ЛЕНАЛІДОМІД КРКА

Склад

дiюча речовина: леналiдомiд;

1 капсула тверда мiстить леналiдомiду 2,5 мг або 5 мг, або 7,5 мг, або 10 мг, або 15 мг, або 20 мг, або 25 мг увиглядi леналiдомiду гiдрохлориду моногiдрату;

допомiжнi речовини: манiт (Е 421), целюлоза мiкрокристалiчна, крохмаль прежелатинiзований, винна кислота,глiцерол дибегенат;

оболонка гiпромелозної капсули: гiпромелоза, вода очищена, калiю хлорид, каррагiнан, титану дiоксид (Е 171),залiза оксид жовтий (Е 172) (крiм дозування 5 мг), залiза оксид червоний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та20 мг), залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 2,5 мг, 5 мг та 20 мг), iндигокармiн (Е 132) (крiм дозування7,5 мг та 25 мг);

склад фарби для вiдбитку: шелак, залiза оксид чорний (Е 172) (крiм дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), повiдон(тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг), титану дiоксид (Е 171) (тiльки для дозування 7,5 мг, 10 мг та 25 мг)

Лікарська форма

Капсули твердi.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi:

капсули твердi по 2,5 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та зеленим корпусом iз вiдбитком чорногокольору 2,5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 5 мг: капсули твердi з блакитною кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорногокольору 5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 7,5 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлогокольору 7,5, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 10 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлогокольору 10, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 15 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорногокольору 15, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 20 мг: капсули твердi iз зеленою кришечкою та блакитним корпусом iз вiдбитком чорногокольору 20, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору;

капсули твердi по 25 мг: капсули твердi iз коричневою кришечкою та коричневим корпусом iз вiдбитком бiлогокольору 25, наповненi порошком вiд бiлого до жовто-бiлого або коричнево-бiлого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичнi засоби та імуномодулятори. Iмуносупресанти. Iншi iмуносупресанти. Леналiдомiд. Код АТХL04AX04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинамiка

Леналiдомiд зв' язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулiнового кiльця комплексу ферменту ЕЗубiквiтинлiгази, до якого входить бiлок 1 (DDB 1), що зв' язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновоюкислотою (ДНК), кулiн 4 (CUL4) та регулятор кулiнiв 1 (Rocl). У гемопоетичних клiтинах леналiдомiд зв'язуєцереблон для накопичення субстратних бiлкiв Aiolos та Ikaros, якi є лiмфоїдними транскрипцiйними факторамищо призводить до їхнього убiквiтинування та подальшого розпаду, наслiдком чого є пряма цитотоксична таiмуномодулююча дiї.

Зокрема леналiдомiд iнгiбує пролiферацiю та посилює апоптоз окремих гемопоетичних клiтин пухлини(включно з плазматичними клiтинами пухлини множинної мiєломи (ММ) та пухлинними клiтинамифолiкулярної лiмфоми та такими, якi мають делецiї хромосоми 5), посилює клiтинний iмунiтет,опосередкований Т-клiтинами та природними клiтинами-кiлерами (ПК), збiльшує кiлькiсть ПК, Т-клiтин та ПК Т-клiтин. При мiєлодиспластичному синдромi (МДС) Del (5q) леналiдомiд вибiрково iнгiбує аномальне клонуванншляхом збiльшення апоптозу клiтин Del (5q).

Комбiнацiя леналiдомiду та ритуксимабу збiльшує антитiлозалежну клiтинну цитотоксичнiсть (АЗКЦ) i прямийапоптоз пухлини в клiтинах фолiкулярної лiмфоми.

Механiзм дiї леналiдомiду також охоплює додатковi активностi, такi як антиангiогеннi та проеритропоетичнiвластивостi. Леналiдомiд iнгiбує ангiогенез, блокуючи мiграцiю й адгезiю ендотелiальних клiтин та утвореннямiкросудин, посилює виробництво фетального гемоглобiну гемопоетичними стовбуровими клiтинами CD34+, атакож пригнiчує секрецiю прозапальних цитокiнiв (наприклад, фактору некрозу пухлини-а (ФНП-а) таiнтерлейкiну (IЛ-6) моноцитами.

Фармакокiнетика

Молекула леналiдомiду мiстить асиметричний атом вуглецю, тому ця хiмiчна речовина може iснувати у виглядiоптично активних форм S(-) i R(+)-енантiомерiв. Леналiдомiд виробляють як рацемiчну сумiш. Загаломленалiдомiд краще розчинний в органiчних розчинниках, але виявляє найбiльшу розчиннiсть у буферному 0,1 нрозчинi HCI.

Пiсля перорального застосування здоровими добровольцями натще леналiдомiд швидко всмоктується, прицьому максимальна концентрацiя в плазмi кровi досягається через 0,5-2,0 години пiсля застосування. Упацiєнтiв, а також у здорових добровольцiв максимальна концентрацiя (C) i площа пiд кривою концентрацiячас (AUC) пiдвищуються пропорцiйно збiльшенню дози. Багаторазовi дози не спричиняють помiтногонакопичення лiкарського засобу. У плазмi кровi вiдносна експозицiя S- та R-енантiомерiв леналiдомiдустановить приблизно 56 % i 44 % вiдповiдно. Одночасне застосування з жирною та висококалорiйною їжею уздорових добровольцiв знижує ступiнь всмоктування, наслiдком чого є приблизно 20 % зменшення AUC та 50 %зниження Су плазмi кровi. Проте в опорних реєстрацiйних дослiдженнях за участi пацiєнтiв з ММ та МДС, вяких встановлювали ефективнiсть i безпеку леналiдомiду, лiкарський засiб застосовували незалежно вiдвживання їжi. Отже, леналiдомiд можна застосовувати незалежно вiд вживання їжi.

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує на те, що показник перорального всмоктування леналiдомiдуоднаковий серед пацiєнтiв з ММ, МДС i мантiйноклiтинною лiмфомою (МКЛ).

In vitro зв'язування (14С)-леналiдомiду з бiлками плазми кровi низьке у пацiєнтiв з ММ та здоровихдобровольцiв i становить в середньому 23 % i 29 % вiдповiдно.

Леналiдомiд наявний у сiм'янiй рiдинi (<0,01 % вiд дози) пiсля прийому його в дозi 25 мг/добу та не виявляєтьсяв сiм'янiй рiдинi здорових добровольцiв через 3 днi пiсля припинення застосування препарату (див. роздiл«Особливостi застосування»).

Результати дослiджень метаболiзму в людини in vitro вказують на те, що леналiдомiд не метаболiзуєтьсяферментами цитохрому Р450. Це дозволяє припустити, що застосування леналiдомiду з лiкарськими засобамищо iнгiбують ферменти цитохрому Р450, малоймовiрно матиме своїм наслiдком метаболiчну взаємодiюлiкарських засобiв у людини.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на СYР1А2, СYР2С9, СYР2С19,CYP2D6, CYP2E1, СУР3А або UGTlA1. Отже, малоймовiрно, що леналiдомiд спричиняє будь-яку клiнiчно значущувзаємодiю лiкарських засобiв при одночасному застосуваннi з субстратами цих ферментiв. Дослiдження in vitroвказують, що леналiдомiд не є субстратом бiлка резистентностi раку молочної залози людини (BCRP),транспортерiв бiлка множинної лiкарської резистентностi (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерiворганiчних анiонiв (ОАТ) OAT1 та ОАТ3, полiпептиду-транспортера органiчних анiонiв 1B1 (OATP1B1),транспортерiв органiчних катiонiв (ОСТ) OCT1 i ОСТ2, бiлка екструзiї лiкарських засобiв i токсинiв (МАТЕ) MATElнового транспортера органiчних катiонiв (ОСТN) OCТN1 i ОСТN2.

Дослiдження in vitro вказують на те, що леналiдомiд не має iнгiбiторного впливу на помпу, яка експортує жовчнкислоти людини (ВSЕР), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 та ОСТ2.

Бiльша частина леналiдомiду виводиться з сечею. У осiб з нормальною функцiєю нирок виведення нирками взагальному клiренсi становить 90 %; з калом виводиться 4 % леналiдомiду.

Леналiдомiд майже не метаболiзується в органiзмi, оскiльки 82 % його дози виводиться з сечею у незмiненомувиглядi. Гiдроксиленалiдомiд i N-ацетил-леналiдомiд становлять вiдповiдно 4,59 % i 1,83 % виведеної дози.Таким чином, нирковий клiренс перевищує швидкiсть клубочкової фiльтрацiї, тому процес виведення має допевної мiри активний характер.

При застосуваннi в дозах 5-25 мг/добу перiод напiввиведення з плазми кровi становить приблизно 3 години вздорових добровольцiв i 3-5 годин-у пацiєнтiв iз ММ, МДС або МКЛ.

Не проводили спецiальних клiнiчних дослiджень для оцiнювання фармакокiнетики леналiдомiду у пацiєнтiвлiтнього вiку. За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв вiком 39-85рокiв, було встановлено, що вiк не впливає на клiренс леналiдомiду (експозицiя у плазмi кровi). Оскiльки в 

пацiєнтiв лiтнього вiку iмовiрнiсть погiршення функцiї нирок бiльша, дозу препарату треба пiдбирати дужеобережно; рекомендовано здiйснювати монiторинг функцiї нирок.

