Кабометикс

Состав

действующее вещество: кабозантиниб (S) -малат

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит кабозантиниба (S) -малату, что эквивалентно кабозантиниба 20 мг, 40 мг, 60 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид (безводный), магния стеарат

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Форма выпуска

20 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке

40 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке

60 мг по 7 таблеток, покрытых оболочкой в ​​блистере, по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в ​​бутылке из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по 1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Кабозантиниб - низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, что ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), которые принимают участие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологическому изменению костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ, кабозантиниб был определен ингибитором рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КИТ), TRKB, Fms-образную тирозинкиназы-3 (FLT3) и тие-2.

фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб показал замедление роста опухоли, связанную с дозой, регресс опухоли и / или подавленное метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухоли.

кардиологическая электрофизиология

Увеличение от исходного уровня в Корректированный интервале QT с корректировкой Фридериция (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярный рак щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, который получал кабозантиниб, не имел подтвержденного QTcF> 500 мс, что не было подтверждено при лечении почечноклеточного карцином (НКК) (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные по почечноклеточного карциномы (НКК)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании ИИИ фазы. Пациенты с светлоклеточный почечноклеточного карциномой (НКК), которые ранее получали менее 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназы VEGF (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1) для приема КАБОМЕТИКСУ (n = 330) или эверолимуса (n = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, или антитела, направленные на VEGF, на рецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, а первичный анализ был проведен среди первых 375 рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективной ответом и общая выживаемость (ОВ). Оценка опухоли проводились каждые 8 ​​недель в течение первых 12 месяцев, затем - через каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были подобными в группах, принимавших КАБОМЕТИКС и эверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75%), средний возраст - 62 года. 71% пациентов получили только один предыдущий курс VEGFR TKI; 41% пациентов получили сунитиниб как единственный предыдущий курс VEGFR TKI. В соответствии с критериями прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга, 46% имели благоприятный ход (0 факторов риска), 42% - промежуточный (1 фактор риска), 13% - плохой (2 или 3 фактора риска). 54% пациентов имели 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3-20,5) у пациентов, получавших КАБОМЕТИКС, и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) у пациентов,

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания наблюдается при применении КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом (диаграмма 1 и таблица 1). Планируемый промежуточный анализ общей выживаемости проводился при анализе выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг границы статистической значимости (НК = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у 12 больных, принимавших КАБОМЕТИКС по сравнению с группой эверолимуса (медиана 21,4 месяца и 16,5 месяца, НК = 0,66 [0,53, 0,83] , р = 0,0003, диаграмма 2).

Исследовательский анализ выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, которые получили не менее одной дозы исследуемого препарата» также показал надежные результаты в пользу КАБОМЕТИКСУ по сравнению с эверолимусом в разных подгруппах по возрасту (до <65 лет по сравнению с > 65 лет, пол, группа риска Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (благоприятный, промежуточный, плохой), ECOG статус (0 и 1), время от постановки диагноза до рандомизации (до <1 года по сравнению с> 1 года), МЕТ статус опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазы в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с присутствием), метастазы в костях и висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с наличием),количество предыдущих курсов VEGFR-TKI (1 сравнительно> 2), продолжительность первого VEGF (<6 месяцев по сравнению> 6 месяцев).

Фармакокинетика

абсорбция

После приема внутрь максимальная концентрация кабозантиниба в плазме крови достигается через 2-3 часа. Профили концентрация в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти желудочно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантиниба примерно в 4-5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») по сравнению с однократным введением дозы стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день.

Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (41% и 57% соответственно) по сравнению с состояниями натощак у здоровых добровольцев, принимавших перорально одну дозу кабозантиниба, что составляла 140 мг. Информация о влиянии пищи, принятой за 1:00 после введения кабозантиниба, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантинибом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19% максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после введения таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее 10% разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» наблюдалась после приема таблеток кабозантиниба (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белками плазмы человека (≥99,7%). На основании измерения фармакокинетических показателей, объем распределения (Vz) составляет примерно 319 л (SE: ± 2,7%). Связывание с белками плазмы крови не менялось у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Метаболизм

Кабозантиниб метаболизируется in vivo . Четыре метаболиты имелись в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») более 10% от исходных метаболитов: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два неконъюгированного метаболиты (XL184-N-оксид и продукт расщепления амида XL184) имеют <1% целевой активности подавления киназы выходного кабозантиниба, каждый из них составляет <10% общего воздействия на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб представляет собой субстрат для метаболизма CYP3A4 in vitro , так нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на> 80% в микросомальной инкубации печени человека, катализируемая NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (т.е. снижение на <20%).

вывод

При пероральном применении кабозантиниба в дозах 60 мг, 40 мг и 20 мг среднее время полувыведения крови кабозантиниба по данным исследований с участием 318 пациентов с почечноклеточного карциномой (НКК) и 63 здоровых добровольцев составляет около 99 часов. Средний клиренс (воображаемый клиренс) составляет почти 2,2 л / ч, после стабильной экспозиции. Около 81% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 48 суток после приема однократной дозы 14 C-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54% дозы выводилось с калом, а около 27% - выводилось с мочой.

Лечение распространенной почечноклеточной карциномы (НКК) у взрослых пациентов после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки глотают целиком, не измельчая. Пациентам не следует употреблять пищу с 2:00 до и по крайней мере 1:00 после приема препарата КАБОМЕТИКС.

дозы

Рекомендуемая доза лекарственного средства КАБОМЕТИКС составляет 60 мг один раз в сутки.

Лечение лекарственным средством следует продолжать до начала прогрессирования заболевания или появления недопустимых признаков токсичности.

Возникновение побочных реакций может потребовать снижения дозы, временного прекращения лечения и / или окончательного прекращения применения КАБОМЕТИКС. В случае необходимости дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг, а затем до 20 мг в сутки. При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (Единые терминологические критерии побочных реакций) или выше или развития токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения устойчивых или серьезных происшествий рекомендуется снизить дозу.

Пропущенную дозу следует принимать, если до приема следующей дозы осталось меньше 12:00.

Специального лечения при передозировке кабозантинибом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их по крайней мере еженедельно или при наличии для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, должны рассматриваться симптоматично.

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, связанными с кабозантинибом, является боль в животе (3%), плевральный выпот (3%), диарея (2%) и тошнота (2%). Наиболее распространенные побочные реакции любого класса (что наблюдалось по меньшей мере у 25% пациентов) включали диарею (74%), в том (56%), тошноту (50%), снижение аппетита (46%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ ) (42%), артериальную гипертензию (37%), рвота (32%), снижение массы тела (31%) и запор (25%).

Применение в период беременности и кормления грудью

беременность

Данных по применению кабозантиниба беременными женщинами нет. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней клинической необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, попадает кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантинибом и на протяжении 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Дети

Безопасность и эффективность кабозантиниба для детей и подростков (<18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять детям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Кабозантиниб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, такие как утомляемость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4 в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба, увеличивал содержание кабозантиниба в плазме крови на 38% (AUC) и уменьшал клиренс кабозантиниба на 29% у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4 в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба, уменьшал содержание кабозантиниба в плазме крови на 77% (AUC) и увеличивал клиренс кабозантиниба в 4,3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой ( Hypericum perforatum )).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП) в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантиниба 100 мг указывает на то, что это не имеет клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме крови (AUC) в здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантиниба с агентами, изменяют рН желудка, корректировки дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

ингибиторы MRP2

Данные исследований  in vitro  указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантиниба в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как холестирамин и холестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на поглощение (или реабсорбцию), снижая дозу, является неблагоприятным воздействием. Клиническое значение этих потенциальных воздействий неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику противозачаточных стероидов не исследовали. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности барьерный.

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором (IC 50 = 7,0 mМ), но не субстратом P-гликопротеинових (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые вливают на Р-gp (таких как фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантиниба.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.