ОНТРУЗАНТ®/ ONTRUZANT®

Назва лікарського засобу

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

Якісний та кількісний склад

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

Один флакон містить 150 мг трастузумабу, гуманізованого моноклонального антитіла класу IgGl, отриманого із суспензії культури клітин ссавців (яєчника китайського хом’яка) та очищеного за допомогою декількох методів хроматографії, включаючи специфічні процедури інактивації та видалення вірусів.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

Один флакон містить 420 мг трастузумабу, гуманізованого моноклонального антитіла класу IgGl, отриманого із суспензії культури клітин ссавців (яєчника китайського хом’яка) та очищеного за допомогою декількох методів хроматографії, включаючи специфічні процедури інактивації та видалення вірусів.

Відновлений розчин препарату Онтрузант містить трастузумабу 21 мг/мл.

Повний перелік допоміжних речовин наведений у розділі 6.1.

Якісний та кількісний склад

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Ліофілізований порошок білого або блідо-жовтого кольору.

Терапевтичні показання

Рак молочної залози

Метастатичний рак молочної залози

Препарат Онтрузант показаний для лікування дорослих пацієнтів із HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози (МРМЗ):

• як мототерапія для лікування пацієнтів, які отримали щонайменше два режими хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання. Попередня хіміотерапія повинна включати принаймні антрациклін і таксан, крім випадків, коли таке лікування не можна застосовувати цим пацієнтам. У гормон-рецептор-позитивних пацієнтів також повинна спостерігатись неефективність попередньої гормональної терапії, крім випадків, коли таке лікування не можна застосовувати цим пацієнтам;
• у комбінації з паклітакселом для лікування тих пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання та яким не можна застосовувати антрациклін;
• у комбінації з доцетакселом для лікування тих пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання;
• у комбінації з інгібітором ароматази для лікування пацієнток у постменопаузі з гормон-рецептор-позитивним МРМЗ, які раніше не отримували лікування трастузумабом.

Ранній рак молочної залози

Препарат Онтрузант показаний для лікування дорослих пацієнтів із НЕR2-позитивним раннім раком молочної залози (РРМЗ):

• після операції, хіміотерапії (неоад’ювантної або ад’ювантної) та променевої терапії (якщо застосовується) (див. розділ 5.1);
• після ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом, у комбінації з паклітакселом або доцетакселом;
• у комбінації з ад’ювантною хіміотерапією, що включає доцетаксел та карбоплатин;
• у комбінації з неоад’ювантною хіміотерапією з подальшою ад’ювантною терапією препаратом Онтрузант місцевопоширеного (у тому числі запального) захворювання або пухлини розміром > 2 см у діаметрі (див. розділи 4.4 та 5.1).

Препарат Онтрузант слід застосовувати лише пацієнтам із метастатичним або раннім раком молочної залози, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2 або ампліфікація гена HER2, що визначається за допомогою точного та валідованого методу (див. розділи 4.4 та 5.1).

Метастатичний рак шлунка

Препарат Онтрузант у комбінації з капецитабіном або 5-фторурацилом та цисплатином показаний для лікування дорослих пацієнтів із НЕЛ2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка або шлунково-стравохідного переходу, які раніше не отримували протипухлинної терапії з приводу метастатичного захворювання.

Препарат Онтрузант слід застосовувати лише пацієнтам із метастатичним раком шлунка (МРШ), у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2, що визначено як результат 2+ імуногістохімічного дослідження (ІГХ) та підтверджено результатом посиленої сріблом гібридизації in situ (SISH) або флюоресцентно!' гібридизації in situ (FISH), або як результат 3+ ІГХ. Слід застосовувати точні та валідовані методи дослідження (див. розділи 4.4 та 5.1).

Спосіб застосування та дози

Дослідження статусу HER2 є обов’язковим перед початком терапії (див. розділи 4.4 та 5.1). Лікування препаратом Онтрузант повинно розпочинатися тільки лікарем, який має досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії (див. розділ 4.4), а введення має проводитися тільки медичним працівником.

Лікарська форма

препарату Онтрузант для внутрішньовенного введення не призначена для підшкірного введення, її слід застосовувати тільки шляхом внутрішньовенної інфузії.

Для запобігання помилковому застосуванню лікарського засобу важливо перевірити етикетки на флаконах, щоб переконатися, що лікарський засіб, який готується та вводиться, є препаратом Онтрузант (трастузумабом), а не іншим препаратом, що містить трастузумаб (наприклад трастузумаб емтансин або трастузумаб дерукстекан).

Дозування

Метастатичний рак молочної залози

Тритижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після навантажувальної дози.

Щотижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Онтрузант становить 4 мг/кг маси тіла. Рекомендована щотижнева підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 2 мг/кг маси тіла, починаючи через один тиждень після навантажувальної дози.

Застосування в комбінації з паклітакселом або доцетакселом

У базових дослідженнях (H0648g, М77001) паклітаксел або доцетаксел застосовували наступного дня після першого введення трастузумабу (інформацію щодо дозування див. у Короткій характеристиці лікарського засобу (КХЛЗ) паклітакселу або доцетакселу) та відразу після наступних введень трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася.

Застосування в комбінації з інгібітором ароматазы

У базовому дослідженні (ВО16216) трастузумаб та анастрозол застосовували з 1-го дня. Не було обмежень щодо відносного часу введення трастузумабу та анастрозолу (інформацію щодо дозування див. у КХЛЗ анастрозолу або інших інгібіторів ароматази).

Ранній рак молочної залози

Тритижневий та щотижневий режими

У тритижневому режимі рекомендована початкова навантажувальна доза препарату Онтрузант становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза препарату Онтрузант становить 6 мг/кг маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через З тижні після навантажувальної дози.

Як щотижневий режим (початкова навантажувальна доза становить 4 мг/кг із наступним введенням 2 мг/кг щотижня) одночасно з паклітакселом після хіміотерапії доксорубіцином та циклофосфамідом.

Щодо дозування комбінованої хіміотерапії див. розділ 5.1.

Метастатичний рак шлунка

Тритижневий режим

Рекомендована початкова навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза становить 6 мг/кг Маси тіла з тритижневими інтервалами, починаючи через 3 тижні після навантажувальної дози.

Рак молочної залози та рак шлунка

Тривалість лікування

Пацієнтів із МРМЗ або МРШ слід лікувати препаратом Онтрузант до початку прогресування захворювання. Пацієнтів із РРМЗ слід лікувати препаратом Онтрузант протягом 1 року або до рецидиву захворювання, залежно від того, що станеться раніше; продовжувати лікування РРМЗ понад один рік не рекомендується (див. розділ 5.1).

Зменшення дози

Під час клінічних досліджень дозу трастузумабу не зменшували. Пацієнти можуть продовжувати терапію в періоди оборотної індукованої хіміотерапією мієлосупресії, але протягом цього часу слід ретельно спостерігати за їх станом щодо розвитку ускладнень нейтропенії. Слід звернутися до КХЛЗ паклітакселу, доцетакселу або інгібітора ароматази щодо інформації про зменшення дози або відстрочення введень.

Якщо відсоток фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) зменшується на ≥ 10 пунктів від вихідного рівня ТА досягає рівня нижче 50%, лікування слід призупинити та повторити оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо показник ФВЛШ не покращується або ще більше погіршується, або якщо розвивається симптоматична застійна серцева недостатність (ЗСН), слід ретельно розглянути питання щодо припинення лікування препаратом Онтрузант, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та проводити їх подальше спостереження.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив введення препарату Онтрузант на один тиждень або менше, слід ввести якомога раніше звичайну підтримувальну дозу (щотижневий режим: 2 мг/кг; тритижневий режим: 6 мг/кг). Не очікувати наступного планового циклу. Наступні підтримувальні дози слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Якщо пацієнт пропустив введення препарату Онтрузант більше ніж на один тиждень, слід якомога раніше ввести повторно навантажувальну дозу протягом приблизно 90 хвилин (щотижневий режим: 4 мг/кг; тритижневий режим: 8 мг/кг). Наступні підтримувальні дози препарату Онтрузант (щотижневий режим: 2 мг/кг; тритижневий режим: 6 мг/кг відповідно) слід вводити через 7 днів або через 21 день у разі щотижневого або тритижневого режиму відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Спеціальних досліджень фармакокінетики за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів із порушеннями функції нирок або печінки не проводилося. При популяційному аналізі фармакокінетики не було виявлено впливу віку та порушення функції нирок на фармакокінетику трастузумабу.

Діти

Препарат Онтрузант не застосовується дітям.

Спосіб застосування

Препарат Онтрузант призначений для внутрішньовенного введення. Навантажувальну дозу препарату слід вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Проводити внутрішньовенну інфузію препарату Онтрузант повинен медичний працівник, готовий надати допомогу в разі анафілактичної реакції, а також повинен бути наявним набір для невідкладної допомоги. Щонайменше протягом шести годин від початку першої інфузії та протягом двох годин від початку наступних інфузій слід спостерігати за пацієнтами щодо таких симптомів, як лихоманка та озноб, або інших пов’язаних з інфузією симптомів (див. розділи 4.4 та 4.8). Переривання або зменшення швидкості інфузії може допомогти контролювати такі симптоми. Інфузію можна відновити, коли симптоми послабнуть.

Якщо початкова навантажувальна доза була добре перенесена, наступні дози можна вводити у вигляді 30-хвилинної інфузії.

Інструкції щодо відновлення лікарської форми препарату Онтрузант для внутрішньовенного введення перед застосуванням препарату див. у розділі 6.6.

Протипоказання

• Підвищена чутливість до трастузумабу, мишачих білків або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.
• Тяжка задишка у спокої внаслідок ускладнення поширеного злоякісного новоутворення або така, що потребує додаткової терапії киснем.

Спеціальні застереження та запобіжні заходи при застосуванні

Відстежуваність

Для полегшення відстежуваності біологічних лікарських засобів слід внести до документації повну інформацію про назву та номер серії введеного препарату.

Дослідження статусу HER2 повинно проводитись у спеціалізованій лабораторії, яка може забезпечити належну валідацію методів тестування (див. розділ 5.1).

На даний час відсутні дані клінічних досліджень щодо повторного лікування пацієнтів із попереднім застосуванням трастузумабу як ад’ювантної терапії.

Серцева дисфункція

Загальні застереження

Пацієнти, які отримують лікування трастузумабом, мають підвищений ризик розвитку ЗСН (II—IV клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) або безсимптомної серцевої дисфункції. Ці явища спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом як монотерапію або у комбінації з паклітакселом або доцетакселом, особливо після хіміотерапії, що включала антрациклін (доксорубіцин або епірубіцин). Вони можуть бути помірними або тяжкими та супроводжуватися летальними випадками (див. розділ 4.8). Крім того, слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із підвищеним ризиком із боку серця, наприклад, з артеріальною гіпертензією, діагностованою ішемічною хворобою серця, ЗСН, ФВЛШ <55%, пацієнтів літнього віку.

Усім пацієнтам, яким показано лікування трастузумабом, особливо тим, яким попередньо застосовували антрациклін та циклофосфамід (АС), слід пройти оцінку стану серця на початковому етапі, включаючи збір анамнезу та фізикальне обстеження, електрокардіографію (ЕКГ), ехокардіографію та/або радіоізотопну вентрикулографію (MUGA) чи магнітно-резонансну томографію. За допомогою моніторингу можна виявити пацієнтів із серцевою дисфункцією. Обстеження серця, як на початковому етапі, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після його припинення до 24 місяців після останнього введення трастузумабу. Слід ретельно оцінити співвідношення «ризик-користь», перш ніж прийняти рішення про лікування трастузумабом.

За результатами популяційного аналізу фармакокінетики на основі всіх наявних даних, трастузумаб може зберігатися у кровообігу до 7 місяців після припинення лікування препаратом (див. розділ 5.2). Пацієнти, які отримують антрацикліни після припинення застосування трастузумабу, можуть мати підвищений ризик серцевої дисфункції. Якщо можливо, лікарям слід уникати терапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після припинення застосування трастузумабу. У разі застосування антрациклінів, слід ретельно контролювати функцію серця пацієнта.