Фармакокiнетику леналiдомiду вивчали в осiб з нирковою недостатнiстю, що не спричинена злоякiснимновоутворенням. У цьому дослiдженнi було використано два методи для класифiкацiї функцiї нирок: клiренскреатинiну сечi, вимiряний упродовж 24 годин, i клiренс креатинiну за формулою Кокрофта-Голта. Результативказують на те, що загальний клiренс леналiдомiду знижується пропорцiйно зi зниженням функцiї нирок ( < 50мл/хв ), наслiдком чоrо є пiдвищення AUC. AUC пiдвищувалась приблизно у 2,5, 4 та 5 разiв в осiб з помiрнимипорушеннями функцiї нирок, тяжкими порушеннями функцiї нирок та термiнальною стадiєю нирковоїнедостатностi вiдповiдно, в порiвняннi з групою, що складалося з осiб з нормальною функцiєю нирок i осiб злегкими порушеннями функцiї нирок. Перiод напiввиведення леналiдомiду пiдвищувався приблизно з 3,5години в осiб iз клiренсом креатинiну > 50 мл/хв до бiльше нiж 9 годин в осiб зi зниженою функцiєю нирок, щовизначалася як КК < 50 мл/хв. Однак порушення функцiї нирок не змiнювало пероральну абсорбцiюленалiдомiду. У здорових добровольцiв i пацiєнтiв iз порушеннями функцiї нирок С була однаковою.Приблизно 30 % лiкарського засобу виводилося з органiзму пiд час4-rодинного дiалiзу. Рекомендоване коригування дози у пацiєнтiв порушеннями функції нирок зазначене вроздiлi «Спосiб застосування та дози».

За результатами популяцiйного фармакокiнетичного аналiзу, що охоплював пацiєнтiв з легкими порушеннямифункцiї печiнки (N=16, загальний бiлiрубiн - вiд > 1 до ≤ 1,5 х верхня межа норми (ВМН) або АСТ > ВМН), буловстановлено, що легкi порушення функцiї печiнки не впливають на клiренс леналiдомiду ( експозицiя в плазмi кровi). Немає доступних даних щодо пацiєнтiв з помiрними та тяжкими порушеннями функції печiнки.

Популяцiйний фармакокiнетичний аналiз вказує, що маса тiла (33-135 кг), стать, раса та тип гематологiчногозлоякiсного новоутворення (ММ, МДС чи МКЛ) не мають клiнiчно значущого впливу на клiренс леналiдомiду удорослих пацiєнтiв.

Показання

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для пiдтримувальної терапії дорослих пацiєнтiв з уперше дiагностованою ММ, яким було проведено трансплантацiю аутологiчних стовбурових клiтин (ТАСК).

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном, або бортезомiбом та дексаметазоном, або мелфаланом тапреднiзоном (див. роздiл «Спосiб застосування та дози») показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв з ранiшене лiкованою ММ, якi не пiдлягають трансплантацiї.

Леналiдомiд КРКА у комбiнацiї з дексаметазоном показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз ММ, якiотримали, принаймнi, одну лiнiю терапiї.

Леналiдомiд КРКА показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв iз трансфузiйно залежною анемiєю внаслiдокнизького- або промiжного-1 ризику виникнення МДС, пов 'язаних з цитогенетичною аномалiєю у виглядiiзольованої делецiї 5q, коли iншi варiанти лiкування недостатнi або неприйнятнi.

Леналiдомiд КРКА як монотерапiя показаний для лiкування дорослих пацiєнтiв з рецидивуючою аборефрактерною мантiйноклiтинною лiмфомою (див. роздiл «Особливостi застосування».

Леналiдомiд КРКА в комбiнацiї з ритуксимабом (анти-СD20 антитiло) показаний для лiкування дорослихпацiєнтiв, якi ранiше отримували лiкування фолiкулярної лiмфоми (стадiя 1-3а).

Протипоказання 

Гiперчутливiсть до дiючої речовини або до будь-якої допомiжної речовини. 

Перiод вагiтностi. 

Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, за винятком випадкiв, коли дотримано всiх умов «Програмизапобiгання вагiтностi» (див. роздiли ). «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi абогодування груддю».

Особливі заходи безпеки

Капсули не можна вiдкривати або подрiбнювати. У разi контакту порошку леналiдомiду зi шкiрою необхiднонегайно та ретельно промити шкiру водою з милом. У разi контакту леналiдомiду зi слизовими оболонками, їхпотрiбно ретельно промити водою.

Медичнi працiвники та особи, що здійснюють догляд за пацiєнтами мають надягати одноразовi рукавички приповодженнi з блiстером або капсулами. Слiд обережно зняти рукавички, щоб не допустити контакту зi шкiрою,помiстити їх у герметичний полiетиленовий пакет i утилiзувати вiдповiдно до мiсцевих вимог. Потiм потрiбно 

ретельно вимити руки водою з милом. Вагiтним жiнкам або жiнкам, які підозрюють, що вони можуть бутивагiтними, не варто доторкатися до блістера або капсули (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Невикористаний лiкарський засiб або вiдходи слiд повернути для безпечної утилiзацiї згiдно з мiсцевимивимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Еритропоетичнi засоби, а також iншi засоби, якi можуть пiдвищувати ризик тромбозу, наприклад лiкарськiзасоби для замiсної гормональної терапiї, потрiбно застосовувати з обережнiстю пацiєнтам iз множинноюмiєломою, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном (див. роздiли «Особливостi застосуванняi «Побiчнi реакцiї»).

Дослiджень взаємодiї з пероральними контрацептивами не проводили. Леналiдомiд не є iндукторомферментiв. У дослiдженнi in vitro з гепатоцитами людини леналiдомiд у рiзних випробуваних концентрацiях неiндукував СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19 i СYРЗА4/5. Тому, при застосуваннi тiльки леналiдомiду неочiкується iндукції, що призводитъ до зменшення ефективностi лiкарських засобiв, зокрема гормональнихконтрацептивiв. Однак вiдомо, що дексаметазон- слабкий або помiрний iндуктор СYРЗА4, вiн також можевпливати на iншi ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективностi пероральнихконтрацептивiв у перiод лiкування леналiдомiдом. Слiд вживати ефективних заходiв для запобiгання вагiтност(див. роздiли «Особливостi застосування» та «Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю»).

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналiдомiду не впливало на фармакокiнетику разовоїдози R- i S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокiнетикуленалiдомiду. Однак невiдомо, чи iснує взаємодiя пiд час клiнiчного застосування (одночасне застосування здексаметазоном). Дексаметазон - це слабкий або помiрний iндуктор ферментiв; його вплив на варфаринневiдомий. Пiд час лiкування рекомендовано ретельно контролювати концентрацiю варфарину.

Одночасне застосування з леналiдомiдом 10 мг один раз на добу пiдвищувало експозицiю дигоксину в плазмiкровi (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % iз 90 % ДI (довiрчий iнтервал) [0,52-28,2 %]. Невiдомо, чи ефект є iншимпри клiнiчному застосуваннi (вищi дози леналiдомiду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому підчас лiкування леналідомідом рекомендовано контролювати концентрацiю дигоксину.

Iснує пiдвищений ризик рабдомiолiзу при застосуваннi статинiв з леналiдомiдом, який може бути простоадитивним. Слiд проводити розширений клiнiчний i лабораторний контроль, особливо пiд час перших тижнівлікування.

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону ( 40 мг один раз на добу) не маєклiнiчно значущого впливу на фармакокiнетику багаторазових доз леналiдомiду (25 мг один раз на добу).

In vitro леналiдомiд є субстратом P-gp, але не iнгiбiтором P-gp. Одночасне застосування багаторазових дозпотужного iнгiбiтора P-gp хiнiдину (600 мг двiчi на добу) або помiрного iнгiбiтора/субстрата P-gp темсиролiмусу(25 мг) не має клінічно значущого впливу на фармакокiнетику леналiдомiду (25 мг). Одночасне застосуванняленаліндоміду не змiнює фармакокiнетику темсиролiмусу.

Особливості щодо застосування

Якщо леналiдомiд призначають у комбiнацiї з iншими лiкарськими засобами, до початку терапii потрiбноознайомитися з вiдповiдною iнструкцiєю для медичного застосування лiкарськоrо засобу.

Леналiдомiд - це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагітними жiнками талiдомiду, що мавиражену тератогенну дiю, спричиняє тяжкi порушення внутрiшнiх органiв плода, якi можуть загрожуватижиттю дитини. Експериментальнi дослiдження леналiдомiду на мавпах показали результати, подiбнi до тих, якiбуло одержано ранiше пiд час застосування в цих тварин талiдомiду (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). У разiзастосування леналiдомiду в перiод вагiтностi очiкується тератогенна дiя леналiдомiду у людини.

Вимога дотримання ycix вимог поширюється на всiх пацієнток зi збереженою репродуктивною функцiєю, якщотiльки наявнi переконливi докази її вiдсутностi.

Пацiєнтка або партнерка чоловiка-пацiєнта вважається здатною до дiтонародження окрiм випадкiв, колинаявний хоча 6 один iз нижчезазначених критерiїв: 

• вiк ≥ 50 рокiв i тривалiсть природної аменореї ≥1 року (аменорея внаслiдок онкотерапiї або пiд час годуваннягруддю не виключає здатностi до дiтонародження); 
• передчасне згасання функцiї яєчникiв, пiдтверджене лiкарем-гiнекологом; 
• двобiчна сальпiнгоофоректомiя або гiстеректомiя в анамнезi; 
• генотип ХY, синдром Тернера, агенезiя матки. 

