для дітей і підлітків (<18 років) не встановлені. Відповідні дані відсутні. Не застосовувати дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Кабозантініб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Під час лікування кабозантінібом деякі пацієнти повідомляли про побічні реакції, такі як стомлюваність і слабкість. Під час лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив інших лікарських засобів на кабозантініб

Інгібітори та індуктори CYP3A4

Попередній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4 в дозі 400 мг 1 раз на добу протягом 27 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба, збільшував вміст кабозантініба в плазмі крові на 38% (AUC) і зменшував кліренс кабозантініба на 29% у здорових добровольців. Потужні інгібітори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю (включаючи ритонавір, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, грейпфрутовий сік).

Попередній прийом рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4 в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 31 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба, зменшував вміст кабозантініба в плазмі крові на 77% (AUC) і збільшував кліренс кабозантініба в 4,3 рази у здорових добровольців. Слід уникати постійного одночасного введення потужних індукторів CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum)).

Регулятори рН шлунково-кишкового тракту

Попередній прийом езомепразолу, інгібітору протонної помпи (ІПП) в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 6 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба 100 мг вказує на те, що це не має клінічно значимого впливу на зміст кабозантініба в плазмі крові (AUC) у здорових добровольців. При одночасному введенні кабозантініба з агентами, змінюють рН шлунка, коригування дози не рекомендується (включаючи ІПП, антагоністи рецепторів Н2 і антациди).

інгібітори MRP2

Дані досліджень in vitro вказують, що кабозантініб є субстратом MRP2. Тому введення інгібіторів MRP2 може привести до збільшення концентрації кабозантініба в плазмі.

Секвестранти жовчних кислот

Секвестранти, такі як холестирамін і холестагель, можуть вступати в реакцію з кабозантінібом і впливати на поглинання (або реабсорбцію), знижуючи дозу, є несприятливим впливом. Клінічне значення цих потенційних впливів невідомо.

Вплив кабозантініба на інші лікарські засоби

Вплив кабозантініба на фармакокінетику протизаплідних стероїдів не дослідили. Оскільки контрацептивний ефект не може бути гарантований, рекомендується використовувати додатковий метод контрацепції, зокрема бар'єрний.

Інгібітори P-глікопротеїну

Кабозантініб є інгібітором (IC 50 = 7,0 mМ), але не субстратом P-глікопротеїнових (P-gp) транспортної активності в двобічної системі з використанням клітин, сконструйованих для експресії Р-глікопротеїну (MDCK-MDR1). Одночасне застосування інгібіторів P-gp може збільшувати концентрацію кабозантініба в плазмі крові. Пацієнтів слід попереджати про прийом лікарських засобів, які вливають на Р-gp (таких як фексофенадин, аліскірен, амбрісентан, дабігатрану етексилат, дігоксин, колхіцин, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптін, сітагліптін, талинолол, толваптан) під час прийому кабозантініба.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.