ГЕМЦИТАБИН ФАРЕС

Состав

Действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида в пересчете на гемцитабин 200 мг или 1000 мг;

Другие составляющие: маннит (E 421), натрия ацетат тригидрат, кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код ATX L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цитотоксическая активность в клеточных культурах

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. In vitro цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще, особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетику гемцитабина изучали в семи исследованиях с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м ² с помощью инфузий в течение 0,4-1,2 ч были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме крови (полученная в течение 5 минут после завершения инфузии) составляет 3,2-45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м ² в течение 30 минут превышала 5 мг/мл примерно через 30 минут после завершения инфузии и превышала 0,4 мкг/мл через 1 час.

Распределение

Объем распределения в центральной крови составляет 12,4 л/ ^м2 у женщин и 17,5 л/ ^м2 у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови составляет 47,4 л/ ^м2 (не зависит от пола).

Связывание с протеинами плазмы крови незначительно и им можно пренебречь.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме крови и моче.

Вывод

Системный клиренс составляет от 29,2 до 92,2 л/ч/м ² в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м ² с помощью инфузии в течение 30 мин низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10% препарата выделяется в неизмененном виде.

Почечный клиренс составляет 2-7 л/ч/ ^м2 .

Период полувыведения составляет от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендуемых дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 ч после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, составляет 92-98%, из которых 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1% выводится с калом.

К и нетика dFdCTP

Этот метаболит выявляется в мононуклеарах периферической крови.

Период полного вывода – 0,7-12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35-350 мг/м ² /30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе 1000 мг/м ² /30 мин превышают 5 мкг/мл через 30 минут после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Максимальная концентрация в плазме крови (через 3-15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м ² 30 мин) составляет 28-52 мкг/мл.

Концентрация после введения 1 раз в неделю – 0,07-1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного сообщения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м ² (в диапазоне 11-22 л/м ² ).

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/ ^м2 (в диапазоне 96-228 л/ ^м2 ).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2,5 л/ч/ ^м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/ ^м2 ).

Вывод с мочой полный.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак мочевого пузыря. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показано для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин ФаРес показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин ФаРес в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин ФаРес в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин ФаРес в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Данное лекарственное средство показано для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составлявшего не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом показано для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и использованию раствора для инфузий. К работе с цитотоксическими препаратами беременные не допускаются. Восстановление препарата должен производить персонал, прошедший соответствующую подготовку. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора в кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Радиотерапия

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая токсичность (одновременно или ≤ 7 дней после), вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, участок и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В процессе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м ² вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого, угрожающего жизни мукозита, в частности в виде, особенно у пациентов, для лечения которых использовали радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4,795 см ³ ). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в процессе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy проводили вместе с введением гемцита/ м ² , 4 раза) и цисплатина (80 мг/м ² , 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят, то есть, по меньшей мере, через неделю после проведения радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей облученных участков после радиотерапии (например, эзофагит, колит и пневмонит) как при сопутствующем, так и при несопутствующем применении гемцитабина.

Другие

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

При увеличении продолжительности инфузии и частоты введения доз повышается токсичность.

Гематологическая токсичность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес может вызвать миелосупрессию, проявляющуюся лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией, что в отдельных случаях требует прекращения лечения. Лечение пациентов с нарушениями костно-мозговой функции следует начинать с осторожностью. Как и при использовании других методов цитотоксической терапии, при применении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес с одновременным использованием других методов химиотерапии следует учитывать возможность возникновения кумулятивной миелосупрессии.

Пациенты, применяющие лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, должны находиться под пристальным наблюдением. Перед началом каждого курса нужно проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Гемцитабина ФаРес можно уменьшать или отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может уменьшаться после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга данное лекарственное средство следует назначать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная и почечная недостаточность. Применение лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сопутствующими метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом или циррозом печени в анамнезе может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Сопутствующая радиотерапия

В процессе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных вакцин пациентам, применяющим гемцитабин.

Синдром обратной задней энцефалопатии

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, применявших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, применявших гемцитабин и у которых отмечены случаи синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могут быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируется с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при условии проведения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля АД и противосудорожной терапии.

Сердечно-сосудистая система. Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении лекарственного средства Гемцитабин ФаРес пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром капиллярной пропитки

Сообщалось о синдроме капиллярной пропитки у пациентов, применявших гемцитабин как монотерапию или в комбинации с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления синдрома капиллярной пропитки и применения соответствующей терапии данный синдром обычно подвергается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Зафиксированы следующие клинические признаки: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, ОПН, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной пропитки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система _ _ _

Сообщали о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Удельная и мочеполовая система _ _ _

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, применявших лекарственное средство Гемцитабин ФаРес. ГУС потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лакта. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии, поэтому может появиться потребность в диализе.

Натрий

Пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 200 мг, содержит

1 флакон Гемцитабина ФаРес, дозировка по 1000 мг, содержит натрия, то есть натрий почти отсутствует.

Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применить немедленно.

Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Следует рекомендовать женщинам не беременеть в процессе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели при применении гемцитабина.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

Фертильность

В процессе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, применяющим гемцитабин, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводили. Поскольку лекарственное средство Гемцитабин ФаРес может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабин необходимо применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

Немелкоклеточный рак легких

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м ² и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м ² поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить в рекомендуемой дозе 75-100 мг/м ² 1 раз в 3 нед цикла.

Рак поджелудочной железы

Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес составляет 1000 мг/м ² , что вводится путем внутривенного вливания в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза лекарственного средства Гемцитабин ФаРес – 1000 мг/м ² вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует применять в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в рекомендуемой дозе 70 мг/м ² в первый день после применения лекарственного средства Гемцитабин ФаРес или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин ФаРес в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м ) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м ) в течение 30 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1500 (х10/л).