Слід розглянути питання про належне кардіологічне обстеження пацієнтів, щодо яких після початкового скринінгу виникає занепокоєння стосовно серцево-судинної системи. Функцію серця слід контролювати всім пацієнтам під час лікування (наприклад, кожні 12 тижнів). За допомогою моніторингу можна виявити пацієнтів із серцевою дисфункцією. Пацієнтам із безсимптомною серцевою дисфункцією може бути корисним більш частий контроль (наприклад, кожні 6–8 тижнів). Якщо пацієнти мають тривале зниження функції лівого шлуночка, але залишаються безсимптомними, лікар повинен розглянути питання про припинення терапії, якщо клінічної користі від терапії трастузумабом не спостерігається.

Безпека продовження або відновлення застосування трастузумабу пацієнтам, у яких спостерігається серцева дисфункція, не досліджувалася проспективно. Якщо відсоток ФВЛШ зменшується на > 10 пунктів від вихідного рівня ТА досягає рівня нижче 50%, лікування слід призупинити та повторити оцінку ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо показник ФВЛШ не покращується або ще більше погіршується, або якщо розвивається симптоматична ЗСН, слід ретельно розглянути питання про припинення застосування трастузумабу, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. Усіх таких пацієнтів слід направити на обстеження до кардіолога та проводити їх подальше спостереження.

Якщо під час терапії трастузумабом розвивається симптоматична серцева недостатність, її слід лікувати стандартними лікарськими засобами для ЗСН. У більшості пацієнтів, у яких у ході базових досліджень розвинулася ЗСН або безсимптомна серцева дисфункція, спостерігалося покращення при стандартному лікуванні ЗСН, що включало інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або блокатор рецепторів ангіотензину (БРА) та блокатор бета-адренорецепторів. Більшість пацієнтів із симптомами з боку серця та ознаками клінічної користі від лікування трастузумабом продовжували терапію без додаткових клінічних подій з боку серця.

Метастатичний рак молочної залози

При лікуванні МРМЗ трастузумаб та антрацикліни не слід застосовувати одночасно в комбінації.

Пацієнти з МРМЗ, які раніше отримували антрацикліни, також мають підвищений ризик, порушення функції серця при лікуванні трастузумабом, хоча цей ризик, нижчий, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу та антрациклінів.

Ранній рак молочної залози

Пацієнтам із РРМЗ обстеження серця, як на початковому етапі, слід повторювати кожні 3 місяці під час лікування та кожні 6 місяців після його припинення до 24 місяців після останнього введення трастузумабу. Пацієнтам, які отримують хіміотерапію, що включає антрацикліни, рекомендується подальший моніторинг, який слід проводити щорічно до 5 років після останнього введення трастузумабу або довше, якщо спостерігається тривале зниження ФВЛШ.

Пацієнти з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі, стенокардією, що потребує медикаментозного лікування, ЗСН в анамнезі або наявною (клас II—IV за класифікацією NYHA), ФВЛШ < 55%, іншими кардіоміопатіями, серцевою аритмією, що потребує медикаментозного лікування, клінічно значущими вадами серцевих клапанів, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (допускалася артеріальна гіпертензія, контрольована стандартним медикаментозним лікуванням) та ексудатом у порожнині перикарда, що порушував гемодинаміку, були виключені з базових досліджень ад’ювантної та неоад’ювантної терапії РРМЗ трастузумабом, тому лікування не може бути рекомендовано таким пацієнтам.

Ад’ювантна терапія

При ад’ювантній терапії не слід застосовувати одночасно у комбінації трастузумаб та антрацикліни.

Збільшення частоти симптоматичних та безсимптомних серцевих подій спостерігалося серед пацієнтів із РРМЗ при застосуванні трастузумабу після хіміотерапії, що включала антрацикліни, порівняно із застосуванням режиму доцетакселу та карбоплатину без антрациклінів; це було більш вираженим при одночасному застосуванні трастузумабу з таксанами, ніж при послідовному застосуванні трастузумабу після таксанів. Незалежно від застосованого режиму, більшість симптоматичних серцевих подій виникали протягом перших 18 місяців. В одному з трьох проведених базових досліджень, де медіана періоду спостереження становила 5,5 року (BCIRG 006), у пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з таксаном після терапії антрациклінами, спостерігалося безперервне збільшення кумулятивної частоти симптоматичних серцевих або пов’язаних із ФВЛШ подій до 2,37% порівняно з приблизно 1% у двох групах порівняння (антрациклін та циклофосфамід із подальшим застосуванням таксану та таксан, карбоплатин і трастузумаб).

Фактори ризику серцевих подій, виявлені у чотирьох великих дослідженнях ад’ювантного лікування, включали літній вік (> 50 років), низький рівень ФВЛШ (< 55%) на вихідному рівні, застосування до або після початку лікування паклітакселом, зниження ФВЛШ на 10–15 пунктів, попереднє або одночасне застосування гіпотензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували трастузумаб після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був пов’язаний із більш високою кумулятивною дозою антрацикліну, отриманою до початку застосування трастузумабу, та з індексом маси тіла (ІМТ) > 25 кг/м².

Неоад’ювантна-ад’ювантна терапія

Пацієнтам із РРМЗ, яким показана неоад’ювантна-ад’ювантна терапія, слід застосовувати трастузумаб одночасно з антрациклінами лише тоді, якщо вони раніше не отримували хіміотерапії, та лише у режимі антрацикліну з низькою дозою, тобто з максимальними кумулятивними дозами доксорубіцину 180 мг/м² або епірубіцину 360 мг/м².

Якщо пацієнти одночасно отримували лікування повним курсом антрациклінів із низькою дозою та трастузумабу в неоад’ювантному режимі, не слід призначати додаткову цитотоксичну хіміотерапію після операції. В інших випадках рішення про необхідність додаткової цитотоксичної хіміотерапії приймається на підставі визначення індивідуальних факторів.

Досвід одночасного застосування трастузумабу з антрацикліном у режимі низьких доз на даний час обмежений дослідженням МО16432.

У базовому дослідженні МО16432 трастузумаб застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала три цикли доксорубіцину (кумулятивна доза 180 мг/м²).

Частота симптоматичної серцевої дисфункції у групі трастузумабу становила 1,7%.

Клінічний досвід застосування пацієнтам старше 65 років обмежений.

Інфузійні реакції (IP) та підвищена чутливість

Повідомлялося про серйозні IP, пов’язані з інфузією трастузумабу, включаючи задишку, артеріальну гіпотензію, свистяче дихання, артеріальну гіпертензію, бронхоспазм, суправентрикулярну тахіаритмію, зниження сатурації киснем, анафілаксію, респіраторний дистрес, кропив’янку та ангіоневротичний набряк (див. розділ 4.8). Для зниження ризику цих явищ можна застосовувати премедикацію. Більшість із цих явищ виникають під час першої інфузії або протягом 2,5 годин від її початку. У разі виникнення інфузійної реакції інфузію слід припинити або зменшити її швидкість та спостерігати за станом пацієнта до зникнення всіх симптомів, що виникли (див. розділ 4.2). Для лікування цих симптомів можна застосовувати знеболювальні/жарознижувальні засоби, такі як меперидин чи парацетамол, або аитигістамінні засоби, такі як дифенгідрамін. У більшості пацієнтів симптоми зникали, та згодом вони отримували подальші інфузії трастузумабу. Для лікування серйозних реакцій з успіхом застосовували підтримувальну терапію, таку як кисень, агоністи бета- адренорецепторів та кортикостероїди. У рідкісних випадках ці реакції пов’язані з клінічним перебігом, що завершується летальним результатом. Пацієнти, у яких спостерігається задишка в стані спокою внаслідок ускладнення поширеного злоякісного новоутворення та супутніх захворювань, можуть мати підвищений ризик летальної інфузійної реакції. Тому цих пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ 4.3).

Також повідомлялося про початкове покращення з наступним клінічним погіршенням та про віддалені реакції зі швидким клінічним погіршенням. Летальні наслідки наступали протягом періоду тривалістю від декількох годин до одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних випадках у пацієнтів спостерігалася поява симптомів інфузійної реакції та симптомів із боку легень більш ніж через шість годин після початку інфузії трастузумабу. Слід попередити пацієнтів про можливість такого пізнього розвитку, а також слід рекомендувати їм звернутися до лікаря при появі цих симптомів.

Легеневі явища

У післяреєстраційний період повідомлялося про тяжкі легеневі явища при застосуванні трастузумабу (див. розділ 4.8). У деяких випадках ці явища були летальними. Крім того, повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи інфільтрати легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику, пов’язані з розвитком інтерстиціального захворювання легень, включають попередню або супутню терапію з використанням інших антинеоплаcтичних засобів, що, як відомо, пов’язані з його розвитком, наприклад таксанів, гемцитабіну, вінорелбіну та променевої терапії. Ці явища можуть виникати як частина інфузійної реакції або із відтермінованим початком. Пацієнти, у яких спостерігається задишка в стані спокою внаслідок ускладнення поширеного злоякісного новоутворення та супутніх захворювань, можуть мати підвищений ризик легеневих явищ. Тому таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом (див. розділ 4.3). Слід дотримуватись обережності щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікування таксанами.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на одну дозу препарату, тобто практично не містить натрію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень щодо взаємодії не проводилося. У клінічних дослідженнях не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між трастузумабом та іншими лікарськими засобами, застосованими одночасно.

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших антинеопластичних засобів

Дані щодо фармакокінетики, отримані у дослідженнях ВО15935 та М77004 за участю жінок із НЕR2-позитивним МРМЗ, свідчили, що експозиція паклітакселу та доксирубіцину (та їх основних метаболітів 6-α-гідроксилпаклітакселу (РОН) та доксорубіцинолу (DOL)) не змінювалася за наявності трастузумабу (при внутрішньовенному інфузійному введенні навантажувальної дози 8 мг/кг або 4 мг/кг із наступним застосуванням 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 2 мг/кг 1 раз на тиждень відповідно).

Однак трастузумаб може підвищити загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинону (D7D)). Біоактивність D7D та клінічний вплив підвищення рівня цього метаболіту не з’ясовані.

Дані дослідження JP16003, непорівняльного дослідження трастузумабу (навантажувальна доза 4 мг/кг внутрішньовенно інфузійно та 2 мг/кг внутрішньовенно інфузійно щотижня) та доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно інфузійно) за участю японських жінок із HER2-позитивним МРМЗ свідчили, що одночасне застосування трастузумабу не впливає на фармакокінетику доцетакселу в одноразовій дозі. Дослідження JP19959 було додатковим до дослідження ВО18255 (ToGA), проведеним за участю японських пацієнтів чоловічої та жіночої статі з поширеним раком шлунка (ПРШ) для вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні з трастузумабом або без нього. Результати цього додаткового дослідження свідчили, що експозиція біоактивним метаболітам (наприклад 5-фторурацил) капецитабіну не змінювалася при одночасному застосуванні з цисплатином або одночасному застосуванні з цисплатином та трастузумабом. Однак більш високі концентрації та більш тривалий період напіввиведення власне капецитабіну виявляли при комбінованому застосуванні з трастузумабом. Дані також свідчили, що фармакокінетика цисплатину не змінювалася при одночасному застосуванні з капецитабіном або одночасному застосуванні з капецитабіном та трастузумабом.

Дані фармакокінетики з дослідження H4613/GO01305 за участю пацієнтів із метастатичним або місцевопоширеним неоперабельним HER2-позитивним раком свідчили, що трастузумаб не впливає на фармакокінетику карбоплатину.

Вплив антинеопластичних засобів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні змодельованих концентрацій трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (4 мг/кг навантаження/2 мг/кг 1 раз на тиждень внутрішньовенно інфузійно) та концентрацій, які визначалися у сироватці крові японських жінок із НЕК2-позитивним МРМЗ (дослідження JP16003), не було виявлено фармакокінетичного впливу доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні.

Порівняння результатів щодо фармакокінетики двох досліджень II фази (ВО15935 та М77004) та одного дослідження III фази (H0648g), у яких пацієнти отримували лікування трастузумабом одночасно з паклітакселом, а також двох досліджень II фази, в яких трастузумаб застосовували як монотерапію (W016229 та МО16982), за участю жінок із НЕІ<2-позитивним МРМЗ свідчить, що індивідуальні та середні мінімальні концентрації трастузумабу в сироватці крові відрізняються в рамках одного дослідження та між дослідженнями, але не було чіткого впливу паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні. Не було виявлено впливу доксирубіцину та паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу при порівнянні даних щодо фармакокінетики трастузумабу дослідження М77004, в якому жінки з НЕR2-позитивним МРМЗ одночасно отримували трастузумаб, паклітаксел та доксорубіцин, з аналогічними даними досліджень, у яких трастузумаб застосовували як монотерапію (H0649g) або у комбінації з антрацикліном та циклофосфамідом або паклітакселом (дослідження H0648g).

Дані щодо фармакокінетики, отримані у дослідженні H4613g/G001305, свідчили, що карбоплатин не впливав на фармакокінетику трастузумабу.

Не виявлено впливу па фармакокінетику трастузумабу при одночасному застосуванні з анастрозолом.

Фертильність, вагітність та лактація

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосувати ефективні засоби контрацепції під час лікування трастузумабом та протягом 7 місяців після його закінчення (див. розділ 5.2).

Вагітність

Дослідження репродуктивної токсичності були проведені на яванських макаках із застосуванням доз до 25 разів вищих, ніж щотижнева підтримувальна доза 2 мг/кг препарату трастузумабу для внутрішньовенного введення. Не було виявлено ознак порушення фертильності або шкоди для плода. Спостерігалося проникнення трастузумабу через плаценту протягом раннього (20–50 дні гестації) та пізнього (120–150 дні гестації) періоду розвитку плода. Невідомо, чи може трастузумаб впливати на репродуктивну здатність. Оскільки дослідження репродуктивної токсичності на тваринах не завжди передбачають відповідь на лікування людини, слід уникати застосування трастузумабу під час вагітності, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

При застосуванні трастузумабу вагітними жінками у післяреєстраційний період повідомлялося про випадки порушення росту нирок плода та/або порушення функції нирок у поєднанні з олігогідрамніоном та декілька випадків летальної гіпоплазії легень які завагітніли, слід попереджати про можливу шкоду для плода. Бажано проводити ретельний моніторинг за участю міждисциплінарної групи, якщо лікування трастузумабом отримує вагітна жінка або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування трастузумабом чи протягом 7 місяців після останнього введення трастузумабу.

Годування груддю

У дослідженні препарату трастузумабу для внутрішньовенного введення, проведеному на лактуючих яванських макаках із застосуванням зі 120 по 150 день вагітності в дозах, що у 25 разів вище щотижневої підтримувальної дози для людини (2 мг/кг), продемонстровано, що трастузумаб виділяється у грудне молоко після пологів. Експозиція трастузумабу in utero та його наявність у сироватці крові дитинчат мавп не були пов’язані з якими-небудь несприятливими наслідками для їх росту чи розвитку від народження до 1-місячного віку. Невідомо, чи виділяється трастузумаб у грудне молоко людини. Оскільки IgGl людини виділяється у грудне молоко, а можливий ризик для немовляти невідомий, жінкам не слід годувати груддю під час терапії трастузумабом та протягом 7 місяців після останнього введення препарату.

Фертильність

Дані щодо фертильності відсутні.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами

Препарат Онтрузант може чинити незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами (див. розділ 4.8). Під час лікування препаратом Онтрузант можуть виникати запаморочення та сонливість (див. розділ 4.8). Пацієнтам, у яких спостерігаються пов’язані з інфузією симптоми (див. розділ 4.4), слід рекомендувати не керувати транспортним засобом та не працювати з механізмами до зникнення цих симптомів.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Найбільш серйозними та/або частими побічними реакціями, про які повідомлялося при застосуванні препарату Онтрузант станом на цей час, є серцева дисфункція, інфузійні реакції, гематотоксичність (зокрема нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

У цьому розділі використані наступні категорії частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частота не може бути визначена на підставі наявних даних). У межах кожної групи за частотою побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності.

У таблиці 1 представлені побічні реакції, зареєстровані у базових дослідженнях та у післяреєстраційний період у зв’язку із внутрішньовенним застосуванням тільки трастузумабу або його комбінації з хіміотерапією.

Усі включені терміни ґрунтуються на найвищому відсотку, що спостерігався клінічних базових дослідженнях. Крім того, до таблиці 1 включені терміни післяреєстраційний період.

Таблиця 1

Побічні ефекти, зареєстровані при внутрішньовенному застосуванні трастузумабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією у базових клінічних дослідженнях (п = 8386) та у післяреєстраційний період

⁺ Позначає побічні реакції, зареєстровані у зв’язку з летальним наслідком.

¹ Позначає побічні реакції, зареєстровані здебільшого у зв’язку з інфузійними реакціями. Конкретні значення відсотків цих явищ відсутні.

* Спостерігалося при комбінованій терапії після застосування антрациклінів та у комбінації з таксанами.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева дисфункція

Застійна серцева недостатність (II—IV клас за класифікацією NYHA) є частою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням трастузумабу, що асоціювалася з летальним наслідком (див. розділ 4.4). У пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом, спостерігалися ознаки та симптоми серцевої дисфункції, такі як задишка, ортопное, посилений кашель, набряк легень, ритм галопу (S3) або знижена фракція викиду шлуночків (див. розділ 4.4)

У 3 базових клінічних дослідженнях ад’ювантної терапії трастузумабом у комбінації з хіміотерапією частота серцевої дисфункції 3/4 ступеня (зокрема симптоматична застійна серцева недостатність) була подібною такій у пацієнтів, яким застосовували тільки хіміотерапію (тобто не отримували трастузумаб), та у пацієнтів, яким вводили трастузумаб послідовно після таксану (0,3–0,4%). Частота була найвищою у групі пацієнтів, яким застосовували трастузумаб одночасно з таксаном (2,0%). Досвід одночасного застосування трастузумабу та антрацикліну у режимі низьких доз при неоад’ювантній терапії обмежений (див. розділ 4.4).

Коли трастузумаб застосовували після завершення ад’ювантної хіміотерапії, серцева недостатність III—IV класу за класифікацією NYHA спостерігалася у 0,6% пацієнтів у групі однорічного лікування після медіани періоду спостереження 12 місяців. У дослідженні ВО 16348 після медіани періоду спостереження 8 років частота тяжкої ЗСН (III та IV клас за класифікацією NYHA) у групі однорічного лікування трастузумабом становила 0,8%, а частота легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка становила 4,6%.

Оборотність тяжкої ЗСН (визначалась як щонайменше два послідовні значення ФВЛШ >50% після події) була виявлена у 71,4% пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом. Оборотність легкої симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка спостерігалася у 79,5% пацієнтів. Приблизно 17% явищ, пов’язаних із серцевою дисфункцією, відбулися після завершення застосування трастузумабу.

У базових дослідженнях внутрішньовенного застосування трастузумабу при метастатичному захворюванні частота серцевої дисфункції коливалася між 9% та 12% при комбінації з паклітакселом порівняно з 1–4% при застосуванні тільки паклітакселу. При монотерапії показник становив 6–9%. Найвища частота серцевої дисфункції спостерігалася серед пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з антрацикліном/циклофосфамідом (27%), і була значно вищою, ніж при застосуванні тільки антрацикліну/циклофосфаміду (7–10%). У подальшому дослідженні з проспективним моніторингом функції серця частота симптоматичної ЗСН становила 2,2% серед пацієнтів, які отримували трастузумаб та доцетаксел, порівняно з 0% серед пацієнтів, які отримували тільки доцетаксел. У більшості пацієнтів (79%), у яких протягом цих досліджень розвинулася серцева дисфункція, спостерігалося покращення після стандартного лікування ЗСН.

Інфузійніреакції, алергоподібніреакції та підвищена чутливість

Визначено, що приблизно 40% пацієнтів, які отримують лікування трастузумабом, зазнають певної форми інфузійної реакції. Однак більшість інфузійних реакцій є легкими або помірними за інтенсивністю (система оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, NCI-CTC) та зазвичай виникають на початку лікування, тобто під час першої, другої та третьої інфузій, і частота їх зменшується при наступних інфузіях. Реакції включають озноб, лихоманку, задишку, артеріальну гіпотензію, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардію, зниження сатурації киснем, респіраторний дистрес, висипання, нудоту, блювання та головний біль (див. розділ 4.4). Частота інфузійних реакцій усіх ступенів відрізняється у різних дослідженнях залежно від показань, методології збору даних та того, чи застосовували трастузумаб одночасно з хіміотерапією або як монотерапію.

Тяжкі анафілактичні реакції, що потребують негайного додаткового втручання, зазвичай можуть виникнути під час або першої, або другої інфузії трастузумабу (див. розділ 4.4) та були пов’язані з летальним наслідком.

Анафілактоїдні реакції спостерігались у поодиноких випадках.

Гематотоксичність

Фебрильна нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія та нейтропенія виникали дуже часто. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може бути декілька підвищеним при застосуванні трастузумабу з доцетакселом після терапії антрацикліном.

Легеневі явища

Тяжкі побічні реакції з боку легень виникають у зв’язку із застосуванням трастузумабу та були пов’язані з летальним наслідком. До них зокрема належать інфільтрати у легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальна недостатність (див. розділ 4.4).

Заходи з мінімізації ризиків, які відповідають Плану управління ризиками у країнах ЄС, докладно наведені в розділі «Застереження та запобіжні заходи» (розділ 4.4).

Імуногенність

У дослідженні неоад’ювантної-ад’ювантної терапії РРМЗ (ВО22227) при медіані періоду спостереження понад 70 місяців у 10,1% (30 з 296) пацієнтів, які отримували трастузумаб внутрішньовенно, утворилися антитіла проти трастузумабу. Нейтралізуючі антитіла проти трастузумабу були виявлені у взятих після вихідного етапу зразках крові 2 з 30 пацієнтів групи внутрішньовенного трастузумабу.

Клінічна значимість цих антитіл невідома. Наявність антитіл проти трастузумабу не впливала на фармакокінетику, ефективність (визначену за показниками повної патоморфологічної відповіді [pCR] та виживаності без події [EFS]) та безпеку визначену за виникненням реакцій, пов’язаних із застосуванням трастузумабу внутрішньовенно.

Дані щодо імуногенності трастузумабу при раку шлунка відсутні.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності, зазначену в додатку V.

Передозування

Досвід передозування людині у клінічних дослідженнях відсутній. Одноразові дози трастузумабу вище Юмг/кг не застосовувалися у клінічних дослідженнях; підтримувальна доза 10 мг/кг 1 раз на 3 тижні після навантажувальної дози 8 мг/кг вивчалася у клінічному дослідженні за участю пацієнтів із метастатичним раком шлунка. Дози до цього рівня добре переносилися.

Фармакологічні властивості

Фармакотерапевтична група

антинеопластичні засоби, моноклональні антитіла, код ATX: L01FD01.

Препарат Онтрузант є біоподібним лікарським засобом (біосиміляром). Детальна інформація розміщена на веб-сайті Європейського агентства лікарських засобів http:www.ema.europa.eu.

Трастузумаб — це рекомбінантні гуманізовані моноклональні антитіла класу IgGl проти рецепторів 2-го типу епідермального фактора росту людини (HER2). Гіперекспресія HER2 спостерігається у 20–30% випадків первинного раку молочної залози. Дослідження рівня позитивного статусу HER2 при раку шлунка (РШ) методом імуногістохімії (ІГХ) та флюоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) показали, що існує широка варіативність позитивного статусу HER2 у діапазоні від 6,8% до 34,0% за результатами ІГХ та від 7,1% до 42,6% за результатами FISH. Дослідження показують, що пацієнти з раком молочної залози, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2, мають скорочену виживаність без захворювання порівняно з пацієнтами, у пухлинах яких гіперекспресія HER2 відсутня. Позаклітинний домен рецептора (ECD, р 105) може виділятися у кровообіг та бути визначеним у пробах сироватки крові.

Механізм дії

Трастузумаб із високою афінністю та специфічністю зв’язується із субдоменом IV, юкста-мембранним регіоном позаклітинного домену HER2. Зв’язування трастузумабу з HER2 пригнічує незалежну від ліганду передачу сигналу HER2 та запобігає протеолізу його позаклітинного домену, механізму активації HER2. Як у дослідженнях in vitro, так і на тваринах було показано, що в результаті трастузумаб пригнічує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Крім того, трастузумаб є потужним медіатором антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). У дослідже vitro було показано, що опосередкована трастузумабом ADCC впливає переважно на ракові клітини з гіперекспресією HER2 порівняно з раковими клітинами без гіперекспресії HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2.

Виявлення гіперекспресії НЕR2 або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Трастузумаб слід застосовувати лише пацієнтам, у пухлинах яких спостерігається гіперекспресія HER2 або ампліфікація гена HER2, що визначається за допомогою точного та валідованого методу. Гіперекспресію HER2 слід виявляти за допомогою дослідження на основі імуногістохімії (ІГХ) фіксованих блоків пухлини (див. розділ 4.4). Ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою флюоресцентно! гібридизації in situ (FISH) або хромогенної гібридизації in situ (CISH) фіксованих блоків пухлини. Пацієнтам показано лікування трастузумабом, якщо у них виявлено виражену гіперекспресію HER2, описану як результат 3+ за методом ІГХ, або як позитивний результат FISH або CISH.

Для забезпечення точних та відтворюваних результатів дослідження повинно проводитися в спеціалізованій лабораторії, що може забезпечити валідацію методів дослідження.

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ наведена в таблиці 2.

Таблиця 2

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ при раку молочної залози

Загалом результат FISH вважається позитивним, якщо відношення кількості копій гена HER2 на одну пухлинну клітину до кількості копій 17-ї хромосоми більше або дорівнює 2, або якщо виявлено більше 4 копій гена HER2 на пухлинну клітину, якщо контроль 17-ї хромосоми не використовується.

Загалом результат CISH вважається позитивним, якщо виявлено більше 5 копій гена HER2 на ядро більше 50% пухлинних клітин.

Детальна інформація щодо проведення аналізу та інтерпретації результатів наведена у листках-вкладишах валідованих методів FISH та CISH. Також можуть застосовуватися офіційні рекомендації щодо HER2-тестування.

Дослідження будь-яким іншим методом, що може бути використаний для оцінки експресії білка або гена HER2, повинні проводитися тільки у лабораторіях, які використовують належні найсучасніші валідовані методи. Такі методи повинні бути чутливими і достатньо точними, щоб виявити гіперекспресію HER2, та бути в змозі розрізнити помірну (відповідно 2+) та виражену (відповідно 3+) гіперекспресію HER2.

Виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку шлунка

Для виявлення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 слід використовувати тільки точні та валідовані методи дослідження. У якості першого методу дослідження рекомендується ІГХ, а у випадках, коли також необхідно визначити статус ампліфікації гена HER2, слід застосовувати також або посилену сріблом гібридизацію in situ (SISH), або метод FISH. Однак метод SISH рекомендується для паралельної оцінки гістології та морфології пухлини. Для забезпечення валідації методів дослідження та отримання точних та відтворюваних результатів слід проводити дослідження HER2 у лабораторії, укомплектованій кваліфікованим персоналом. Повні інструкції щодо проведення та інтерпретації результатів наведені в інформаційній листівці, що надається із застосованими методами дослідження HER2.

У дослідженні ToGA (ВО18255) пацієнти, пухлини яких демонстрували результат 3+ за методом ІГХ або позитивний результат FISH, були визначені як НЕК2-позитивні та включені у дослідження. Виходячи з результатів клінічних досліджень, позитивні ефекти отримані тільки для пацієнтів із найвищим рівнем гіперекспресії білка HER2, визначеним як результат 3+ за результатом ІГХ, або 2+ за ІГХ та позитивним результатом FISH.

При порівнянні методів (дослідження D008548) спостерігалася висока ступінь узгодженості (> 95%) методів SISH та FISH у виявленні ампліфікації гена HER2 у пацієнтів із раком шлунка.

Гіперекспресію HER2 слід виявляти методом на основі імуногістохімії (ІГХ) фіксованих блоків пухлини; ампліфікацію гена HER2 слід виявляти за допомогою гібридизації in situ методом SISH або FISH на фіксованих блоках пухлини.

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ наведена в таблиці 3.

Таблиця 3

Рекомендована система оцінки варіантів забарвлення за методом ІГХ при раку шлунка

Загалом результати SISH або FISH вважаються позитивними, якщо відношення кількості копій гена HER2 на пухлинну клітину до кількості копій 17-ї хромосоми більше або дорівнює 2.

Клінічні ефективність та безпека

Метастатичний рак молочної залози

Трастузумаб застосовували в клінічних дослідженнях як монотерапію пацієнтам із МРМЗ із гіперекспресією HER2 у пухлинах, які не отримали ефекту від одного або більше режимів хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання (тільки трастузумаб).

Також трастузумаб застосовували у комбінації з паклітакселом або доцетакселом для лікування пацієнтів, які не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Пацієнтів, які раніше отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі антрациклінів, лікували паклітакселом (175 мг/м², інфузія протягом 3 годин) з трастузумабом або без нього. У базовому дослідженні доцетакселу (100 мг/м², інфузія протягом 1 години) з трастузумабом або без нього 60% пацієнтів отримували попередню ад’ювантну хіміотерапію на основі антрациклінів. Пацієнтів лікували трастузумабом до початку прогресування захворювання.

Ефективність трастузумабу у комбінації з паклітакселом при лікуванні пацієнтів, які не отримували попередньої ад’ювантної терапії антрациклінами, не досліджувалася. Однак комбінація трастузумабу та доцетакселу була ефективною при лікуванні пацієнтів незалежно від того, чи отримували вони попередню ад’ювантну терапію антрациклінами.

Для визначення відповідності пацієнтів критеріям базового клінічного дослідження монотерапії трастузумабом та комбінації трастузумабу з паклітакселом, як метод дослідження гіперекспресії HER2 застосували імуногістохімічне забарвлення на HER2 фіксованого матеріалу пухлин молочної залози з використанням мишачих моноклональних антитіл СВ11 та 4D5. Ці тканини фіксували формаліном або фіксуючою сумішшю Буена. У цьому дослідницькому аналізі в рамках клінічного дослідження, що проводився в центральній лабораторії, використовували шкалу від 0 до 3+. Були включені пацієнти, у яких забарвлення класифіковано як 2+ або 3+, тоді як пацієнти із забарвленням 0 або 1+ були виключені. Більше ніж у 70% зареєстрованих пацієнтів спостерігалася гіперекспресія 3+. Дані свідчать, що позитивний ефект був більшим серед пацієнтів з більш високим рівнем гіперекспресії HER2 (3+).

У базовому дослідженні доцетакселу з трастузумабом або без нього основним методом дослідження, застосованим для визначення позитивного статусу HER2, була імуногістохімія. Меншість пацієнтів була обстежена за допомогою флюоресцентної гібридизації in situ (FISH). У 87% включених у це дослідження пацієнтів спостерігалося результатом ІГХ 3+, а у 95% — з ІГХ 3+ та/або позитивним результатом FISH.

Щотижневе дозування при метастатичному раку молочної залози

Результати щодо ефективності у дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії узагальнено в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати щодо ефективності у дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії

ЧДП — час до прогресування; «НВ» вказує, що значення не може бути визначено або ще не досягнуто.

1. Дослідження H0649g: підгрупа пацієнтів із результатом ІГХ 3+

2. Дослідження H0648g: підгрупа пацієнтів із результатом ІГХ 3+

3. Дослідження М77001: група повного аналізу (ITT), результати за 24 місяці

Комбінована терапія трастузумабом та анастрозолом

Трастузумаб у поєднанні з анастрозолом досліджувався для першої лінії лікування пацієнток постменопаузального віку з МРМЗ з гіперекспресією HER2, які були гормон-рецептор- позитивними (тобто естроген-рецептор-позитивними [ЕР-позитивними] та/або прогестерон-рецептор-позитивними [ПР-позитивними]). Показник виживаності без прогресування подвоївся у групі трастузумабу з анастрозолом порівняно з групою анастрозолу (4,8 місяця проти 2,4 місяця). Стосовно інших параметрів покращення при застосуванні комбінації спостерігалося щодо загальної відповіді (16,5% проти 6,7%); частоти клінічної ефективності (42,7% проти 27,9%); часу до прогресування (4,8 місяця проти 2,4 місяця). Не було зафіксовано різниці між групами щодо часу до відповіді та тривалості відповіді. У групі комбінованого лікування медіана загальної виживаності була подовжена на 4,6 місяця. Різниця не була статистично значущою, однак більше половини пацієнток групи із застосуванням лише анастрозолу перейшли на режим, що містить трастузумаб, після прогресування захворювання.

Тритижневе дозування при метастатичному раку молочної залози

Результати щодо ефективності у непорівняльних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії узагальнено у таблиці 5.

Таблиця 5

Результати щодо ефективності у непорівняльних дослідженнях монотерапії та комбінованої терапії

ЧДП — час до прогресування; «НВ» вказує, що значення не може бути визначено або ще не досягнуто.

1. Дослідження WO16229: навантажувальна доза 8 мг/кг з наступним режимом 6 мг/кг кожні 3 тижні

2. Дослідження МО16982: навантажувальна доза 6 мг/кг щотижня ^х 3 з наступним тритижневим режимом 6 мг/кг

3. Дослідження ВО15935

4. Дослідження МО16419

Локалізація прогресування

Частота прогресування захворювання у печінці значно знижувалася при лікуванні пацієнтів комбінацією трастузумабу та паклітакселу, порівняно з лікуванням тільки паклітакселом (21,8% проти 45,7%; р = 0,004). У більшої кількості пацієнтів, які отримували трастузумаб та паклітаксел, спостерігалося прогресування в центральній нервовій системі порівняно з пацієнтами, які отримували лише паклітаксел (12,6% проти 6,5%; р = 0,377).

Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія)

Ранній рак молочної залози визначається як неметастатична первинна інвазивна карцинома молочної залози.

Трастузумаб для ад’ювантної терапії досліджували у 4 великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях.

• Дослідження ВО16348 було розроблено для порівняння лікування трастузумабом у тритижневому режимі протягом одного та двох років проти спостереження пацієнтів із HER2-позитивним РРМЗ після операції, стандартної хіміотерапії та променевоъ терапії (якщо застосовано). Крім того, було проведено порівняння лікуваня трастузумабом тривалістю два роки з тривалістю лікування трастузумабом протягом одного року. Пацієнтам, які підлягали лікуванню трастузумабом, призначали початкову навантажувальну дозу 8 мг/кг із наступним введенням 6 мг/кг кожні три тижні протягом одного або двох років.
• Дослідження NSABPB-31 та NCCTG N9831, які включали спільний аналіз, були розроблені для дослідження клінічного застосування комбінованого лікування трастузумабом із паклітакселом після хіміотерапії АС; додатково у дослідженні NCCTG N9831 також вивчали додавання трастузумабу послідовно до хіміотерапії АС→Р пацієнтам із НЕR2-позитивним РРМЗ після операції.
• Дослідження BCIRG 006 було розроблено для вивчення комбінованого лікування трастузумабом із доцетакселом після хіміотерапії АС або в комбінації з доцетакселом та карбоплатином пацієнтів із HER2 позитивним РРМЗ після операції.

Ранній рак молочної залози в дослідженні HERA обмежувався операбельною, первинною, інвазивною аденокарциномою молочної залози з позитивним статусом пахвових лімфатичних вузлів або негативним статусом пахвових лімфатичних вузлів при діаметрі пухлини щонайменше 1 см.

Спільний аналіз досліджень NSABP В-31 та NCCTG N9831 обмежував РРМЗ даними жінок з операбельним раком молочної залози високого ризику, визначеним як HER2-позитивний рак із позитивним статусом пахвових лімфатичних вузлів або НЕR2-позитивний з негативним статусом лімфатичних вузлів з ознаками високого ризику (розмір пухлини > 1 см та ЕР- негативність або розмір пухлини > 2 см незалежно від гормонального статусу).

У дослідженні BCIRG 006 пацієнти з HER2-позитивним РРМЗ визначалися або як пацієнти з позитивним статусом лімфатичних вузлів, або як пацієнти високого ризику з негативним статусом лімфатичних вузлів без залучення лімфатичних вузлів (pN0) та щонайменше 1 з наступних факторів: пухлина розміром більше 2 см, естроген-рецептор-негативність та прогестерон-рецептор-негативність, ступінь гістологічної диференціації та/або ядерного поліморфізму 2–3 або вік <35 років).

Результати дослідження ВО16348 щодо ефективності після медіани періоду спостереження 12 місяців* та 8 років** узагальнено у таблиці 6.

Таблиця 6

Результати дослідження ВО16348 щодо ефективності

* Спільна первинна кінцева точка DFS у групі 1 року лікування порівняно зі спостереженням відповідала попередньо визначеній статистичній межі

** Остаточний аналіз (включаючи перехресний перехід 52% пацієнтів із групи спостереження до групи трастузумабу)

*** Існує невідповідність загального обсягу вибірки через невелику кількість пацієнтів, рандомізованих після останньої дати аналізу даних 12-місячної медіани періоду спостереження

Результати проміжного аналізу ефективності перетнули попередньо визначену протоколом статистичну межу порівняння лікування трастузумабом протягом 1-го року зі спостереженням. Після медіани періоду спостереження 12 місяців відношення ризиків (ВР) виживаності без захворювання (DFS) становило 0,54 (95% ДІ 0,44, 0,67), що транслюється в абсолютну перевагу у 7,6 відсоткового пункту (85,8% проти 78,2%) на користь групи трастузумабу стосовно показника 2-річної виживаності без захворювання.

Після медіани періоду спостереження 8 років був проведений остаточний аналіз, який показав, що лікування трастузумабом протягом 1 року пов’язано зі зменшенням ризику на 24% порівняно з тільки спостереженням (ВР=0,76; 95% ДІ 0,67, 0,86). Це транслюється в абсолютну перевагу у 6,4 відсоткового пункту на користь лікування трастузумабом протягом 1 року стосовно показника 8-річної виживаності без захворювання.

У цьому остаточному аналізі подовжене лікування трастузумабом тривалістю 2 роки не показало додаткової переваги порівняно з лікуванням протягом 1 року (ВР 2 роки проти 1 року щодо DFS у ІТТ-популяції = 0,99 (95% ДІ 0,87, 1,13), р=0,90 та щодо загальної виживаності (ЗВ) ВР=0,98 (0,83, 1,15); р = 0,78). Частота безсимптомної серцевої дисфункції була підвищена у групі 2-річного лікування (8,1% проти 4,6% у групі 1-річного лікування). У більшої кількості пацієнтів групи 2-річного лікування (20,4%) спостерігався принаймні 1 побічний ефект 3-го або 4-го ступеня порівняно з групою 1-річного лікування (16,3%).

У дослідженнях NSABPB-31 та NCCTGN9831 трастузумаб застосовували в комбінації з паклітакселом після хіміотерапії АС.

Доксорубіцин та циклофосфамід застосовували одночасно наступним чином:

• доксорубіцин дозою 60 мг/м² внутрішньовенно струминно кожні 3 тижні протягом 4 циклів;
• циклофосфамід дозою 600 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні 3 тижні протягом 4 циклів.

Паклітаксел у комбінації з трастузумабом застосовували наступним чином:

• паклітаксел дозою 80 мг/м² внутрішньовенно у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії щотижня протягом 12 тижнів

або

• паклітаксел дозою 175 мг/м² внутрішньовенно у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні протягом 4 циклів (1-й день кожного циклу).

Результати спільного аналізу ефективності у дослідженнях NSABP В-31 та NCCTG 9831 на момент остаточного аналізу DFS* узагальнено в таблиці 7. Медіана тривалості спостереження становила 1,8 року для пацієнтів групи АС→Р та 2 роки для пацієнтів групи АС→PH.

Таблиця 7

Узагальнені результати спільного аналізу ефективності у дослідженнях NSABP В-31 та NCCTG N9831 на момент остаточного аналізу DFS*

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; H: трастузумаб

* При медіані тривалості спостереження 1,8 року за пацієнтами групи АС→Р та 2 роки за пацієнтами групи АС→РН

** P-значення для ЗВ не перетнуло попередньо визначену статистичну межу для порівняння групи АС→РН проти АС→Р

Стосовно первинної кінцевої точки (DFS) додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52%. Відношення ризиків транслюється в абсолютну перевагу в 11,8 відсоткового пункту (87,2% проти 75,4%) на користь групи АС→PH (трастузумаб) стосовно показника 3-річної виживаності без захворювання.

На момент оновлення даних із безпеки після медіани періоду спостереження 3,5–3,8 року, аналіз DFS підтвердив величину позитивного ефекту, показану в остаточному аналізі DFS. Незважаючи на перехід на трастузумаб у контрольній групі, додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом призвело до зниження ризику рецидиву захворювання на 52%. Додавання трастузумабу до хіміотерапії паклітакселом також призвело до зниження ризику смерті на 37%.

Попередньо запланований остаточний аналіз ЗВ у рамках спільного аналізу досліджень NSABPB-31 та NCCTGN9831 був здійснений тоді, коли сталося 707 випадків смерті (медіана періоду спостереження 8,3 року в групі АС→PH). Лікування АС → PH призвело до статистично значущого покращення ЗВ порівняно з лікуванням АС → Р (стратифіковане ВР = 0,64; 95% ДІ 0,55, 0,74; логрангове р-значення < 0,0001). Через 8 років показник виживаності оцінювався у 86,9% у групі АС → PH та 79,4% у групі АС→ Р, абсолютна перевага становила 7,4% (95% ДІ 4,9, 10,0%).

Остаточні результати спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTGN9831 щодо ЗВ узагальнено в таблиці 8 нижче.

Таблиця 8

Остаточний аналіз загальної виживаності в рамках спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTG N9831

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; Н: трастузумаб

Аналіз DFS також було проведено під час остаточного аналізу ЗВ у рамках спільного аналізу досліджень NSABP В-31 та NCCTGN9831. Оновлені результати аналізу DFS (стратифіковане ВР = 0,61; 95% ДІ 0,54, 0,69) показали аналогічну перевагу щодо DFS порівняно з остаточним первинним аналізом DFS, незважаючи на те, що 24,8% пацієнтів групи АС → Р перейшли на застосування трастузумабу. Через 8 років показник виживаності без захворювання визначався на рівні 77,2% (95% ДІ 75,4, 79,1) у групі АС → PH, абсолютна перевага в 11,8% порівняно з групою АС → Р.

У дослідженні BCIRG 006 трастузумаб застосовували або в комбінації з доцетакселом після хіміотерапії АС (АС → DH), або в комбінації з доцетакселом та карбоплатином (DCarbH).

Доцетаксел вводили наступним чином:

• доцетаксел внутрішньовенно 100 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії впродовж 1 години кожні 3 тижні протягом 6 циклів (2-й день першого циклу 1-го циклу, потім 1 -й день кожного наступного циклу)

або

• доцетаксел внутрішньовенно 75 мг/м² у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години кожні 3 тижні протягом 6 циклів (2-й день 1-го циклу, потім 1-й день кожного наступного циклу),

після чого:

• карбоплатин при цільовій площі AUC = 6 мг/мл/хв вводився шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30–60 хвилин повторно кожні 3 тижні загалом протягом 6 циклів.

Трастузумаб застосовувався щотижня разом із хіміотерапією та після цього кожні 3 тижні протягом 52 тижнів загалом.

Результати дослідження BCIRG006 щодо ефективності узагальнено в таблицях 9 та 10. Медіана тривалості спостереження становила 2,9 року у групі АС → D та 3 роки у групах AC → DH та DCarbH.

Таблиця 9

Огляд аналізу ефективності АС → D порівняно з АС → DH у дослідженні BCIRG 006

AC → D = доксорубіцин із циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу; AC→DH = доксорубіцин із циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу з трастузумабом; ДІ = довірчий інтервал

Таблиця 10

Огляд аналізу ефективності АС → D порівняно з DCarbH у дослідженні BCIRG 006

АС → D = доксорубіцин з циклофосфамідом із наступним застосуванням доцетакселу; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб; ДІ = довірчий інтервал

У дослідженні BCIRG 006 для первинної кінцевої точки, DFS, відношення ризиків стосовно показника 3-річної виживаності без захворювання транслюється у абсолютну перевагу у 5,8 відсоткового пункту (86,7% проти 80,9%) на користь групи АС → DH (трастузумаб) і 4,6 відсоткового пункту (85,5% проти 80,9%) на користь групи DCarbH (трастузумаб) порівняно з AC → D.

У дослідженні BCIRG 006 у 213 з 1075 пацієнтів групи DCarbH (ТСН), 221 з 1074 пацієнтів групи АС → DH (АС → ТН) та 217 з 1073 групи АС → D (АС → Т) оцінка загального стану за шкалою Карновського становила ≤ 90 (або 80, або 90) балів. У цій підгрупі пацієнтів не було помічено переваги за показником виживаності без захворювання (DFS) (ВР = 1,16; 95% ДТ 0,73, 1,83 для DCarbH (ТСН) порівняно з AC → D (АС → Т); ВР = 0,97; 95% ДІ 0,60, 1,55 для АС → DH (АС → ТН) порівняно з AC → D).

Крім того, був проведений дослідницький апостеріорний аналіз сукупності даних спільного аналізу клінічних досліджень NSABP B-31/NCCTG N9831* та BCIRG 006, що поєднав події DFS та симптоматичні серцеві події; його результати узагальнено в таблиці 11.

Таблиця 11

Результати дослідницького апостеріорного аналізу даних зі спільного аналізу клінічних досліджень NSABP B-31/NCCTGN9831* та BCIRG006, що поєднав події DFS та симптоматичні серцеві події

А: доксорубіцин; С: циклофосфамід; Р: паклітаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; Н: трастузумаб.

ДІ = довірчий інтервал.

* На момент остаточного аналізу DFS. Медіана часу спостереження становила 1,8 року у групі АС → Р та 2 роки у групі АС → PH.

** Медіана часу тривалого спостереження для спільного аналізу у клінічних дослідженнях становила 8,3 року (діапазон: від 0,1 до 12,1) у групі АС→PH та 7,9 року (діапазон: від 0,0 до 12,2) у групі АС → Р; медіана часу тривалого спостереження у дослідженні BCIRG 006 становила 10,3 року у групах АС→ D (діапазон: від 0,0 до 12,6) та DCarbH (діапазон: від 0,0 до 13,1) і 10,4 року (діапазон: від 0,0 до 12,7) у групі АС → DH.

Ранній рак молочної залози (неоад’ювантна-ад’ювантна терапія)

На даний час відсутні результати порівняння ефективності трастузумабу, застосованного з хіміотерапією при проведенні ад’ювантного лікування, та при неад’ювантному-ад’ювантному лікуванні.

Стосовно неоад’ювантного-ад’ювантного лікування було розроблено багатоцентрове рандомізоване дослідження МО16432 з метою вивчення клінічної ефективності одночасного застосування трастузумабу з неоад’ювантною хіміотерапією, що включає антрациклін і таксан, із подальшим застосуванням трастузумабу ад’ювантно, загальною тривалістю лікування до 1 року. У дослідженні взяли участь пацієнти з вперше діагностованим місцевопоширеним (III стадія) або запальним РРМЗ. Пацієнти з HER2-позитивними пухлинами були рандомізовані для отримання або неоад’ювантної хіміотерапії одночасно з неоад’ювантним-ад’ювантним трастузумабом, або тільки неоад’ювантної хіміотерапії.

У дослідженні МО16432 трастузумаб (навантажувальна доза 8 мг/кг з наступною підтримувальною дозою 6 мг/кг кожні 3 тижні) застосовували одночасно з 10 циклами неоад’ювантної хіміотерапії наступним чином:

• доксорубіцин 60 мг/м² та паклітаксел 150 мг/м², що вводилися кожні 3 тижні протягом З циклів, після чого
• паклітаксел 175 мг/м², що вводився кожні 3 тижні протягом 4 циклів, після чого
• CMF 1-го та 8-го дня кожні 4 тижні протягом 3 циклів,

потім після операції слідували

• додаткові цикли ад’ювантної терапії трастузумабом (до завершення 1 року лікування).

Результати дослідження МО16432 щодо ефективності узагальнено у таблиці 12. Медіана тривалості спостереження у групі трастузумабу становила 3,8 року.

Таблиця 12

Результати дослідження МО16432 щодо ефективності

* визначено як відсутність будь-якого інвазивного раку у молочній залозі та у пахвових лімфатичних вузлах

Абсолютна перевага у 13 відсоткових пунктів на користь групи трастузумабу була визначена стосовно показника 3-річної виживаності без події (65% проти 52%).

Метастатичний рак шлунка

Трастузумаб у комбінації з хіміотерапією порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії досліджували в одному рандомізованому відкритому досліджені III фази ToGA (ВО18255).

Хіміотерапію застосовували таким чином:

• капецитабін 1000 мг/м² перорально 2 рази на добу впродовж 14 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з вечора 1-го дня до ранку 15-го дня кожного циклу)

або

• 5-фторурацил внутрішньовенно 800 мг/м²/добу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів кожні 3 тижні протягом 6 циклів (з 1-го до 5-го дня кожного циклу).

Будь-який з них застосовували з:

• цисплатином 80 мг/м² кожні 3 тижні протягом 6 циклів у 1-й день кожного циклу. Результати дослідження ВО 18225 щодо ефективності узагальнено у таблиці 13.