Застосування леналiдомiду жiнками зi збереженою репродуктивною функцiєю протипоказане, якщо невиконуються усі зазначені нижче умови: 

• вона усвiдомлює очiкувану тератогенну дiю препарату Леналiдомiд КРКА на плiд; 
• вона розумiє необхiднiсть безперервного використання ефективних методiв контрацепцiї протягом 4 тижнiвдо початку лiкування, пiд час лiкування та впродовж 4 тижнiв пiсля завершення лікування леналідомідом; 
• жiнка здатна до дiтонародження, навiть у випадку аменореї, дотримується всiх рекомендацiй щодоефективних методiв контрацепцiї; 
• вона спроможна дотримуватися ефективних заходiв контрацепцiї; 
• вона знає та усвiдомлює можливi наслiдки вагiтностi та необхiднiсть термiнового звернення до лікарні в рапідозри на вагітність; 
• вона розуміє необхiднiсть негайного початку лікування леналідомідом відразу після отримання негативнихрезультатів тесту на вагітність; 
• вона усвiдомлює необхiднiсть проведення тесту та погоджується проходити тест на вагiтнiсть кожнi 4 тижнi,за винятком пiдтвердженої стерилiзацiї шляхом трубної оклюзiї; 
• вона пiдтверджує, що розумiє небезпеку i необхiднiсть запобiжних заходiв, пов' язаних iз застосуваннямленалідоміду.

Результати фармакокiнетичних дослiджень леналiдомiду в чоловiкiв-добровольцiв свiдчать про те, що пiд часлiкування леналiдомiд наявний у сiм 'янiй рiдинi у гранично низьких концентрацiях; у здорових чоловiкiвпрепарат уже не виявляється у сiм'янiй рiдинi через 3 днi пiсля припинення лiкування. Як запобiжний захiд та,зважаючи на особливi групп пацiєнтiв з тривалим перiодом виведення, наприклад iз нирковою недостатнiстю,всi пацiєнти чоловiчої статi, якi приймають леналiдомiд, мають вiдповiдати таким вимогам: 

• усвiдомлюють очiкуваний тератогенний ризик у разi статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкою зiзбереженою репродуктивною функцiєю; 
• розумiють необхiднiсть використання презервативу пiд час статевого контакту з вагiтною жiнкою або жiнкоюзi збереженою репродуктивною функцiєю, яка не використовує iнших ефективних методiв контрацепцiї(навiть якщо чоловiку зробили вазектомiю), в перiод лiкування та протягом 7 днiв пiсля перерви у лiкуваннi/завершення лiкування; 
• усвiдомлюють, що якщо його партнерка завагiтнiє, у той час, коли вiн приймає леналiдомiд або невдовзiпiсля припинення, вiн негайно повинен повiдомити про це свого лiкаря i що рекомендовано спрямуватипартнерку пацiєнта до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд з тератологiї, для оцiнювання ризикiвпрепарату для плода та отримання рекомендацiй. 

Лiкар, який призначає лiкування препаратом Леналiдомiд КРКА жiнкам зi збереженою репродуктивноюфункцiєю має переконатися в тому, що: 

• пацiєнтка дотримується умов Програми запобiгання вагiтностi, зокрема одержати пiдтвердження того, щовона належно усвiдомлює ситуацiю; 
• пацiєнтка визнала умови, вказанi вище.

Жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю повиннi використовувати один з ефективних методiвконтрацепцiї протягом 4 тижнiв до початку терапiї, пiд час терапiї, а також протягом 4 тижнiв пiсля завершеннятерапiї леналiдомiдом i навiть у разi перерв у лiкуваннi. Виняток становлять лише тi пацiєнтки, якi повнiстюутримуються вiд статевих контактiв протягом усього зазначеного термiну, що пiдтверджується щомiсяця. Якщопацiєнтка не пiдiбрала ефективного методу контрацепцiї, потрiбно спрямувати її до лiкаря, який має належнуквалiфiкацiю для консультування з питань контрацепцiї, щоб можна було розпочати її використовувати.

До прийнятних методiв контрацепцiї належать: 

• контрацептивний iмплантат; 
• внутрiшньоматкова система (ВМС), що вивiльняє левоноргестрел; 
• депо-препарати медроксипрогестерону ацетату; 
• стерилiзацiя шляхом трубної оклюзiї; 
• статевi контакти з партнером, якому зробили вазектомiю; вазектомiя партнера має бути пiдтверджена двоманегативними аналiзами сiм'яної рiдини; 
• засоби, що iнгiбують овуляцiю, якi мiстять тiльки прогестерон (наприклад, дезогестрел).

Не рекомендовано застосовувати комбiнованi оральнi контрацептиви пацiєнткам iз ММ, якi приймаютьленалiдомiд у складi комбiнованої терапiї, i меншою мiрою - пацiєнткам iз ММ, МДС та МКЛ, що застосовуютьмонотерапiю леналiдомiдом (також див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi видивзаємодiй») у зв' язку з пiдвищеним ризиком венозної тромбоемболiї. Якщо пацiєнтка застосовує комбiнованiпероральнi контрацептиви, вона має перейти на один з ефективних методiв контрацепцiї, перелiчених вище.Ризик розвитку венозної тромбоемболiї зберiгається протягом 4-6 тижнiв пiсля припинення прийому комбiнованих пероральних контрацептивiв. Ефективнiсть протизаплiдних стероїдних засобiв може бутизнижена при одночаснiй терапiї з дексаметазоном (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами таiншi види взаємодiй»).

Контрацептивнi iмплантати та ВМС, що вивiльняють левоноргестрел пов'язанi з пiдвищеним ризикомiнфiкування пiд час встановлення та нерегулярними вагiнальними кровотечами. Слiд розглядати можливiстьпрофiлактичного застосування антибiотикiв, зокрема пацiєнткам iз нейтропенiєю.

Використання ВМС, що вивiльняють мiдь зазвичай не рекомендоване через потенцiйний ризик iнфiкування пiдчас встановлення та пiдвищеної крововтрати пiд час менструацiї, яка може посилити ступiнь тяжкостiнейтропенiї або тромбоцитопенiї в пацiєнтки.

Тести на вагiтнiсть чутливiстю не менше нiж 25 мМО/мл мають виконувати за вказiвками лiкаря вiдповiдно донижчезазначеної методики всi жiнки зi збереженою репродуктивною функцiєю, включно з тими, хто постiйно тцiлком утримується вiд статевих контактiв. В iдеалi тестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видачалiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися в той самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженоюрепродуктивною функцiєю має вiдбутися протягом 7 днiв пiсля призначення.

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря треба проводити пiд час консультацiї, на якiй призначається леналiдомiдабо за 3 днi до вiзиту до лiкаря, пiсля того, як пацiєнтка використовувала ефективну контрацепцiю протягом неменше 4 тижнiв. Результати тесту повиннi пiдтвердити, що пацiєнтка не вагiтна на момент початку лiкуванняленалiдомiдом.

Тест на вагiтнiсть пiд наглядом лiкаря потрiбно виконувати повторно щонайменше кожнi 4 тижнi, в тому числiпринаймнi через 4 тижнi пiсля терапiї, за винятком пацiєнток iз пiдтвердженою стерилiзацiєю шляхом трубноїоклюзiї. Такi тести на ваптюсть виконують у день чергового призначення лiкування або за 3 днi до вiзиту долiкаря.

Пацiєнти не повиннi передавати цей лiкарський засiб iншим особам. Невикористаний препарат потрiбноповернути до медичного закладу пiсля завершення лiкування для безпечної утилiзацiї. Пацiєнти не можуть бутдонорами кровi, сiм'яної рiдини або сперми пiд час лiкування (включаючи переривання прийому препарату) тащонайменше впродовж 7 днiв пiсля припинення прийому леналiдомiду.

Щоб дiстати капсулу з блiстера та готуючи її до прийому пацiєнтом, медичнi працiвники та особи, щоздiйснюють догляд за пацiєнтами, мають надягати одноразовi рукавички. Вагiтним жiнкам або жiнкам, якiпiдозрюють, що вони можуть бути вагiтними, не слiд доторкатися до блiстера або капсули (див. роздiл«Особливi заходи безпеки»).

З метою допомоги пацiєнтам запобiгти впливу леналiдомiду на плiд власник реєстраційного посвiдчення нацей лiкарський засiб має надати медичному персоналу навчальнi матерiали з iнформацiєю для пiдкрiпленнязастереження щодо очiкуваної тератогенностi леналiдомiду, рекомендацiї застосовувати контрацепцiю передпочатком терапiї та роз' яснення пацiєнтам необхiдностi проведення тестiв на вагiтнiсть. Лiкар маєпоiнформувати пацiєнтiв чоловiчої та жiночої статi про очiкувану тератогенну дiю леналiдомiду та суворi заходищодо попередження вагiтностi вiдповiдно до , а також забезпечити пацiєнта навчальною брошурою та карткоюпацiєнта та/або еквiвалентним документом згiдно з впровадженою нацiональною системою карток пацiєнтiв.Нацiональну систему контрольованої видачi цього препарату було впроваджено в спiвробiтництвi знацiональним компетентним органом влади кожної країни. Система контрольованої видачi препарату охоплюєвикористання картки пацiєнта та/або еквiвалентного документа для контролю призначення та/або видачi, атакож збiр докладних даних щодо призначення з метою ретельного спостереження у межах країни завикористанням препарату за показаннями, не зазначеними в iнструкцiї для медичного застосування. В iдеалiтестування на вагiтнiсть, виписування рецепта та видача лiкарського засобу пацiєнтцi повиннi вiдбуватися втой самий день. Видача леналiдомiду жiнкам зi збереженою репродуктивною функцiєю має вiдбуватися непiзнiше 7 днiв пiсля призначення терапiї та отримання негативного результату тесту на вагiтнiсть, виконаногопiд наглядом лiкаря.

У пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, було зареєстровано випадки iнфаркту мiокарда, зокрема в осiб зризиком серцево-судинних захворювань, упродовж перших 12 мiсяцiв при застосуваннi в комбiнацiї здексаметазоном. За станом пацiєнтiв з вiдомими факторами ризику, зокрема тромбози в анамнезi, необхiдноретельно спостерiгати, а також вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризику,якi можуть бути змiненi (наприклад палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя).

У хворих iз ММ на тлi комбiнованої терапії леналiдомiдом i дексаметазоном спостерiгають пiдвищення ризикувенозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), щовiдзначається меншою мiрою при застосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном.

У пацiєнтiв iз ММ, МДС та МКЛ лiкування леналiдомiдом у виглядi монотерапiї було пов'язано з нижчимризиком венозної тромбоемболiї (переважно тромбозiв глибоких вен i тромбоемболiї легеневої apтepiї), нiж упацiєнтiв з ММ, що отримують леналiдомiд у комбiнованiй терапiї (див. роздiли «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй» i «Побiчнi реакцiї» ).

У пацiєнтiв iз ММ на тлi комбiнованої терапiї леналiдомiдом i дексаметазоном вiдзначають пiдвищення ризикуартерiальної тромбоемболiї (здебiльшого iнфаркту мiокарда та iнсульту), що спостерiгали меншою мiрою призастосуваннi комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном. Ризик артерiальної тромбоемболiї нижчий упацiєнтiв iз ММ, яких лiкують леналiдомiдом у виглядi монотерапiї, нiж у таких пацiєнтiв, якi отримуютьленалiдомiд у виглядi комбiнованої терапї.

Отже, потрiбно ретельно спостерiгати за пацiєнтами, якi мають в анамнезi чинники ризику тромбоемболiї,зокрема й тромбози. Необхiдно вживати заходiв, спрямованих на можливе зменшення впливу чинникiв ризикуякi можуть бути змiненi (наприклад, палiння, артерiальна гiпертензiя, гiперлiпiдемiя). Ризик тромбоутворенняможе також пiдвищувати супутня терапiя еритропоетичними засобами або тромбоемболiчнi ускладнення ванамнезi. Отже, еритропоетичнi лiкарськi засоби, а також iншi препарати, якi можуть пiдвищувати ризикрозвитку тромбозiв (наприклад, гормонозамiсна терапiя), слiд з обережнiстю призначати пацiєнтам iз ММ, якiприймають леналiдомiд разом iз дексаметазоном. Концентрацiя гемоглобiну, вища за 12 г/дл, передбачаєприпинення терапiї еритропоетичними лiкарськими засобами.

Лiкарi та пацiєнти мають уважно вiдстежувати ознаки та симптоми тромбоемболiї. Пацiєнтiв потрiбнопопередити про необхiднiсть негайного звернення до лiкаря в разi виникнення таких симптомiв, як задишка,бiль у груднiй клiтцi, набряк верхньої або нижньої кiнцiвки. Рекомендовано застосовувати профiлактичнiантитромботичнi засоби, особливо пацiєнтам iз додатковими чинниками ризику виникнення тромбозiв.Рiшення щодо призначення профiлактичних антитромботичних засобiв варто приймати пiсля ретельногооцiнювання основних iндивiдуальних чинників ризику у пацієнта.

Якщо в пацiєнта виникає тромбоемболiя, треба припинити лiкування леналiдомiдом i призначити стандартнуантикоагулянтну терапiю. Пiсля того, як стан пацiєнта стабiлiзується на антикоагулянтнiй терапiї та всiускладнення, спричиненi тромбоемболiчним явищем, будуть усуненi, можна знову розпочати лiкуванняленалiдомiдом у початковiй дозi, залежно вiд оцiнки спiввiдношення користь/ризик. Пацiєнту потрiбнопродовжити антикоагулянтну терапію протягом усього подальшого періоду лікування леналідомідом. 

У пацiентiв, якi отримували леналiдомiд, було зареєстровано випадки легеневої гiпертензiї, декiлька - злетальним наслiдком. Перед початком та в перiод терапiї леналiдомiдом пацiєнтiв треба обстежувати щодоознак i симптомiв основного серцево-легеневого захворювання.

До основних дозолiмiтувальних токсичних ефектiв леналiдомiду належать нейтропенiя та тромбоцитопенiя. Напочатку терапiї та протягом перших 8 тижнiв лiкування леналiдомiдом рекомендовано щотижня проводитирозгорнутий аналiз кровi, зокрема визначення лейкоцитарної формули, рiвня тромбоцитiв, гемоглобiну,гематокриту, а надалi проводити аналiз щомiсяця для визначення виникнення цитопенiй. У пацiєнтiв з МКЛтакий контроль треба здiйснювати кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 3 та 4, а потiм- на початку кожного циклу. ПриФЛ цей розгорнутий аналiз кровi потрiбно проводити щотижня протягом перших 3 тижнiв циклу 1 (28 днiв),кожнi 2 тижнi пiд час циклiв 2-4, а потiм на початку кожного циклу пiсля цього. Може знадобитися перерватилiкування та/або знизити дозу (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»).

При нейтропенiї лiкар повинен розглянути можливiсть призначення пацiєнту факторiв росту. Пацiєнтiв має бутпоiнформовано про необхiднiсть своєчасно повiдомляти лiкаря про пiдвищення температури.

Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль iз боку лiкаря та пацiєнта симптомiв пiдвищеноїкровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримуютьлiкарськi засоби, що можуть спричиняти кровотечу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї» Геморагiчнi розлади).

Потрiбно з обережнiстю призначати леналiдомiд з iншими мiєлосупресивними засобами.

У дослiдженнi CALGB 100104 до побiчних реакцiй належали явища, якi було зареєстровано пiсля застосуваннявисоких доз мелфалану та ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з перiоду пiдтримувальної терапiї. У другомуаналiзi виявляли явища, що сталися пiсля початку пiдтримувальної терапiї. У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнiреакцiї реєстрували тiльки в перiод пiдтримувальної терапiї.

Загалом у двох дослiдженнях, де пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом оцiнювали у пацiєнтiв з УДММ, якiперенесли ТАСК, нейтропенiю 4 ступеня тяжкостi було вiдзначено з вищою частотою в [16,1 % проти 1,8 % пiсляпочатку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у дослiдженнi IFM 2005-02,вiдповiдно). Нейтропенiя, яка виникла на тлi лiкування, та призводила до припинення застосуванняленалiдомiду, була зареєстрована вiдповiдно у 2,2 % пацiєнтiв у дослiдженнi CALGB 100104 та 2,4 % пацiєнтiв удослiдженнi IFM 2005-02. В обох дослiдженнях фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували з однаковоючастотою в групах, де приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом, у порiвняннi з групами плацебо (0,4 %проти 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 0,3 % проти 0% у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно ). Пацiєнти мають негайно повiдомляти про випадки пiдвищеннятемператури; може знадобитися перерва у лiкуваннi та/або зниження дози (див. роздiл «Спосiб застосування тдози» ). 

У дослiдженнях, де оцiнювали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом у пацiєнтiв iз УДММ, яким зробили ТАСКтромбоцитопенiю 3-4 ступеня спостерiгали з вищою частотою в групах пацiєнтiв, якi приймали пiдтримувальнутерапiю леналiдомiдом, в порiвняннi з групами плацебо (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % пiсля початкупiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 i 13,0 % проти 2,9 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно)Рекомендовано здiйснювати ретельний контроль лiкарем та пацiєнтами за ознаками i симптомами пiдвищенокровоточивостi, включно з петехiями та носовою кровотечею, особливо в пацiєнтiв, якi одночасно отримуютьлiкарськi засоби, що можуть спричиняти кровотечу (див. роздiл «Побiчнi реакцiї», Геморагiчнi розлади).

У дослiдженнi SWOG S0777 нейтропенiю 4 ступеня було зареєстровано з меншою частотою в групi комбiнацiїленалiдомiд/бортезомiб/дексаметазон (RVd) порiвняно з групою порiвняння Rd (2,7 % проти 5,9 %). У гpyпax RVdта Rd частота фебрильної нейтропенії 4 ступеня була подiбною (0,0 % nроти 0,4 %). Пацiєнти мають негайноповiдомляти про випадки пiдвищення температури; може знадобитися перерва у лiкуваннi та/або зниженнядози (див. роздiл «Спосiб застосування та дози»). Частота тромбоцитопенiї 3-4 ступеня була вищою в групi RVdпорiвняно з групою порiвняння Rd (17,2 % проти 9,4 %).