Рак яичников

Комбинированное применение . Взрослые. Лекарственное средство Гемцитабин Фарес в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного введения в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после применения Гемцитабина Фарес вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающий площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться. Относительно корректировки доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированной терапии смотрите инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, применяющих лекарственное средство Гемцитабин ФаРес, перед использованием каждой дозы следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500(×10 ⁶ /л), а тромбоцитов – 100000 (×10 ⁶ /л).

В течение цикла лечения

При необходимости дозу лекарственного средства Гемцитабин ФаРес можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности, как описано ниже:

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес на протяжении цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (×10 6 /л)	Количество тромбоцитов (×10 6 /л)	Процент стандартной дозы Гемцитабина ФаРес (%)
> 1000 500-1000	Да Или Или	> 100000 50000-100000	100 75 Отложить введение дозы*

*От введения дозы в течение цикла следует удерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (×10 ⁶ /л), а тромбоцитов – 50000 (×10 ⁶ /л).

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселем
Абсолютное количество гранулоцитов (х106 /л)	Количество тромбоцитов (х10 6 /л)	Процент стандартной дозы Гемцитабин ФаРес (%)
> 1200 1000–1200 700-1000	Да Или Да Или	> 75000 50000-75000 ≥ 50000	100 75 50 Отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (^х106 /л), а тромбоцитов – 100000 (^х106 /л).

Модификация дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (х106 /л)	Количество тромбоцитов (х10 6 /л)	Процент дозы Гемцитабин Фарес (%)
> 1500 1000-1500	Да Или Или	≥ 100000 75000-100000	100 50 Отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (^х106 /л), а тромбоцитов – 100000 (^х106 /л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний

Дозы лекарственного средства Гемцитабин ФаРес следует уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения начальной дозы в случае таких проявлений гематологической токсичности:

· Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 3 суток.

· Фебрильная нейтропения.

· Количество тромбоцитов 6/л.

· отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения

Гемцитабин хорошо переносится во время проведения инфузии, поэтому его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами пожилого возраста. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Гемцитабин с осторожностью следует назначать пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в процессе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина ФаРес после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл может быть неполное растворение препарата, поэтому таких концентраций следует избегать.

1. Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разбавлений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, учитывающий объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватым.

3. Средства для парентерального введения следует проверять перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя использовать.

Неиспользованный раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина нет. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/ ^м2 путем 30-минутной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо проводить контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости следует назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщалось: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы наблюдались примерно у 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические кожные реакции наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависит от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. способ применения и дозы).

Данные, полученные в процессе клинических исследований

Классификация частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и

В нижеприведенной таблице представлены побочные реакции и частота их появления, полученные в процессе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания серьезности.

Органы и системы	Частота
Инфекции и инвазии	Часто: · инфекции. Частота неизвестна: · сепсис.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Очень часто: · лейкопения (нейтропения III степени = 19,3%, нейтропения IV степени = 6%). Угнетение функции костного мозга чаще всего от незначительного до умеренного и влияет на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). · тромбоцитопения; · анемия. Часто: · фебрильная нейтропения. Очень редко: · тромбоцитоз; · тромботическая микроангиопатия.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: · анафилактоидная реакция.
Расстройства метаболизма и питания	Часто: · анорексия.
Со стороны нервной системы	Часто: · головная боль; · сонливость; · бессонница. Нечасто: · нарушение мозгового кровообращения. Очень редко: · синдром обратной задней энцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сердечной системы	Нечасто: · аритмия, чаще всего суправентрикулярная по происхождению; · сердечная недостаточность. Редко: · инфаркт миокарда.
Со стороны сосудистой системы	Редко: · клинические проявления периферического васкулита и гангрены; · артериальная гипотензия. Очень редко: · синдром капиллярной пропитки (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто: · одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения). Часто: · кашель; · ринит. Нечасто: · интерстициальный пневмонит (см. раздел «Особенности применения»); · бронхоспазм (чаще легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: · отек легких; · респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: · тошнота; · рвота. Часто: · диарея; · стоматит и появление язв в полости рта; · запор. Очень редко: · ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто: · повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы. Часто: · повышение уровня билирубина. Нечасто: · серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: · повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожной ткани	Очень часто: · аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом; · облысение. Часто: · зуд; · повышенная потливость. Редко: · тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезные высыпания на коже; · язвы; · пузырчатые формирования; · шелушение. Очень редко: · токсический эпидермальный некролиз; · синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: · псевдоцеллюлит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: · боль в спине; · миалгия.
Со стороны выделительной и мочеполовой системы	Очень часто: · гематурия; · умеренная протеинурия. Нечасто: · почечная недостаточность; · гемолитический уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»).
Общие расстройства	Очень часто: · гриппоподобные симптомы, о которых наиболее часто сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита; кашель, ринит, недомогание, повышенная потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также было сообщено; Отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отек регрессирует после прекращения лечения). Часто: · лихорадка; · астения; · озноб. Редко: · кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести).
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко: · радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); · «радиационная память».

Комбинированное применение при раке молочной железы

Частота случаев явлений гематологической токсичности ІІІ и ІV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
Количество пациентов (%)
Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень III	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные показатели
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторная нейтропатия	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейтропатия	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

*Нейтропения IV степени, длившаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
Количество пациентов (%)
Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные показатели
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
Количество пациентов (%)
Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные показатели
Геморрагия	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Фебрильная нейтропения	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением только карбоплатина.

Срок годности

3 года.

Восстановленные растворы Гемцитабина ФаРес остаются химически и физически стабильными в течение 24 ч при хранении при температуре не выше 25 ^о С

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике и не замораживать.

Несовместимость

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин ФаРес является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Упаковка

По 200 мг или 1000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тимоорган Фармация ГмбХ.

Адрес

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины