ГЕМЦИТАБІН ФАРЕС

Склад

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду у перерахуванні на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію ацетат тригідрат, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Цитотоксична активність у клітинних культурах

Гемцитабін чинить значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін проявляє клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. In vitro цитотоксична дія гемцитабіну залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він чинить значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії

Гемцитабін (dFdC) є антиметаболітом піримідину, метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами.

По-перше, дифосфатний нуклеозид (dFdCDP) інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP), для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі, особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP, інкорпоруючись у ДНК, конкурує з dCTP.

Так само деякі кількості гемцитабіну можуть інкорпоруватися у РНК. Зниження внутрішньоклітинної концентрації dСTP уможливлює включення трифосфатних нуклеозидів у ланцюжок ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази не спроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика

Фармакокінетику гемцитабіну вивчали у процесі семи досліджень з участю 353 пацієнтів. У дослідженні брали участь 121 жінка і 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % цих пацієнтів страждали на недрібноклітинний рак легені, а у 35 % був діагностований рак підшлункової залози. При застосуванні препарату у дозах від 500 до 2592 мг/м² за допомогою інфузій протягом 0,4-1,2 години були отримані такі фармакокінетичні параметри.

Абсорбція

Максимальна концентрація у плазмі крові (отримана протягом 5 хвилин після завершення інфузії) становить 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрація у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж 30 хвилин перевищувала 5 мгк/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та перевищувала 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл

Об’єм розподілу у центральній крові становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² у чоловіків (індивідуальна варіабельність становить 91,9 %).

Об'єм розподілу у периферичній крові становить 47,4 л/м² (не залежить від статі).

Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Унаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP), при цьому активними вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU), – неактивний і виявляється у плазмі крові та сечі.

Виведення

Системний кліренс становить від 29,2 до 92,2 л/ч/м² залежно від статі та віку (індивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок був приблизно на 25 % нижчий, ніж у чоловіків. Незважаючи на свою стрімкість, кліренс у чоловіків і жінок знижується з віком. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² за допомогою інфузії протягом 30 хвилин низький кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози препарату.

Виведення із сечею: менше 10 % препарату виділяється у незміненому вигляді.

Нирковий кліренс становить 2-7 л/ч/м².

Період напіввиведення становить від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі. При застосуванні препарату у рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну повинен бути практично завершений через 5-11 годин після початку інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Кількість препарату, яка виводиться за 1 тиждень, становить 92-98 %, з яких 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, 1 % дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCTP

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарах периферичної крові.

Період повного виведення – 0,7-12 годин.

Внутрішньоклітинні концентрації підвищуються пропорційно до дози гемцитабіну (35-350 мг/м²/30 хв), даючи стаціонарні концентрації, що становлять 0,4-5 мкг/мл. При концентраціях гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність процесу утворення цього метаболіту. Початкові плазмові концентрації після застосування препарату в дозі 1000 мг/м²/30 хв перевищують 5 мкг/мл приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії та 0,4 мкг/мл протягом подальшої години.

Кінетика dFdU

Максимальна концентрація у плазмі крові (через 3-15 хвилин після завершення інфузії препарату в дозі 1000 мг/м² протягом 30 хв) становить 28-52 мкг/мл.

Концентрація після введення препарату 1 раз на тиждень – 0,07-1,12 мкг/мл, акумуляція не спостерігається.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середній період напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон 33-84 години).

Утворення dFdU з початкового сполучення 91-98 %.

Середній об’єм розподілу у центральній крові – 18 л/м² (у діапазоні 11-22 л/м²).

Середній стаціонарний об’єм розподілу (Vss) – 150 л/м² (у діапазоні 96-228 л/м²).

У тканинах розподіляється екстенсивно.

Середній кліренс – 2,5 л/год/м² (у діапазоні 1-4 л/ч/м²).

Виведення із сечею повне.