Нейтропенiю 4 ступеня було зареєстровано рiдше в групах леналiдомiду в комбiнацiї з низькою дозоюдексаметазону, нiж у групi порiвняння (8,5 % у Rd [тривале лiкування] та Rd18 [лiкування упродовж 18чотиритижневих циклiв] в порiвняннi з 15 % у групi комбiнацiї мелфалан/преднiзон/талiдомiд) (див. роздiл«Побiчнi реакцiї»). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня узгоджувалися з групою порiвняння (0,6 % у Rd iRd18 у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон порiвняно з 0,7 % у групi мелфалану/преднiзову/талiдомiду) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Тромбоцитопенiю 3 або 4 ступеня спостерiгали рiдше в групах Rd та Rdl 8, нiж у групi порiвняння (8,1 % проти11,1 %, вiдповiдно).

Комбiнацiя леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у клiнiчних випробуваннях пацiєнтiв iз УДММ пов'язана звищою частотою нейтропенiї 4 ступеня (34,1 % у групi комбiнацiї мелфалан/преднiзон/леналiдомiд, пiсля якоїйдуть пацiєнти, якi отримують леналiдомiд [MPR+R] i комбiнацiю мелфалан/преднiзон/леналiдомiд, i далi йдутьпацiєнти, якi отримують плацебо [MPR+p] в порiвняннi iз 7,8 % серед пацiєнтiв у групi комбiнацiї МРр+р) (див.роздiл «Побiчнi реакцiї»). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня спостерiгали нечасто (1,7 % серед пацiєнтiвгруп MPR+R/МPR+p в порiвняннi з 0,0 % у пацiєнтiв групп МРр+р) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Комбiнацiяленалiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв iз множинною мiєломою пов 'язана з вищою частотоютромбоцитопенiї 3-4 ступеня (40,4 % у пацiєнтiв груп MPR+R/МPR+p в порiвняннi з 13,7 % серед пацiєнтiв группМРр+р) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Комбiнацiя леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ, якi отримали принаймнi одну лiнiю терапiї,пов'язана з вищою частотою нейтропенiї 4 ступеня (5,1 % у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазоу порiвняннi з 0,6 % серед пацiєнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).Епiзоди фебрильної нейтропенiї 4 ступеня було зареестровано нечасто (0,6 % у пацiєнтiв, якi отримувалиленалiдомiд/дексаметазон порiвняно з 0,0 % серед пацієнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл«Побiчнi реакцiї»).

Комбiнацiя леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв iз множинною мiєломою пов' язана з вищою частотоютромбоцитопенiї 3-4 ступеня (вiдповiдно 9,9 % i 1,4 % серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/дексаметазопорiвняно з 2,3 % i 0,0 % у пацiєнтiв, якi приймали плацебо/дексаметазон) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Лiкування леналiдомiдом у пацiєнтiв з МДС пов' язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня татромбоцитопенiї в порiвняннi з пацiєнтами, якi приймали плацебо (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Лiкування леналiдомiдом пацiєнтiв з МКЛ пов' язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня в порiвняннi зпацiєнтами в контрольнiй групi (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Комбiнацiя леналiдомiду з ритуксимабом у пацiєнтiв з ФЛ пов' язана з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеняв порiвняннi з пацiєнтами в групi комбiнацiї плацебо/ритуксимаб. Фебрильну нейтропенiю та тромбоцитопенiю3-4 ступеня частiше реєстрували в групі комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

Зафiксовано випадки гiпотиреозу та гiпертиреозу. Перед початком лiкування рекомендовано провестиоптимальний контроль супутнiх захворювань, якi можуть впливати на функцiю щитоподiбної залози.Рекомендовано здiйснювати контроль функцiї щитоподiбної залози на початку та впродовж лiкування.

Леналiдомiд- це структурний аналог талiдомiду, що, як вiдомо, спричиняє тяжку периферичну нейропатiю. Неспостерiгали збiльшення частоти периферичної нейропатiї при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї здексаметазоном або мелфаланом та преднiзоном, або монотерапiї леналiдомiдом, або при триваломузастосуваннi леналiдомiду для лiкування УДММ.

Комбiнацiя леналiдомiду з внутрiшньовенним бортезомiбом i дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов'язана звищою частотою периферично нейропатiї. При пiдшкiрному введеннi бортезомiбу частота була нижчою. Дляотримання додаткової iнформацiї див. роздiл «Побiчнi реакцiї» та iнструкцiю для медичного застосування бортезомiбу.

3 огляду на антинеопластичну активнiсть леналiдомiду можуть виникати ускладнення СЛП. Пiд час лiкуванняленалiдомiдом повiдомляли про випадки СЛП, у тому числi летальнi (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Найвищийризик виникнення СЛП та реакцiя транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини iснує в пацiєнтiв, якiмають високе пухлинне навантаження перед початком лiкування. Таким хворим призначати леналiдомiд вартоз обережнiстю. За цими пацiєнтами потрiбно ретельно спостерiгати, особливо пiд час першого циклу або припiдвищеннi дози; також потрiбно дотримуватися вiдповiдних застережних заходiв.

Рекомендовано проводити ретельний монiторинг та оцiнку реакцій транзиторного погiршення клiнiчних проявiпухлини. Пацiєнти з високим значенням Мiжнародного прогностичного iндексу при мантiйноклiтиннiй лiмфомi(ММПI) на момент постановки дiагнозу або генеразiзованим захворюванням (принаймнi одне вогнищерозмiром ≥7 см у найбiльшому дiаметрi) на початковому рiвнi можуть бути в групi ризику розвитку ризикуреакцiй транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини. Такi реакцiї можуть бути подiбними допрогресування захворювання. У дослiдженнях MCL-002 й MCL-001 пацiєнти, в яких розвинулися реакцiїтранзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 1-2 ступеня, отримували для лiкування симптомiвкортикостероїди, нестероїднi протизапальнi та/або наркотичнi знеболювальнi засоби. Рiшення прозастосування терапевтичних заходiв при таких реакцiях варто приймати пiсля ретельної клiнiчної оцiнки стануконкретного пацiєнта (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Рекомендовано проводити ретельний монiторинг та оцiнку реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiвпухлини. Такi реакцiї можуть бути подiбними до прогресування захворювання. Для лiкування симптомiвпацiєнти з реакцiями транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 1-2 ступеня отримуваликортикостероїди, нестероїднi протизапальнi та/або наркотичнi знеболювальнi засоби. Рiшення прозастосування терапевтичних заходiв при таких реакцiях варто приймати пiсля ретельної клiнiчної оцiнки стануконкретного пацiєнта (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Рекомендовано здiйснювати ретельний монiторинг СЛП. Пацiєнти мають бути добре гiдратованi та отримуватипрофiлактичну терапiю СЛП на додаток до щотижневого бiохiмiчного аналiзу кровi протягом першого циклутерапiї або довше, залежно вiд клiнiчних показань (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнiреакцiї»).

Леналiдомiд не рекомендований для лiкування пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням, якщо доступноальтернативні варіанти лікування.

Рання смерть

У дослiдженнi MCL-002 загалом було вiдзначено явне пiдвищення частоти ранньої смертi (впродовж 20 тижнiв)Пацiєнти з високим пухлинним навантаженням на початку лiкування мають пiдвищений ризик ранньої смертi; групi леналiдомiду було зареєстровано 16/81 (20 %) раннiх смертей, а в контрольнiй групi-2/28 (7 %). Упродовж52 тижнiв вiдповiднi показники становили 32/81 (40 %) та 6/28 (21 %).

Побiчнi реакцiї

У дослiдженнi MCL-002 в групi леналiдомiду 11/81 (14 %) у пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженнямприпинили лiкування пiд час першого циклу лiкування проти 1/28 (4 %) осiб у контрольнiй групi. У групiленалiдомiду основною причиною скасування терапiї в пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням пiд часпершого циклу лiкування були побiчнi реакцiї, 7 /11 (64 %).

Тому за пацiєнтами з високим пухлинним навантаженням потрiбно ретельно спостерiгати на випадоквиникнення побiчних реакцiй, зокрема ознак реакцiї транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини.Iнформацiя щодо коригування дози в разi виникнення таких реакцiй мiститься в роздiлi «Спосiб застосування тдози». Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у дiаметрiабо 3 вогнища розмiром ≥ 3 см кожне.

У пацiєнтiв, що застосовували леналiдомiд, було зафiксовано випадки алергiчних реакцiй, включно зангiоневротичним набряком, анафiлактичною реакцiєю та тяжкими шкiрними реакцiями, включно з синдромомСтiвенсона-Джонсона (ССД), токсичним епiдермальним некролiзом (ТЕН) i медикаментозну реакцiю зеозинофiлiєю та системними симптомами (DRESS) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»). Лiкарi мають поiнформуватипацiєнтiв про ознаки та симптоми цих реакцiй, в разi розвитку яких пацiєнтам слiд негайно звертатися долiкаря. У разi виникнення ангiоневротичного набряку, анафiлактичної реакцiї, ексфолiативних або бульознихвисипiв на шкiрi або пiдозри на розвиток ССД, ТЕН або DRESS треба припинити застосування леналiдомiду. Уразi виникнення iнших видiв шкiрних реакцiй, залежно вiд їхньої серйозностi, варто розглянути необхiднiстьперерви у застосуваннi або вiдмiни леналiдомiду. Пацiєнти, у яких ранiше при лiкуваннi талiдомiдом булиалергiчнi реакцiї, мають перебувати пiд ретельним контролем, оскiльки в науковiй лiтературi є повiдомленняпро можливу перехресну реакцiю мiж леналiдомiдом i талiдомiдом. Леналiдомiд не можна призначатипацiєнтам, у яких в анамнезi були тяжкi шкiрнi реакцiї на тлi застосування талідоміду. 