Таблиця 13

Результати дослідження ВО 18225 щодо ефективності

FP + Н: фторпіримідин/цисплатин + трастузумаб

FP: фторпіримідин/цисплатин

^а Відношення шансів

До дослідження включали пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу HER2-позитивної неоперабельної місцевопоширеної чи рецидивуючої та/або метастатичної аденокарциноми шлунка або шлунково-стравохідного переходу, що не піддається радикальній терапії. Первинною кінцевою точкою була загальна виживаність, що визначалася як час від дати рандомізації до дати смерті з будь-якої причини. На момент проведення аналізу померло загалом 349 рандомізованих пацієнтів: 182 пацієнти (62,8%) з групи контролю та 167 пацієнтів (56,8%) з групи лікування. Більшість випадків смерті сталися внаслідок подій, пов’язаних із основним захворюванням на рак.

Апостеріорні аналізи у підгрупах свідчать, що позитивні ефекти лікування спостерігаються тільки у цільових пухлинах із більш високими рівнями білка HER2 (2+ за методом ІГХ/позитивний результат FISH або 3+ за методом ІГХ). Медіана загальної виживаності у групі високої експресії HER2 становила 11,8 місяця порівняно з 16 місяцями, ВР 0,65 (95% ДТ 0,51, 0,83) та медіана виживаності без прогресування становила 5,5 місяця порівняно з 7,6 місяця, ВР 0,64 (95% ДІ 0,51, 0,79) для лікування фторпіримідин/цисплатин порівняно з лікуванням фторпіримідин/цисплатин + трастузумаб відповідно. Для загальної виживаності ВР становило 0,75 (95% ДІ 0,51, 1,11) у групі з результатом 2+ за методом ІГХ/позитивним результатом FISH та 0,58 (95% ДІ: 0,41–0,81) у групі з результатом 3+ за методом ІГХ/позитивним результатом FISH.

У дослідницькому аналізі у підгрупах, проведеному в рамках дослідження TOGA (ВО 18255), не було виявлено переваги показника загальної виживаності при додаванні трастузумабу пацієнтам із вихідним показником 2 бали за шкалою оцінки загального стану пацієнта Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) (ВР 0,96 (95% ДІ 0,51, 1,79)), з новоутворенням, що не піддається вимірюванню (ВР 1,78 (95% ДІ 0,87, 3,66)) та з місцевопоширеним захворюванням (ВР 1,20 (95% ДІ 0,29, 4,97)).

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представити результати досліджень щодо застосування трастузумабу в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні раку молочної залози та шлунка (див. розділ 4.2 щодо інформації про застосування у педіатрії).

Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали шляхом аналізу популяційної фармакокінетичної моделі з використанням узагальнених даних 1582 осіб, у тому числі пацієнтів із HER2- позитивним МРМЗ, РРМЗ, ПРШ або іншими типами пухлин та здорових добровольців, при внутрішньовенному введені трастузумабу у 18 дослідженнях I, II та III фази. Профіль залежності концентрації трастузумабу від часу характеризувався двокамерною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центральної камери. Внаслідок нелінійного виведення загальний кліренс збільшувався зі зменшенням концентрації. Тому не можна встановити постійного значення періоду напіввиведення трастузумабу. Період напіввиведення (t_1/2) зменшується зі зниженням концентрації в межах інтервалу дозування (див. таблицю 16). Параметри фармакокінетики (наприклад, кліренс (CL), об’єм центральної камери (Vc)) та прогнозована у популяції експозиція у рівноважному стані (C_min, С_max та AUC) пацієнтів із МРМЗ та РРМЗ подібні. Лінійний кліренс становив 0,136 л/добу при МРМЗ, 0,112 л/добу при РРМЗ та 0,176 л/добу при ПРШ. При нелінійному виведенні максимальна швидкість виведення (V_max) становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса-Ментен (K_m) — 8,92 мкг/мл у пацієнтів із МРМЗ, РРМЗ та ПРШ. Об’єм центральної камери становив 2,62 л у пацієнтів із МРМЗ і РРМЗ та 3,63 л у пацієнтів із ПРШ. В остаточній популяційній фармакокінетичній моделі, крім типу первинної пухлини, було визначено масу тіла, рівні аспартатамінотрансферази та альбумінів у сироватці крові як статистично значущі коваріати, що впливають на експозицію трастузумабу. Однак ступінь впливу цих коваріат на експозицію трастузумабу свідчить, що ці коваріати навряд чи матимуть клінічно значимий вплив на концентрації трастузумабу.

Прогнозовані у популяції фармакокінетичні (ФК) експозиції (медіана, від 5-го до 95-го перцентиля) та значення ФК параметрів при клінічно значущих концентраціях (С_max та Cmin) у пацієнтів із МРМЗ, РРМЗ та ПРШ, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні, наведені у таблицях 14 (цикл 1), 15 (рівноважний стан) та 16 (ФК параметри).

Таблиця 14

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (медіана, від 5-го до 95-го перцентиля) при режимах внутрішньовенного введення трастузумабу пацієнтам із МРМЗ,

РРМЗ та ПРШ

Таблиця 15

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (медіана, від 5-го до 95-го перцентиля) при режимах внутрішньовенного введення трастузумабу пацієнтам із МРМЗ, РРМЗтаПРШ

*C_min,ss = С_min у рівноважному стані

**C_max,ss = С_max у рівноважному стані

*** час до досягнення 90% рівноважного стану

Таблиця 16

Прогнозовані у популяції значення ФК параметрів у рівноважному стані при режимах внутрішньовенного введення трастузумабу пацієнтам із МРМЗ, РРМЗ та ПРШ

Вимивання трастузумабу

Період вимивання трастузумабу оцінювали після внутрішньовенного введення 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні, використовуючи популяційну фармакокінетичну модель. Результати цього моделювання свідчать, що протягом 7 місяців щонайменше у 95% пацієнтів будуть досягнуті концентрації < 1 мкг/мл (приблизно 3% прогнозованої у популяції C_min,ss або приблизно 97% вимивання).

Циркулюючі вивільнені домени HER2-ECD

Дослідницькі аналізи коваріат за даними тільки однієї підгрупи пацієнтів свідчать, що у пацієнтів із більш високим рівнем вивільнених доменів HER2-ECD спостерігається більший нелінійний кліренс (нижче значення Km) (р < 0,001). Існувала кореляція між рівнями вивільнених антигенів та рівнями ACT; частково вплив вивільнених антигенів на кліренс можна пояснити рівнями ACT.

Вихідні рівні вивільнених доменів HER2-ECD, що спостерігалися у пацієнтів із МРШ, були порівнянними з такими у пацієнтів з МРМЗ та РРМЗ, і явного впливу на кліренс трастузумабу не спостерігалося.

Доклінічні дані з безпеки

Не було виявлено доказів гострої токсичності або токсичності при багаторазовому застосуванні в дослідженнях тривалістю до 6 місяців або репродуктивної токсичності в дослідженнях тератогенного ефекту, впливу на фертильність самиць або пізньої гестаційної токсичності/проникнення через плаценту. Трастузумаб не є генотоксичним. Дослідження трегалози, основної допоміжної речовини лікарської форми, не продемонструвало жодних ознак токсичності.

Не проводилося тривалих досліджень на тваринах для встановлення канцерогенного потенціалу трастузумабу або для визначення його впливу на фертильність самців.

Фармацевтичні дані

Перелік допоміжних речовин

L-гістидину гідрохлориду моногідрат

L-гістидин

α,α-трегалози дигідрат

полісорбат 20

Несумісність

Не можна змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами або розчиняти його в інших лікарських засобах, крім зазначених у розділі 6.6.

Розчини глюкози не можна застосовувати для розчинення, оскільки такі розчини спричиняють агрегацію білка.

Термін придатності

Невідкриті флакони

4 роки.

Асептичне відновлення та розведення:

Після асептичного відновлення стерильною водою для ін’єкцій було продемонстровано, що відновлений розчин є фізично та хімічно стабільним протягом 7 діб при температурі 2–8 °С.

Після асептичного розведення в полівінілхлоридних, поліетиленових або періоду до 30 діб при температурі 2–8 °С і 24 годин при температурі не вище 30 °С.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин та інфузійний розчин препарату Онтрузант слід застосувати негайно. Якщо препарат не використали відразу, за тривалістю та умовами зберігання має стежити відповідальна особа. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С, за винятком тих випадків, коли відновлення та розведення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Особливі запобіжні заходи при зберіганні

Зберігати в холодильнику (2–8 °С).

Не заморожувати відновлений розчин.

Інформацію щодо умов зберігання відновленого та розведеного лікарського засобу див. у розділах 6.3 та 6.6.

Тип та вміст упаковки

Онтрузант 150 мг. порошок для концентрату для розчину для інфузій

Флакон об’ємом 15 мл із прозорого скла І типу з пробкою з бутилової гуми, ламінованої фторкаучуковою плівкою. Флакон містить 150 мг трастузумабу.

Одна картонна коробка містить 1 флакон.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

Флакон об’ємом 40 мл із прозорого скла І типу з пробкою з бутилової гуми, ламінованої фторкаучуковою плівкою. Флакон містить 420 мг трастузумабу.

Одна картонна коробка містить 1 флакон.

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інше поводження

Препарат Онтрузант для в/в застосування постачається у стерильних флаконах для одноразового використання, не містить консервантів та є непірогенним.

Для процедур відновлення та розведення слід використовувати відповідну асептичну техніку. Необхідно подбати про забезпечення стерильності приготованих розчинів. Оскільки даний лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів або бактеріостатичних засобів, необхідно дотримуватися асептичної техніки.

Асептичне приготування, поводження та зберігання:

Приготування інфузії необхідно проводити в асептичних умовах. Приготування вимагає наступного:

• проведення в асептичних умовах підготовленим персоналом відповідно до правил належної практики, особливо щодо асептичного приготування парентеральних препаратів;
• приготування із застосуванням витяжки з ламінарним потоком або боксу біологічної безпеки, додержуючись стандартних заходів безпеки щодо безпечного поводження з внутрішньовенними препаратами;
• подальшого відповідного зберігання приготовленого розчину для внутрішньовенної інфузії з метою забезпечення асептичних умов.

Слід обережно поводитися з препаратом Онтрузант під час відновлення. Надмірне піноутворення під час відновлення або струшування відновленого розчину може спричинити проблеми із кількістю препарату Онтрузант, яка може бути відібрана з флакона.

Не слід заморожувати відновлений розчин.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

150 мг препарату Онтрузант відновлюють у 7,2 мл стерильної води для ін’єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення.

У результаті отримують 7,4 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу при pH приблизно 6,0. Надлишок об’єму в 4% гарантує, що заявлена доза 150 мг може бути відібрана з кожного флакона.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

420 мг препарату Онтрузант відновлюють у 20 мл стерильної води для ін’єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення.

У результаті отримують 21 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу при pH приблизно 6,0. Надлишок об’єму в 5% гарантує, що заявлена доза 420 мг може бути відібрана з кожного флакона.

Інструкції щодо асептичного відновлення

• Використовуючи стерильний шприц, повільно ввести необхідний об’єм (як зазначено вище) стерильної води для ін’єкцій у флакон, що містить ліофілізований препарат Онтрузант, спрямовуючи струмінь потік у ліофілізовану масу.
• Акуратно обертати флакон, щоб сприяти відновленню. НЕ СТРУШУВАТИ!

Незначне піноутворення безпосередньо після відновлення є звичайним. Дати флакону відстоятися протягом приблизно 5 хвилин. Відновлений препарат Онтрузант є безбарвним або блідо-жовтим прозорим розчином без видимих часток.

Інструкції щодо асептичного розведення відновленого розчину

Визначити необхідний об’єм розчину:

• виходячи з навантажувальної дози трастузумабу 4 мг/кг маси тіла, або подальшої щотижневої дози трастузумабу 2 мг/кг маси тіла:

• виходячи з навантажувальної дози трастузумабу 8 мг/кг маси тіла, або подальшої 3- тижневої дози трастузумабу 6 мг/кг маси тіла:

Відповідну кількість розчину слід відібрати з флакона, використовуючи стерильні голку та шприц, і додати в інфузійний пакет, що містить 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Не застосовувати з розчинами, що містять глюкозу (див. розділ 6.2). Пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, щоб уникнути ціноутворення.

Препарати, призначені для парентерального введення, перед застосуванням потрібно перевіряти візуально на присутність твердих часток і зміну забарвлення.