Комбінація гемцитабіну з карбоплатином

При застосуванні у комбінації з карбоплатином фармакокінетика гемцитабіну не змінюється.

Комбінація гемцитабіну з паклітакселом

Аналіз фармакокінетичних даних показав, що при застосуванні комбінації гемцитабіну з паклітакселом фармакокінетика препаратів не змінюється.

Порушення функції нирок

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Показання

Рак сечового міхура. Лікарський засіб Гемцитабін ФаРес у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін ФаРес показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Недрібноклітинний рак легeнiв. Гемцитабін ФаРес у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін ФаРес як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін ФаРес у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Даний лікарський засіб показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак молочної залози. Лікарський засіб Гемцитабін ФаРес у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування розчину для інфузії

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та використанню розчину для інфузій. До роботи з цитотоксичними препаратами вагітні не допускаються. Відновлення препарату повинен здійснювати персонал, який пройшов відповідну підготовку. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Специфічних досліджень взаємодії гемцитабіну не проводили.

Радіотерапія

Супутня радіотерanія. Супутня токсичність (одночасно або ≤ 7 днів після), спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, ділянку та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У процесі одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого, загрозливого для життя мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких використовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У процесі наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено у процесі дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy проводили разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², 4 рази) та цисплатину (80 мг/м², 2 рази) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають, тобто щонайменше через тиждень після проведення радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин опромінених ділянок після радіотерапії (наприклад, езофагіт, коліт та пневмоніт) як при супутньому, так і при несупутньому застосуванні гемцитабіну.

Інші

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування

При збільшенні тривалоcтi інфузії та частоти введення доз підвищується токсичність.

Гематологічна токсичність. Застосування лікарського засобу Гемцитабін ФаРес може спричинити мієлосупресію, що проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією, а це в окремих випадках вимагає припинення лікування. Лікування пацієнтів із порушеннями кістково-мозкової функції слід розпочинати з обережністю. Як і при використанні інших методів цитотоксичної терапії, при застосуванні лікарського засобу Гемцитабін ФаРес із одночасним використанням інших методів хіміотерапії слід враховувати можливість виникнення кумулятивної мієлосупресії.

Пацієнти, які застосовують лікарський засіб Гемцитабін ФаРес, повинні перебувати під пильним наглядом. Перед початком кожного курсу необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу Гемцитабіну ФаРес можна зменшувати або відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може зменшуватися і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку даний лікарський засіб потрібно призначати з обережністю. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова та ниркова недостатність. Застосування лікарського засобу Гемцитабін ФаРес пацієнтам зі супутніми метастазами у печінці чи гепатитом, алкоголізмом або цирозом печінки в анамнезі може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Лікарський засіб Гемцитабін ФаРес слід з обережністю призначати пацієнтам із печінковою або нирковою недостатністю, оскільки в процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Супутня радіотерaпія

У процесі супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.

Живі вакцини

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які застосовують гемцитабін.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які застосовували гемцитабін та у яких зафіксовано випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів можуть бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностується за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотним станом за умови проведення належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у процесі терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, та протисудомної терапії.

Серцево-судинна система. Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних зі застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні лікарського засобу Гемцитабін ФаРес пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром капілярного просочування

Повідомляли про синдром капілярного просочування у пацієнтів, які застосовували гемцитабін як монотерапію або у комбінації з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення синдрому капілярного просочування та застосування відповідної терапії даний синдром зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Зафіксовано такі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому капілярного просочування та застосувати відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Клінічні дані, пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб Гемцитабін ФаРес. ГУС потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну зі супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії, тому може з’явитися потреба в діалізі.

Натрій

Пацієнтам, які знаходяться на контрольованій натрієвій дієті, слід враховувати вміст натрію у такій кількості:

1 флакон Гемцитабіну ФаРес, дозування по 200 мг, містить

1 флакон Гемцитабіну ФаРес, дозування по 1000 мг, містить натрію, тобто натрій майже відсутній.