У клiнiчних випробуваннях було вiдзначено вищу частоту виникнення другого первинного злоякiсногоновоутворення (ДПЗН) серед пацiєнтiв з мiєломою, якi ранiше отримували лiкування комбiнацiєю леналiдомiд/дексаметазон (3,98 на 100 людино-рокiв) у порiвняннi з контрольною групою (1,38 на 100 людино-рокiв).Неiнвазивнi ДПЗН охоплювали базальноклiтинний i плоскоклiтинний рак шкiри. Бiльшiсть iнвазивних ДПЗНбули злоякiсними солiдними пухлинами.

У клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з вперше дiагностованою множинною мiєломою, якi не пiдлягаютьтрансплантацiї, було вiдзначено збiльшення в 4,9 рази частоти гематологiчних ДПЗН (випадки гостроїмiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ), МДС) у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом iпреднiзоном до прогресування захворювання (1,75 на 100 людино-рокiв) в порiвняннi з тими, хто приймавмелфалан у комбiнацiї з преднiзоном (0,36 на 100 людино-рокiв).

У пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд (9 циклiв) у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном, спостерiгализбiльшення у 2,12 рази частоти солiднопухлинних ДПЗН (1,57 на 100 людино-рокiв) у порiвняннi з хворими, щозастосовувати мелфалан у комбiнацiї з преднiзоном (0,74 на 100 людино-рокiв).

Серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном до прогресування захворюванняабо впродовж 18 мiсяцiв частота гематологiчних ДПЗН (0,16 на 100 людино-рокiв) не була вищою в порiвняннi пацiєнтами, якi застосовувати талiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном (0,79 на 100 людино-рокiв ).

Серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном до прогресування захворюванняабо впродовж 18 мiсяцiв, спостерiгали пiдвищення в 1,3 раза частоти солiдних пухлин ДПЗН (1,58 на 100людино-рокiв) в порiвняннi з пацiєнтами, якi застосовувати талiдомiд у комбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном(1,19 на 100 людино-рокiв).

У пацiєнтiв з УДММ, якi отримували леналiдомiд в комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном, частотагематологiчних ДПЗН становила 0,00-0,16 на 100 людино-рокiв, а частота солiднопухлинних ДПЗН дорiвнювала0,21-1,04 на 100 людино-рокiв.

Пiдвищений ризик виникнення ДПЗН, пов'язаний iз леналiдомiдом, також релевантний у контекстi УДММ пiслятрансплантацiї стовбурових клiтин. Хоча цей ризик ще не до кiнця вивчений, треба пам'ятати про нього,плануючи застосування леналiдомiду за таких умов.

Частота гематологiчних злоякiсних новоутворень (найчастiше це ГМЛ, МДС i В-клiтиннi злоякiснiновоутворення, зокрема лiмфома Ходжкiна) становила 1,31 на 100 людино-рокiв для груп леналiдомiду та 0,58на 100 людино-рокiв для груп плацебо (1,02 на 100 людино-рокiв для пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд пiсляТ АСК i 0,60 на 100 людино-рокiв для пацiентiв, якi не приймали леналiдомiд пiсля ТАСК). Частотасолiднопухлинних ВЗН становила 1,36 на 100 людино-рокiв для груп леналiдомiду та 1,05 на 100 людино-рокiвдля груп плацебо (1,26 на 100 людино-рокiв для пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд пiсля ТАСК i 0,60 на 100людино-рокiв для пацiєнтiв, якi не приймали леналiдомiд пiсля ТАСК).

На ризик розвитку гематологiчних ДПЗН варто зважати перед призначенням леналiдомiду або у комбiнацiї змелфаланом, або одразу пiсля високої дози мелфалану та ТАСК. Використовуючи стандартнi дiагностичнiметоди лiкарi повиннi як до, так й упродовж лiкування, ретельно обстежувати хворих на випадок виявленняДПЗН, i проводити лiкування вiдповiдно до показань.

Вихiднi показники, включно iз комплексною цитогенетикою, пов'язанi з прогресуванням до гострої мiєлоїдноїлейкемiї (ГМЛ) в осiб, якi залежать вiд переливання кровi та мають генетичну аномалiю Del (5q). В об'єднаномуаналiзi двох клiнiчних випробувань леналiдомiду при МДС з низьким- або середнiм-1 рiвнем ризику в осiб iзкомплексною цитогенетикою був найвищий розрахунковий 2- рiчний кумулятивний ризик прогресування доГМЛ (38,6 %). У пацiєнтiв з iзольованою аномалiєю Del (5q) цей показник становив 13,8 % у порiвняннi з 17,3 %для пацiєнтiв з делецiєю (5q) та однiєю додатковою цитогенетичною аномалією.

Як наслiдок, спiввiдношення користь/ризик леналiдомiду, коли МДС пов'язаний з аномалією Del (5q) такомплексною цитогенетикою, не вiдомо.

Мутацiя ТР53 присутня у 20-25 % пацiєнтiв з МДС низького ризику, що мають аномалiю делецiєю (5q), iпов'язана з вищим ризиком прогресування до гострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ). У ретроспективному аналiзiклiнiчного випробування леналiдомiду при МДС низького або середнього-1 ризику (MDS-004) розрахункова 2-рiчна частота прогресування до ГМЛ становила 27,5 % серед пацiєнтiв з позитивним результатомiмуногiстохiмiчного (IГХ) дослiдження експресiї бiлка р53 (1 % пороговий рiвень сильного ядерного фарбуванняз використанням iмуногiстохiмiчного оцiнювання бiлка р53 як непрямого показника статусу мутацiї ТР53) та 3,6% у пацiєнтiв з негативним IГХ-р53 (р=0,0038) (див. роздiл «Побiчнi реакцiї»).

ГМЛ, В-клiтиннi злоякiснi пухлини та немеланомний рак шкіри (НМРШ) є iдентифiкованими ризиками при МКЛ.

У дослiдженнi за участi пацiєнтiв з рецидивною/рефрактерною iндолентною неходжкiнською лiмфомою (iНХЛ)в яке було включено пацiєнтiв з фолiкулярною лiмфомою, не спостерiгали пiдвищення ризику ДПЗН у групiкомбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з групою плацебо/ритуксимаб. У групi комбiнацiї леналiдомiд/ ритуксимаб частота такого гематологiчного ДПЗН, як АГЛ, дорiвнювала 0,29 на 100 людино-рокiв у порiвняннi з0,29 на 100 людино-рокiв серед пацiєнтiв, якi отримували плацебо/ритуксимаб. Загальна частотагематологiчних i солiднопухлинних ДПЗН (виключно з НМРШ) становила 0,87 на 100 людино-рокiв в групiленалiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з 1,17 на 100 людино-рокiв серед пацiентiв, якi отримували плацебо/ритуксимаб iз середнiм перiодом подальшого спостереження: до 30,59 мiсяця (дiпазон: 0,6-50,9 мiсяця).

НМРШ являє собою iдентифiкований ризик i охоплює плоскоклiтинний рак шкiри або базальноклiтинний рак.

Лiкарям потрiбно стежити за пацiєнтами на випадок розвитку ДПЗН. Розглядаючи можливiсть призначенняленалiдомiду, варто враховувати як потенцiйну користь леналiдомiду, так i ризик виникнення ДПЗН.

У пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд у складi комбiнованої терапiї, було зареєстровано випадки печiнковоїнедостатностi, включно з летальними випадками. Повiдомляли про такi порушення, як гостра печiнкованедостатнiсть, токсичний гепатит, цитолiтичний гепатит, холестатичний гепатит i змiшаний цитолiтичний/холестатичний гепатит. Механiзми тяжкої гепатотоксичностi, спричиненої препаратом, не вiдомi, хоча в деякихвипадках чинниками ризику може бути наявне в анамнезi вiрусне захворювання печiнки, пiдвищений вихiднийрiвень печiнкових ферментiв i, можливо, лiкування антибiотиками.

Було зафiксовано випадки вiдхилення вiд норми результатiв функцiональних проб печiнки, якi були зазвичайбезсимптомними та поверталися до норми пiсля припинення лiкування. Пiсля повернення параметрів довихідного рівня можна розглянути можливість продовження застосування препарату в нижчiй дозi.

Леналiдомiд виводиться нирками. Важливо коригувати дозу в пацiєнтiв з порушеннями функцiї нирок дляуникнення досягнення в плазмі крові рівнів, які можуть підвищити ризик гематологічних побiчних реакцiй абогепатотоксичностi. Рекомендовано монiторинг функцiї печiнки, зокрема коли наявна або була в анамнезiвiрусна iнфекцiя печiнки, або коли леналiдомiд комбiнують з лiкарськими засобами, якi пов' язанi зпорушеннями функцiї печiнки.