Не спостерігалося несумісності між препаратом Онтрузант та пакетами з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Власник реєстраційного посвідчення лікарського засобу

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

Олоф Палмештраат 10

2616 LR Делфт

Нідерланди

Номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь)

EU/1/17/1241/001

EU/1/17/1241/002

Дата першої реєстрації/перереєстрації лікарського засобу

Дата першої реєстрації: 15 листопада 2017 року.

Дата останньої перереєстрації: 19 липня 2022 року.

Дата перегляду тексту

Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на веб-сайті Європейського агентства лікарських засобів http://www.ema.europa.eu.

Переклад українською мовою інструкції про застосування лікарського засобу з німецької мови інформації для пацієнта, засвідчений підписом уповноваженої особи, що виступає від імені Заявника

Листок-вкладиш: інформація для користувача

Онтрузант®

150 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

Трастузумаб

Уважно прочитайте цей листок-вкладиш перед початком застосування цього лікарського засобу, оскільки він містить важливу інформацію

• Зберігайте цей листок-вкладиш. Можливо, Вам знадобиться прочитати його знову.
• Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання, зверніться до лікаря або фармацевта.
• У разі появи будь-яких побічних ефектів, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медичної сестри. Це також стосується побічних ефектів, не зазначених у цьому листку. Див. розділ 4.

Що містить цей листок-вкладиш

1. Що таке препарат Онтрузант і для чого він застосовується.

2. Що необхідно знати, перш ніж застосовувати Онтрузант?

3. Як застосовувати Онтрузант.

4. Можливі побічні ефекти.

5. Як зберігати Онтрузант.

6. Вміст упаковки та інша інформація.

Що таке препарат Онтрузант і для чого він застосовується

Онтрузант містить моноклональне антитіло трастузумаб в якості активної речовини. Дія моноклональних антитіл спрямована на певні білки або антигени. Трастузумаб розроблений для селективного зв'язування з антигеном, який називається рецептором епідермального фактору росту людини 2-го типу (HER2). HER2 у великій кількості виявлений на поверхні клітин деяких пухлин, де він стимулює їх ріст. Зв'язування препарату Онтрузант з HER2 спричиняє припинення росту таких клітин та їхню загибель.

Ваш лікар може призначити Онтрузант для лікування раку молочної залози або раку шлунка, якщо:

• у Вас є ранній рак молочної залози з надмірною експресією (високі концентрації білка, що називається HER2;
• у Вас є метастатичний рак молочної залози (рак молочної залози, що поширився за межі первинної пухлини) з надмірною експресією HER2. Онтрузант може бути призначений в комбінації з хіміотерапевтичним препаратом паклітаксел або доцетаксел для початкового лікування метастатичного раку молочної залози або окремо якщо інші методи лікування виявилися безуспішними. Також він застосовується в комбінації з препаратами, які називаються інгібітори ароматази, для лікування пацієнтів з надмірною експресією HER2 та гормон-рецептор позитивним метастатичним раком молочної залози (рак, чутливий до жіночих статевих гормонів);
• у Вас є метастатичний рак шлунка з надмірною експресією HER2, для лікування якого цей лікарський засіб застосовується в комбінації з іншими протипухлинними препаратами, такими як капецитабін або 5-фторурацил і цисплатин.

Що необхідно знати, перш ніж застосовувати Онтрузант?

Не застосовувати препарат Онтрузант

• Якщо є алергія на трастузумаб, мишачі білки або на будь-який з інших компонентів цього препарату (зазначені в розділі 6).
• Якщо є тяжка задишка у спокої внаслідок злоякісного новоутворення або така, що потребує додаткової терапії киснем.

Застереження та запобіжні заходи

Ваш лікар буде ретельно спостерігати за Вами під час лікування.

Моніторинг функції серця

Лікування препаратом Онтрузант (окремо або в комбінації з таксаном) може впливати на функцію серця, особливо якщо Ви вже отримували антрацикліни (таксани та антрацикліни — це дві інші групи лікарських засобів, що застосовуються для лікування раку).

Вплив може мати від помірних до тяжких наслідків, а також може призвести до летального наслідку.

Тому функція серця буде контролюватися до, під час (кожні три місяці) та після (до 2–5 років) лікування препаратом Онтрузант. У разі появи ознак серцевої недостатності (недостатнє перекачування крові серцем) функція Вашого серця може контролюватися частіше (кожні шість або вісім тижнів), Вам можете бути призначене лікування серцевої недостатності або може бути припинене лікування препаратом Онтрузант.

До початку лікування препаратом Онтрузант повідомте своєму лікарю, фармацевту або медичній сестрі, якщо

• у Вас є серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, захворювання серцевого клапана (шум у серці), високий артеріальний тиск або Ви приймали чи приймаєте ліки для зниження артеріального тиску;
• Ви раніше отримували або зараз отримуєте доксорубіцин або епірубіцин (препарати, які застосовуються для лікування раку). Ці лікарські засоби (або будь-які інші антрацикліни) можуть пошкодити серцевий м'яз і підвищити ризик виникнення порушень з боку серця при застосуванні препарату Онтрузант;
• у Вас є задишка, особливо якщо Ви у поточний час отримуєте таксан. Онтрузант може спричинити порушення дихання, особливо якщо він застосовується вперше. За наявності у Вас задишки ці порушення можуть бути більш серйозними. Відзначені дуже рідкісні випадки смерті пацієнта, у якого до початку лікування було тяжке порушення дихання, під час застосування препарату Онтрузант;
• Ви раніше отримували лікування з приводу раку.

Якщо Ви отримуєте Онтрузант із будь-яким іншим протипухлинним препаратом таким як паклітаксел, доцетаксел, інгібітор ароматази, капецитабін, 5-фторурацил, або цисплатин, Вам також слід ознайомитися з інформацією для пацієнта у листках-вкладишах для цих препаратів.

Діти та підлітки

Онтрузант не рекомендується застосовувати пацієнтам віком до 18 років.

Інші лікарські засоби та Онтрузант

Повідомте своєму лікарю, фармацевту або медичній сестрі, якщо Ви приймаєте, нещодавно приймали або плануєте приймати будь-які інші лікарські засоби.

Може бути необхідним до 7 місяців для повного виведення препарату Онтрузант з організму. Тому Вам слід повідомити своєму лікарю, фармацевту або медичній сестрі, що Ви отримували Онтрузант, якщо впродовж 7 місяців після припинення лікування Вам призначається будь- який новий препарат.

Вагітність

• Якщо Ви вагітні, вважаєте, що можете бути вагітною або плануєте завагітніти, проконсультуйтеся з лікарем, фармацевтом або медичною сестрою, перш ніж застосовувати цей лікарський засіб.
• Вам слід використовувати ефективний засіб контрацепції під час лікування препаратом Онтрузант і протягом щонайменше 7 місяців після припинення лікування.
• Ваш лікар поінформує Вас про ризики та користь лікування препаратом Онтрузант під час вагітності. У рідкісних випадках у вагітних жінок, які приймали Онтрузант, спостерігалося зменшення кількості амніотичної рідини, що оточує плід, який розвивається в утробі матері. Цей стан може чинити несприятливий вплив на внутрішньоутробний розвиток дитини та пов'язується з порушенням розвитку легень, що може призвести до загибелі плода.

Годування груддю

Під час лікування та впродовж 7 місяців після введення останньої дози препарату Онтрузант не можна годувати груддю, оскільки цей препарат може потрапити в організм Вашої дитини через грудне молоко.

Зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж застосовувати будь-який препарат.

Керування транспортними засобами та робота з механізмами

Онтрузант може впливати на Вашу здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Якщо під час лікування у Вас виникають такі симптоми, як запаморочення, сонливість, озноб або лихоманка, Вам не слід керувати транспортними засобами або працювати з механізмами, поки ці симптоми не зникнуть.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну дозу, тобто практично не містить натрію.

Як застосовувати Онтрузант

Перед початком лікування Ваш лікар визначить кількість рецепторів HER2 у Вашій пухлині.

Тільки пацієнти з великою кількістю рецепторів HER2 будуть отримувати лікування препаратом Онтрузант. Введення препарату Онтрузант повинно здійснюватися тільки лікарем або медичною сестрою. Ваш лікар призначить необхідні для Вас дозу та режим лікування. Доза препарату Онтрузант залежить від маси тіла

Онтрузант застосовується у вигляді інфузії у вену («крапельна» внутрішньовенна інфузія). Ця лікарська форма препарату для внутрішньовенного застосування не призначена для підшкірного введення та повинна вводитися тільки шляхом внутрішньовенної інфузії.

Перша доза препарату вводиться впродовж 90 хвилин, протягом цього періоду Ви перебуватимете під наглядом кваліфікованого медичного персоналу на випадок виникнення будь-яких побічних ефектів (див. розділ 2 «Застереження та запобіжні заходи»).

Якщо перша доза переноситься добре, наступні дози можна вводити впродовж 30 хвилин. Кількість інфузій, які Ви отримаєте, залежатиме від Вашої відповіді на лікування. Ваш лікар обговорить це з Вами.

Для уникнення помилки у лікуванні важливо перевірити етикетку на флаконі, щоб переконатися, що препаратом, який буде готуватися і вводитися є Онтрузант (трастузумаб), а не інший препарат, що містить трастузумаб (наприклад, трастузумаб емтанзин або трастузумаб дерукстекан).

При ранньому раку молочної залози, метастатичному раку молочної залози та метастатичному раку шлунка Онтрузант вводять 1 раз на три тижні. При метастатичному раку молочної залози Онтрузант також можна вводити 1 раз на тиждень.

Якщо Ви припиняєте застосування препарату Онтрузант

Не припиняйте застосування цього лікарського засобу, попередньо не обговоривши це зі своїм лікарем. Усі дози необхідно вводити у відповідний час кожного тижня або кожні три тижні (залежно від режиму дозування). Це дасть змогу препарату діяти настільки ефективно, наскільки це можливо.

Виведення препарату Онтрузант із Вашого організму може тривати до 7 місяців. Тому Ваш лікар може вирішити продовжити контроль функції серця навіть після завершення лікування.

Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього лікарського засобу, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медичної сестри.

Можливі побічні ефекти

Як і всі ліки, Онтрузант може спричиняти побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Деякі з цих побічних ефектів можуть бути серйозними та призвести до госпіталізації.

Під час інфузії препарату Онтрузант можуть виникати озноб, лихоманка та інші грипоподібні симптоми. Вони є дуже частими (можуть виникати у більш ніж 1 з 10 пацієнтів). Іншими пов'язаними з інфузією симптомами є: нудота, блювання, біль, підвищений м'язовий тонус і тремтіння, головний біль, запаморочення, утруднене дихання, підвищений або знижений артеріальний тиск, порушення ритму серця (відчуття серцебиття, тріпотіння серця або неправильний серцевий ритм), набряк обличчя і губ, висипання та відчуття втоми. Деякі з цих

симптомів можуть бути серйозними і у деяких пацієнтів призводили до летального наслідку (див. розділ 2 «Застереження та запобіжні заходи»).

Ці явища виникають переважно під час першої внутрішньовенної інфузії («крапельне» введення у вену) та протягом перших кількох годин після початку інфузії. Зазвичай вони є тимчасовими. Ви перебуватимете під наглядом медичних працівників під час інфузій а також протягом щонайменше шести годин після початку першої інфузії та двох годин після початку наступних інфузій. У разі розвитку реакції інфузія буде уповільнена або припинена, та може бути проведене лікування для протидії побічним ефектам. Після ослаблення симптомів інфузія може бути продовжена.

Іноді симптоми можуть виникати пізніше, ніж через шість годин після початку інфузії. У такому випадку Вам слід негайно звернутися до свого лікаря. Іноді симптоми можуть слабшати, а пізніше посилюватися.

Серйозні побічні ефекти

Інші побічні ефекти можуть виникати у будь-який час лікування препаратом Онтрузант, не тільки у зв'язку з інфузією. Слід негайно повідомити лікарю або медичній сестрі у разі появи будь-якого з наведених нижче побічних ефектів:

• Порушення з боку серця іноді можуть виникати під час лікування або після його припинення та можуть бути серйозними. Вони включають слабкість серцевого м'яза, що може призвести до серцевої недостатності, запалення оболонки навколо серця та порушення серцевого ритму. Це може призвести до таких симптомів: задишка (у тому числі задишка вночі), кашель, затримка рідини (набряки) в ногах або руках і відчуття серцебиття (тріпотіння або нерегулярне серцебиття) (див. розділ 2 «Моніторинг функції серця»).