Відновлені розчини Гемцитабіну ФаРес залишаються хімічно та фізично стабільними протягoм 24 годин за умови зберігання при температурі не вище 25 °C.

З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосувати негайно.

Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Потрібно рекомендувати жінкам не вагітніти у процесі лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність

У процесі досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які застосовують гемцитабін, не рекомендується планувати народження дітей протягом періоду лікування та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки лікарський засіб Гемцитабін ФаРес може спричиняти сонливість від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін необхідно застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендовані дози

Недрібноклітинний рак легенів

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити у рекомендованій дозі 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак підшлункової залози

Дорослі. Рекомендована доза лікарського засобу Гемцитабін ФаРес становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хвилин 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій упродовж 3 тижнів поспіль із перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза лікарського засобу Гемцитабін ФаРес – 1000 мг/м², вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід застосовувати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовують у рекомендованій дозі 70 мг/м² у перший день після застосування лікарського засобу Гемцитабін ФаРес або на другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Дорослі. Лікарський засіб Гемцитабін ФаРес у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м ) вводити у 1-й день упродовж 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м ) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів, щонайменше 1500 (х10 /л).

Рак яєчників

Комбіноване застосування. Дорослі. Лікарський засіб Гемцитабін Фарес у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після застосування Гемцитабіну Фарес вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю

Модифікація дози, пов’язана із негематологічною токсичністю

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу лікарського засобу Гемцитабін ФаРес можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися. Щодо коригування доз цисплатину, карбоплатину та паклітакселу в комбінованій терапії дивіться інструкцію для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які застосовують лікарський засіб Гемцитабін ФаРес, перед застосуванням кожної дози слід визначати кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Упродовж циклу лікування

У разі необхідності дозу лікарського засобу Гемцитабін ФаРес можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності, як описано нижче:

Модифікація дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес впродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)	Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабіну ФаРес (%)
> 1000 500-1000	та або або	> 100000 50000-100000	100 75 Відкласти введення дози*

*Від введення дози впродовж циклу слід утримуватися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (×10⁶/л).

Модифікація дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес впродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселем
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)	Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабін ФаРес (%)
> 1200 1000-1200 700-1000	та або та або	> 75000 50000-75000 ≥ 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес впродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)	Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабін Фарес (%)
> 1500 1000- 1500	та або або	≥ 100000 75000-100000	100 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для усіх показань

Дози лікарського засобу Гемцитабін ФаРес слід зменшити до 75 % від початкової дози, що вводилася на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:

· Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л упродовж понад 5 діб.

· Абсолютна кількість гранулоцитів 6/л упродовж понад 3 діб.

· Фебрильна нейтропенія.

· Кількість тромбоцитів 6/л.

· Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більш ніж на 1 тиждень.

Методи застосування

Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії, тому його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У випадку екстравазації необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами літнього віку. Тому немає необхідності в коригуванні дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Діти. Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки його застосування цій групі пацієнтів.

Пацієнти з печінковою або нирковою недостатністю

Гемцитабін з обережністю потрібно призначати пацієнтам із печінковою або нирковою недостатністю, оскільки у процесі клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для стерильного порошку Гемцитабін ФаРес є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабіну ФаРес після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл може бути неповне розчинення препарату, тому таких концентрацій потрібно уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Збовтати, щоб розчинити. Кожне з цих розведень забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що враховує об’єм заміщення ліофілізату. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватого кольору.

3. Засоби для парентерального введення необхідно перевіряти перед введенням на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. При наявності сторонніх часток розчин не можна використовувати.

Невикористаний розчин або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується призначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Передозування

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні. У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з проведенням відповідних аналізів крові, у разі необхідності слід призначати симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомляли: нудота, що супроводжується або не супроводжується блюванням, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів; про протеїнурію і гематурію повідомляли приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані, отримані у процесі клінічних досліджень

Класифікація частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

У нижчезазначеній таблиці подано побічні реакції та частоту їх появи, отримані у процесі клінічних досліджень. У кожній групі побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності.