Пацiєнти з ММ схильнi до iнфекцiй, зокрема до пневмонiї. Частота iнфекцiй була вищою при застосуваннiленалiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном, нiж з МПТ (мелфалан, преднiзон i талiдомiд) у пацiєнтiв з У ДММ,якi не пiдлягають трансплантацiї, i при застосуваннi пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом у порiвняннi зплацебо серед пацiєнтiв з УДММ, яким зробили ТАСК. Iнфекцiї ≥ 3 ступеня виникали в контекстi нейтропенiї уменш нiж однiєї третини пацiєнтiв. Потрiбно уважно спостерiгати за пацiєнтами з вiдомими чинниками ризикувиникнення iнфекцiй. У сiм пацiєнтам варто радити негайно звертатися до лiкаря при перших ознаках iнфекцiї(наприклад,кашель, підвищення температури та ін.), щоб вчасно розпочати лікування та зменшити тяжкість проявів.

У пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд, було вiдзначено випадки реактивації вiрусу, зокрема серйознi випадкиреактивацiї оперiзувального герпесу або вiрусу гепатиту В.

Деякi випадки вiрусної реактивацiї мали летальнi наслiдки.

Наслiдком деяких випадкiв реактивацiї оперiзувального герпесу були дисемiнований оперiзувальний герпес,менiнгiтний оперiзувальний герпес або оперiзувальний герпес з офтальмологiчними ускладненнями, щовимагає тимчасового утримання вiд лiкування або постiйного припинення лiкування леналiдомiдом iпризначення належної противiрусної терапiї.

Зрiдка реєстрували випадки реактивацiї гепатиту В у пацiєнтiв, що отримували леналiдомiд, якi булипопередньо iнфiкованi вiрусом гепатиту В. Деякi з цих випадкiв прогресували до гострої печiнковоїнедостатностi, наслiдком якої було припинення застосування леналiдомiду та призначення належноїпротивiрусної терапiї. Перед початком застосування леналiдомiду потрiбно встановити статус вiрусу гепатиту Впацiента. Пацiєнтам з позитивним результатом аналiзу на вiрус гепатиту В рекомендується консультацiя лiкаряякий має досвiд у лiкуваннi гепатиту В. Треба з обережнiстю застосовувати леналiдомiд у пацiєнтiв, попередньоiнфiкованих гепатитом В, зокрема в пацiєнтiв, що є анти-НВс позитивними, але HBsAg негативними. Пiд часлiкування потрiбно уважно спостерiгати за цими пацiєнтами на випадок виникнення ознак i симптомiвактивного гепатиту В.

При застосуваннi леналiдомiду було вiдзначено випадки ПМЛ, включно з випадками з летальним наслiдком.ПМЛ реєстрували в перiод вiд кiлькох мiсяцiв до кiлькох рокiв пiсля початку лiкування леналiдомiдом. ПМЛспостерiгали частiше в пацiєнтiв, якi супутньо застосовували дексаметазон або попередньо застосовувалиiмуносупресивну хiмiотерапiю. Лiкарям треба здiйснювати регулярний контроль стану пацiєнтiв i зважати наПМЛ, проводячи диференцiйну дiагностику в пацiєнтiв з виникненням нових або погiршенням вже наявнихневрологiчних, когнiтивних або поведiнкових ознак i симптомiв. Пацiєнтам також варто рекомендуватиiнформувати свого чоловiка/дружину або осiб, якi за ними доглядають, про свою терапiю, оскiльки близькiможуть помiтити симптоми, яких пацiєнт не усвiдомлює. 

Оцiнювання ПМЛ має грунтуватися на неврологiчному обстеженнi, МРТ головного мазку та аналiзiспинномозкової рiдини на ДНК вiрусу Джона Каннiнгема (ВДК) методом полiмеразної ланцюгової реакцiї (ПЛРабо бioпciї головного мозку з дослiдженням на ВДК. Негативний результат ПЛР-аналiзу на ВДК не виключаєПМЛ. Додаткове спостереження та оцiнювання можуть бути виправданими, якщо не можна встановитиальтернативний дiагноз.

У разi пiдозри на ПМЛ подальше застосування препарату треба призупинити до виключення ПМЛ. Якщопiдтверджено дiагноз ПМЛ, лiкування леналiдомiдом потрiбно скасувати та бiльше не призначати препарат.

Вищу частоту непереносимостi спостерiгали (побiчнi явища 3 або 4 ступеня, серйознi побiчнi явища, припиненнлiкування) в пацiєнтiв вiком > 75 рокiв, стадiею III за Мiжнародною системою стадiювання (ISS), зфункцiональним станом пацiєнта за шкалою ECOG ≤ 2 або клiренсом креатинiну (КК) < 60 мл/хв, колиленалiдомiд застосовували в комбiнацiї. Потрiбно ретельно оцiнювати пацiєнтiв щодо їхньої здатностiпереносити леналiдомiд у комбiнацiї, зважаючи на вiк, стадiєю III за ISS, функцiональний стан пацiєнта зашкалою ECOG ≤ 2 або КК <60 мл/хв (див. роздiли «Спосiб застосування та дози» та «Побiчнi реакцiї»).

Частота катаракти була вищою в пацiєнтiв, які отримували леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном, зокремпри застосуванні впродовж тривалого часу. Рекомендовано регулярний моюторинг зору.

Застосування у перiод вагiтностi або годування груддю.

Через тератогенний потенцiал леналiдомiд призначають за умов дотримання Програми запобiгання вагiтностi(див. роздiл «Особливостi застосування»), за винятком iснування надiйних доказiв того, що жiнка не можезавагiтнiти.

Жiнкам зi збереженим репродуктивною функцiєю потрiбно використовувати ефективнi методи контрацепцiї.Якщо в жiнки, яка застосовує леналiдомiд, дiагностовано вагiтнiсть, потрiбно припинити терапiюленалiдомiдом, а пацiєнтку треба направити до лiкаря, який спецiалiзується або має досвiд у тератологiї дляоцiнки ризикiв та отримання рекомендацiй. У разi, якщо у жiнки, яка є статевим партнером пацiєнта, якийотримує лiкування леналiдомiдом, встановлюють вагiтнiсть, потрiбно спрямувати партнерку пацiєнта до лiкаряякий спецiалiзується або має досвiд у тератологiї для оцiнки ризикiв та отримання рекомендацiй.

Леналiдомiд наявний у сiм'янiй рiдинi у гранично низьких концентрацiях в перiод лiкування i не визначається усiм'янiй рiдинi через 3 днi пiсля припинення застосування у здорових суб'єктiв. Як запобiжний захiд, зважаючина можливе зниження швидкостi виведення леналiдомiду в особливих групах пацiєнтiв, наприклад у пацiєнтiвiз порушеннями функцiї нирок, всi пацiєнти чоловiчої статi, якi приймають леналiдомiд, повиннiвикористовувати презервативи протягом усього курсу лiкування, пiд час призупинення прийому препарату iпротягом 1 тижня пiсля припинення лiкування в тому разi, якщо його статевим партнером є вагiтна жiнка абожiнка репродуктивного вiку, яка не використовує високоефективнi методи контрацепцiї.

Леналiдомiд - це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагiтними жiнками талідоміду, що мавиражену тератогенну дію, спричиняє тяжкі порушення внутрішніх органів плода, якi можуть загрожуватижиттю дитини.

У мавп леналiдомiд викликав вади розвитку подiбнi до описаних у талiдомiду. Оскiльки очiкуєтьсятератогенний ефект, леналiдомiд протипоказаний у перiод вагiтностi. (див. роздiл «Протипоказання»).

Невiдомо чи видiляється леналiдомiд з грудним молоком, тому у перiод лiкування леналiдомiдом годуваннягруддю потрiбно припинити.

Дослiдження фертильностi в пацюкiв iз дозами леналiдомiду до 500 мг/кг (приблизно у 200-500 разiв бiльше звiдповiднi дози, рекомендованi для людини (25 мг i 10 мг), на основi площi поверхнi тiла), не мали негативноговпливу на фертильнiсть i не спричиняли батькiвської токсичностi.

Здатнiсть впливати на швидкiсть реакцiї при керуваннi автотранспортом або iншими механiзмами.

Леналiдомiд має незначний або помiрний вплив на здатнiсть керувати автотранспортом або iншимимеханiзмами. Пiд час застосування леналiдомiду повiдомляли про втому, запаморочення, сонливiсть, вертигота нечiткий зiр. Тому при керуванні автотранспортом або iншими механiзмами пацієнтам рекомендовано бутиобережними.

Спосіб застосування та дози

Лiкування леналiдомiдом потрiбно проводити під наглядом лiкаря з досвiдом проведення протиракової терапії

Для всіх показань, описаних нижче: 

Дозу треба змiнювати на пiдставi клiнiчних i лабораторних даних (див. роздiл «Особливостi застосування». 

У разi розвитку нейтропенiї, тромбоцитопенiї або iнших видiв токсичних ефектiв 3-4 ступеня тяжкостi, якщовважається, що вони пов'язанi з застосуванням леналiдомiду, рекомендовано змiнити дозу в процесi лiкування або поновлення терапiї. 

У разi нейтропенiї лiкар має розглянути можливiсть призначення пацiєнту факторiв росту. 

Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше нiж 12 годин, пацiєнт може прийняти цюпропущену дозу препарату. Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло бiльше 12 годин,пацiєнту не треба приймати пропущену дозу, проте слiд прийняти наступну дозу у звичний час наступногодня.

• • Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо абсолютна кільюсть нейтрофiлiв (АКН) становить< 1,0 х10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 50 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв.