Ваш лікар буде регулярно контролювати функцію серця під час та після лікування. Однак Вам слід негайно повідомити лікарю у разі появи у Вас будь-якого з вищезазначених симптомів.

• Синдром лізису пухлини (група метаболічних ускладнень, що виникають після лікування раку і характеризуються високим рівнем калію та фосфатів і низьким рівнем кальцію в крові). Симптоми можуть включати порушення з боку нирок (слабкість, задишка, втомлюваність і сплутаність свідомості), порушення з боку серця (тріпотіння серця або прискорене чи уповільнене серцебиття), судоми, блювання або діарею та поколювання в роті, кистях або ступнях.

У разі появи у Вас будь-якого з вищезазначених симптомів після завершення лікування препаратом Онтрузант, Вам слід звернутися до свого лікаря та повідомити, що Ви раніше отримували лікування препаратом Онтрузант.

Наведені нижче побічні ефекти можуть виникнути будь-коли протягом лікування препаратом Онтрузант, а не тільки пов'язані з інфузією.

Дуже часті побічні ефекти препарату Онтрузант

(можуть виникати більш ніж у 1 з 10 пацієнтів):

• інфекції
• діарея
• запор
• печія (диспепсія)
• втома
• висипання на шкірі
• біль у грудній клітці
• біль у животі
• біль у суглобах
• зменшення кількості еритроцитів та лейкоцитів (допомагають боротися з інфекціями), іноді з лихоманкою
• біль у м'язах
• кон'юнктивіт
• сльозотеча
• кровотеча з носу
• виділення з носу
• випадіння волосся
• тремор
• припливи
• запаморочення
• порушення з боку нігтів
• зменшення маси тіла
• втрата апетиту
• безсоння
• зміна смаку
• зменшення кількості тромбоцитів у крові
• утворення синців
• оніміння або поколювання пальців рук і ніг, яке іноді може поширюватися на інші частини кінцівки
• почервоніння, набряк або виразки у роті та/або горлі
• біль, набряк, почервоніння або поколювання кистей та/або ступень
• задишка
• головний біль
• кашель
• блювання
• нудота

Часті побічні ефекти препарату Онтрузант

(можуть виникати у 1 з 10 пацієнтів):

• алергічні реакції
• інфекції горла
• інфекції сечового міхура та шкіри
• запалення молочної залози
• запалення печінки
• порушення функції нирок
• підвищений м'язовий тонус (підвищене напруження м'язів або скутість м'язів)
• біль у руках та/або ногах
• висипання зі свербежем
• сонливість (бажання спати)
• геморой
• свербіж
• спазми м'язів ніг
• сухість у роті та сухість шкіри
• сухість очей
• посилене потовиділення
• відчуття слабкості та нездужання
• тривожність
• депресія
• астма
• інфекція легень
• порушення з боку легень
• біль у спині
• біль у шиї
• біль у кістках
• акне

Нечасті побічні ефекти препарату Онтрузант

(можуть виникати у 1 зі 100 пацієнтів):

• глухота
• горбкуватий висип
• свистяче дихання
• запалення або фіброз легень

Рідкісні побічні ефекти препарату Онтрузант

(можуть виникати у 1 з 1 000 пацієнтів):

• жовтяниця (жовтувате забарвлення шкіри або очей)
• анафілактичні реакції

Інші побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні препарату Онтрузант

(частоту не можна визначити за наявними даними):

• патологічне або порушене згортання крові
• високий рівень калію
• набряк або крововилив у клітковину позаду ока
• шок
• патологічний серцевий ритм
• респіраторний дистрес
• дихальна недостатність
• гостре накопичення рідини в легенях
• гостре звуження дихальних шляхів
• патологічно низький рівень кисню в крові
• утруднене дихання в положенні лежачи
• ураження печінки
• набряк обличчя, губ та горла
• ниркова недостатність

Під час вагітності:

• патологічно малий об'єм рідини навколо дитини в утробі матері
• порушення внутрішньоутробного розвитку легень
• порушення внутрішньоутробного розвитку нирок.

Деякі з побічних ефектів можуть бути обумовлені основним онкологічним захворюванням. Якщо Ви отримуєте Онтрузант у комбінації з хіміотерапією, деякі побічні ефекти також можуть бути спричинені хіміотерапією.

У разі появи будь-якого з побічних ефектів слід звернутися до лікаря, фармацевта або медичної сестри.

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у Вас виникли побічні ефекти, повідомте про це своєму лікарю, фармацевту або медичній сестрі. Це також стосується побічних ефектів, не зазначених у цьому листку. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо

Німеччина

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel

Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51–59

63225 Langen

Телефон: +49 6103 77 0

Факс: +49 6103 77 1234

Веб-сайт: www.pei.de

Австрія

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN / ВІДЕНЬ

OSTERREICH / АВСТРІЯ

Факс:+ 43 (0) 50 555 36207

Веб-сайт: http://www.basg.gv.at/

Повідомляючи по побічні ефекти, Ви можете допомогти отримати більше інформації пробезпеку цього препарату.

Як зберігати Онтрузант

Препарат Онтрузант має зберігатися медичними працівниками в лікарні.

• Зберігайте цей лікарський засіб у недоступному для дітей місці.
• Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на зовнішній упаковці та на етикетці флакона після напису «ТЕРМІН ПРИДАТНОСТІ». Термін придатності відноситься до останнього дня зазначеного місяця.
• Невідкритий флакон слід зберігати у холодильнику (2 °C–8 °C).
• Не заморожувати відновлений розчин.
• Інфузійні розчини слід застосовувати відразу після розведення. Якщо розчин не використали відразу, за тривалістю та умовами його зберігання має стежити відповідальна особа. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C.
• Не застосовуйте препарат Онтрузант, якщо Ви помітили будь-які тверді частки або зміну забарвлення перед введенням.
• Препарати не слід утилізувати у стічні води або побутові відходи. Слід запитати у фармацевта, як утилізувати препарати, в яких більше немає потреби. Ці заходи допоможуть захистити довкілля.

Вміст упаковки та інша інформація

Що містить препарат Онтрузант

• Діюча речовина: трастузумаб. Один флакон містить
• 150 мг трастузумабу, який необхідно розчинити у 7,2 мл води для ін’єкцій
• 420 мг трастузумабу, який необхідно розчинити у 20 мл води для ін’єкцій
• Отриманий розчин містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу.
• Інші інгредієнти: L гістидину гідрохлориду моногідрат, L гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20.

Як виглядає препарат Онтрузант та вміст упаковки

Препарат Онтрузант — це порошок для концентрату для розчину для інфузій, який постачається у скляних флаконах з гумовою пробкою, що містять 150 мг або 420 мг трастузумабу. Порошок є масою білого або блідо-жовтого кольору. Одна картонна коробка містить 1 флакон з порошком.

Фармацевтична компанія

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

Олоф Палмештраат 10

2616 LR Делфт

Нідерланди

Виробник

Самсунг Біоепіс НЛ Б.В.

Олоф Палмештраат 10

2616 LR Делфт

Нідерланди

Якщо Ви бажаєте отримати більш детальну інформацію про цей лікарський засіб, будь ласка, зверніться до місцевого представника фармацевтичної компанії.

Німеччина

Органон Хеалскеа ГмбХ

Тел: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)

dpoc.germany@organon.com

Австрія

Органон Австрія ГмбХ

Тел: +43 (0) 1 263 28 65

dpoc.austria@organon.com

Дата останнього перегляду цього листка-вкладиша

вересень 2022 р.

Детальну інформацію про цей лікарський засіб можна знайти на веб-сайті Європейського агентства з лікарських засобів http://www.ema.europa.eu/.

Цей листок-вкладиш доступний на веб-сайті Європейського агентства з лікарських засобів усіма офіційними мовами країн ЄС.

Наведена нижче інформація призначена для медичних працівників

Препарат Онтрузант постачається у стерильних флаконах для одноразового застосування, не містить консервантів та є непірогенним.

Для уникнення помилок у лікуванні, важливо перевіряти етикетки флаконів, щоб переконатися, що препарат, який буде готуватися та вводитися, є саме Онтрузант (трастузумаб), а не інший лікарський засіб, що містить трастузумаб (наприклад, трастузумаб емтанзин або трастузумаб дерукстекан).

Завжди зберігайте цей лікарський засіб у закритій оригінальній упаковці при температурі від 2 °C до 8 °C у холодильнику.

Для процедур відновлення та розведення слід використовувати відповідну асептичну техніку. Необхідно подбати про забезпечення стерильності приготованих розчинів. Оскільки даний лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів або бактеріостатичних засобів, необхідно дотримуватись асептичної техніки.

Флакон із препаратом Онтрузант, асептично відновленим стерильною водою для ін'єкцій (не додається), є хімічно та фізично стабільним протягом 7 діб при температурі 2–8 °C після відновлення, його не можна заморожувати.

Після асептичного розведення у полівінілхлоридних, поліетиленових або поліпропіленових пакетах, що містять розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій, було продемонстровано, що препарат Онтрузант є фізично та хімічно стабільним протягом періоду до 30 діб при температурі 2–8 °С і потім протягом 24 годин при температурі не вище 30 °C.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин та інфузійний розчин препарату Онтрузант слід застосувати негайно. Якщо препарат не використали відразу, відповідальність за тривалість та умови зберігання покладається на користувача. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, за винятком тих випадків, коли відновлення та розведення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Асептичне приготування, поводження та зберігання

Приготування інфузії необхідно проводити в асептичних умовах. Приготування вимагає таких умов:

• проведення в асептичних умовах підготовленим персоналом відповідно до правил належної практики, особливо щодо асептичного приготування парентеральних препаратів;
• виконання із застосуванням витяжки з ламінарним потоком або боксу біологічної безпеки, дотримуючись стандартних запобіжних заходів щодо безпечного поводження з внутрішньовенними препаратами;
• подальше відповідне зберігання приготовленого розчину для внутрішньовенної інфузії з метою забезпечення асептичних умов.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрату для розчину для Інфузії

150 мг препарату Онтрузант у флаконі відновлюють у 7,2 мл води для ін’єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення. В результаті отримують 7,4 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу. Надлишок об'єму в 4% гарантує, що заявлена доза 150 мг може бути відібрана з кожного флакона.

Онтиузант 420 мг, порошок для концентрату для розчину для інфузій

420 мг препарату Онтрузант у флаконі відновлюють у 20 мл води для ін'єкцій (не додається). Слід уникати застосування інших розчинників для відновлення. У результаті отримують 21 мл розчину для одноразового застосування, що містить приблизно 21 мг/мл трастузумабу. Надлишок об'єму в 5% гарантує, що заявлена доза 420 мг може бути відібрана з кожного флакона.

Інструкція з асептичного відновлення

Слід обережно поводитися з препаратом Онтрузант під час відновлення. Надмірне піноутворення під час відновлення або струшування відновленого розчину препарату Онтрузант може спричинити проблеми із кількістю препарату, що може бути відібрана з флакона.

• Використовуючи стерильний шприц, повільно ввести відповідний об'єм стерильної води для ін'єкцій (як зазначено вище) у флакон, що містить ліофілізований препарат Онтрузант, спрямовуючи струмінь на ліофілізовану масу.
• Акуратно обертати флакон, щоб сприяти відновленню. НЕ СТРУШУВАТИ!

Незначне піноутворення безпосередньо після відновлення є звичайним. Дати флакону відстоятися протягом приблизно 5 хвилин. Відновлений препарат Онтрузант є безбарвним або блідо-жовтим прозорим розчином без видимих часток.

Інструкція з асептичного розведення відновленого розчину

Визначити необхідний об'єм розчину:

• виходячи з навантажувальної дози трастузумабу 4 мг/кг маси тіла або подальшої щотижневої дози трастузумабу 2 мг/кг маси тіла:

• виходячи з навантажувальної дози трастузумабу 8 мг/кг маси тіла або подальшої 3- тижневої дози трастузумабу 6 мг/кг маси тіла:

Відповідну кількість розчину слід відібрати з флакона та додати у полівінілхлоридний, поліетиленовий або поліпропіленовий інфузійний пакет, що містить 250 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Не застосовувати з розчинами, що містять глюкозу. Пакет слід обережно перевернути для перемішування розчину, щоб уникнути піноутворення. Розчини призначені для парентерального введення, перед застосуванням потрібно перевіряти візуально на наявність твердих часток і зміну забарвлення.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України