Органи та системи	Частота
Інфекції та інвазії	Часто: · інфекції. Частота невідома: · сепсис.
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже часто: · лейкопенія (нейтропенія III ступеня = 19,3 %, нейтропенія IV ступеня = 6 %). Пригнічення функції кісткового мозку найчастіше є від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). · тромбоцитопенія; · анемія. Часто: · фебрильна нейтропенія. Дуже рідко: · тромбоцитоз; · тромботична мікроангіопатія.
З боку імунної системи	Дуже рідко: · анафілактоїдна реакція.
Розлади метаболізму та харчування	Часто: · анорексія.
З боку нервової системи	Часто: · головний біль; · сонливість; · безсоння. Нечасто: · порушення мозкового кровообігу. Дуже рідко: · синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку серцевої системи	Нечасто: · аритмія, найчастіше суправентрикулярна за походженням; · серцева недостатність.  Рідко: · інфаркт міокарда.
З боку судинної системи	Рідко: · клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени; · артеріальна гіпотензія. Дуже рідко: · синдром капілярного просочування (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто: · задишка (найчастіше легка та проходить без лікування). Часто: · кашель; · риніт. Нечасто: · інтерстиціальний пневмоніт (див. розділ «Особливості застосування»); · бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування). Рідко: · набряк легень; · респіраторний дистрес-синдром у дорослих (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку травної системи	Дуже часто: · нудота; · блювання. Часто: · діарея; · стоматит та поява виразок у ротовій порожнині; · запор. Дуже рідко: · ішемічний коліт.
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто: · підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ і АЛТ) та лужної фосфатази. Часто: · підвищення рівня білірубіну. Нечасто: · серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку. Рідко: · підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ).
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто: · алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем; · облисіння. Часто: · свербіж; · підвищена пітливість. Рідко: · тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі; · виразки; · пухирцеві формування; · злущування. Дуже рідко: · токсичний епідермальний некроліз; · синдром Стівенса-Джонсона. Частота невідома: · псевдоцелюліт.
З боку опорно-рухового апарату	Часто: · біль у спині; · міалгія.
З боку видільної та сечостатевої системи	Дуже часто: · гематурія; · помірна протеїнурія. Нечасто: · ниркова недостатність; · гемолітичний уремічний синдром (див. розділ «Особливості застосування»).
Загальні розлади	Дуже часто: · грипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність апетиту; кашель, риніт, нездужання, підвищена пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено; · набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряк регресує після припинення лікування). Часто: · пропасниця; · астенія; · озноб. Рідко: · шкірні реакції у місці введення (переважно помірного ступеня тяжкості).
Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко: · радіотоксичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); · «радіаційна пам’ять».

Комбіноване застосування при раку молочної залози

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення цих побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при монотерапії паклітакселом порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом
Кількість пацієнтів (%)
Монотерапія паклітакселом (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселом (N=262)
Ступінь ІІІ	Ступінь ІV	Ступінь III	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторна нейтропатія	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейтропатія	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

*Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалася у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
Кількість пацієнтів (%)
Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
Ступінь ІІІ	Ступінь ІV	Ступінь ІІІ	Ступінь ІV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників

Побічні явища ІІІ та ІV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
Кількість пацієнтів (%)
Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
Ступінь ІІІ	Ступінь ІV	Ступінь ІІІ	Ступінь ІV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням тільки карбоплатину.

Термін придатності

3 роки.

Відновлені розчини Гемцитабіну ФаРес залишаються хімічно та фізично стабільними протягом 24 годин при зберіганні при температурі не вище 25 ^оС

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці. Не зберігати у холодильнику та не заморожувати.

Несумісність

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін ФаРес є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Упаковка

По 200 мг або 1000 мг гемцитабіну у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Тимоорган Фармаціе ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України