Рекомендована доза дексаметазону - 40 мг перорально 1 раз на добу в днi 1, 8, 15 i 22 повторних 28- деннихциклiв. Пацiєнти можуть продовжувати терапiю з застосуванням леналiдомiду та дексаметазону допрогресування захворювання або розвитку непереносимостi лiкарського засобу.

Поетапне зниження дози 

^аЗниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо

Тромбоцитопенія

^а Якщо дозолімітуючий токсичний ефект (ДЛТЕ) виникає пізніше 15 дня циклу, застосування леналідоміду треба припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

^а Якщо дозолімітуючий токсичний ефект (ДЛТЕ) виникає пізніше 15 дня циклу, застосування леналідоміду треба припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

На розсуд лiкаря, якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додатигранулоцитарний колонiєстимулювальний фактор (Г-КСФ) i пiдтримувати рiвень дозування леналiдомiду.

У разi розвитку гематологiчних токсичних ефектiв застосування леналiдомiду можна вiдновити в дозiнаступного вищого рiвня дозування (аж до початкової дози) пiсля покращення функцiї кiсткового мазку(вiдсутнiсть гематологiчних токсичних ефектiв упродовж принаймнi 2 послiдовних циклiв: АКН ≥ 1,5 х 10/л,якщо рiвень тромбоцитiв ≥ 100 х 10/л на початку нового циклу).

Початкове лiкування: Леналiдомiд у комбiнації з бортезомiбом i дексаметазоном

Лiкування леналiдомiдом у комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном не можна розпочинати, якщо АКН <1 х10/л i/або рiвень тромбоцитiв <50 х 10/л.

Рекомендована початкова доза леналiдомiду в разi його застосування в комбiнацiї з бортезомiбом iдексаметазоном становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 14 день кожного 21-денного циклу.Бортезомiб треба вводити шляхом пiдшкiрної iн'єкцiї (1,3 мг/м площi тiла) 2 рази на тиждень у днi 1, 4, 8 та 11кожного 21-денного циклу. Додаткову iнформацiю про дози, графiк i коригування дози лiкарських засобiв, якiзастосовуються в комбiнацiї з леналiдомiдом, див. в iнструкцiях цих препаратiв. Рекомендовано до восьми 21-денних циклiв лiкування (24 тижнi початкового лiкування).

Продовження лiкування: Леналiдомiд у комбiнації з дексаметазоном до прогресування захворювання

У комбiнацiї з дексаметазоном продовжують приймати леналiдомiд у дозi 25 мг перорально 1 раз на добу, з 1по 21 день повторних 28-денних циклiв. Лiкування треба продовжувати до прогресування захворювання аборозвитку неприйнятних токсичних ефектiв.

Поетапне зниження дози

^а Зниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо.

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

^а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиним проявом токсичності за будь-якого рівня дозування, слід додати гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (Г-КСФ) та підтримувати рівень дозування леналідоміду.

Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо АКН <1,5 х 10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 75 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 10 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв упродовж щонайбiльше 9 циклiв, мелфалану-0,18 мг/кг перорально з 1 по 4 деньповторних 28-денних циклiв, преднiзону- 2 мг/кг перорально з 1 по 4 день повторних 28-денних циклiв.Пацiєнти, що пройшли 9 циклiв лiкування або якi не можуть завершити комбiновану терапiю черезнепереносимiсть, отримують монотерапiю леналiдомiдом за такою схемою: 10 мг перорально 1 раз на добу з 1по 21 день повторних 28-денних циклiв до прогресування захворювання.

Поетапне зниження дози

Якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додати гранулоцитарнийколонiестимулювальний фактор (Г-КСФ) i пiдтримувати рiвень дозування леналiдомiду

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

На розсуд лiкаря, якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додатигранулоцитарний колонiєстимулювальний фактор (Г-КСФ) i пiдтримувати рiвень дозування леналiдомiду.

Пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом треба розпочинати пiсля належного вiдновлення гематологiчнихпоказникiв пiсля ТАСК в пацiєнтiв без ознак прогресувуння захворювання. Лiкування леналiдомiдом не можнарозпочинати якщо АКН < 1,0 х 10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 75 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 10 мг перорально 1 раз на добу протягом тривалогочасу (з 1 по 28 день повторних 28-денних циклiв), яку застосовують до прогресування захворювання абовиникнення непереносимостi. Пiсля 3 циклiв пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом дозу можна збiльшити до15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза переноситься.

Поетапне зниження дози

Не застосовувати дозу, нижче за 5 мг (з 1 до 21 дня кожні 28 днів).

Після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо доза добре переноситься.

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

На розсуд лiкаря, якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додатигранулоцитарний колонiестимулювальний фактор (Г-КСФ) i пiдтримувати рiвень дозування леналiдомiду.

Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо АКН < 1,0 х 10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 75 х 10/л,або, залежно вiд iнфiльтрацiї кiсткового мозку плазматичними клiтинами, рiвень тромбоцитiв < 30 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 25 мг перорально 1 раз на добу, з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв. Рекомендована доза дексаметазону - 40 мг перорально 1 раз на добу в днi з 1 по 4з 9 по 12, з 17 по 20 кожного 28-денного циклу впродовж перших 4 циклiв терапiї, а потiм 40 мг перорально 1 рана добу в днi з 1 по 4 повторних 28-денних циклiв.

Лiкар, який призначає лiкування, має ретельно оцiнити, яку дозу дексаметазону застосовувати, зважаючи настан пацієнта та вираженість захворювання.

Поетапне зниження дози

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

На розсуд лiкаря, якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додатигранулоцитарний колонiєстимулювальний фактор (Г-КСФ) i пiдтримувати рiвень дозування леналiдомiду.

Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо АКН < 0,5 х 10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 25 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 10 мг перорально один раз на добу з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв.

Поетапне зниження дози

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

Припинення застосування леналiдомiду

Пацiєнтам без принаймнi незначних еритроїдних реакцiй протягом 4 мiсяцiв пiсля початку терапiї, в якихспостерiгалось зниження потреби у трансфузiях щонайменше на 50 %, або пацiентам, якi не мали трансфузiй, уяких пiдвищення гемоглобiну становить 1 г/дл, слiд припинити лiкування леналiдомiдом.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв.

Поетапне зниження дози

5 мг через день з 1 по 21 день кожні 28 днів — у країнах, де наявні капсули 2,5 мг.

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

Лiкування леналiдомiдом не можна розпочинати, якщо АКН <1 х 10/л i/або рiвень тромбоцитiв < 50 х 10 /л,окрiм випадкiв, коли такi значення є вторинними через iнфiльтрацiю лiмфоми кiсткового мозку.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналiдомiду становить 20 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 деньповторних 28-денних циклiв протягом до 12 циклiв лiкування. Рекомендована початкова доза ритуксимабу- 37мг/м2 внутрiшньовенно (в/в) щотижня впродовж 1 циклу (в 1, 8, 15 та 22 днi), а протягом циклiв 2-5 -у 1 денькожного 28-денного циклу.

Поетапне зниження дози

Інформація щодо коригування дози через токсичні ефекти ритуксимабу міститься у відповідній інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Тромбоцитопенія

Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) - нейтропенія

На розсуд лiкаря, якщо нейтропенiя - єдиний токсичний ефект за будь-якого рiвня дозування, можна додатигранулоцитарний колонiестимулювальний фактор (Г-КСФ).

Синдром лiзису пухлини (СЛП)

Уci пацiєнти мають отримувати профiлактичну терапiю СЛП (алопуринол, расбуриказа або аналог вiдповiдно днастанов закладу охорони здоров'я) та пiдтримувати належний водний баланс (перорально) протягом першоготижня першого циклу або впродовж тривалiшого перiоду, якщо це клiнiчно показано. Для монiторингу СЛПвимагається проводити пацiєнтам бiохiмiчний аналiз кровi щотижня протягом першого циклу та за клiнiчнимипоказаннями.

Застосування леналiдомiду можна продовжувати (пiдтримувати дозу) у пацiєнтiв iз лабораторним СЛП абоклiнiчним СЛП 1 ступеня, або на розсуд лiкаря продовжити застосовувати леналiдомiд, зменшивши дозу наодин рiвень. До моменту корекцiї порушень електролiтного балансу потрiбно забезпечити достатню в/вгiдратацiю та належний медичний супровiд пацiєнта згiдно з мiсцевими стандартами надання медичноїдопомоги. Для зменшення гiперурикемiї може знадобитися терапiя расбуриказою. Госпiталiзацiя пацiєнтапроводиться на розсуд лiкаря.

У пацiєнтiв з клiнiчним СЛП 2-4 ступеня треба перервати застосування леналiдомiду та проводитиелектролiтного балансу потрiбно забезпечити достатню в/в гiдратацiю та належний медичний супровiдпацiєнта згiдно з мiсцевими стандартами надання медичної допомоги.

Терапiя расбуриказою та госпiталiзацiя проводиться на розсуд лiкаря. Коли ступiнь СЛП повернеться до 0 зарiшенням лiкаря вiдновити застосування леналiдомiду в наступнiй нижчiй дозi (див. роздiл «Особливостiзастосування»).

Реакцiя транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини

Лiкування леналiдомiдом може бути подовжено у пацiєнтiв з реакцiями транзиторного погiршення клiнiчнихпроявiв пухлини 1-2 ступеня без припинення лiкування або корекцiї дози на розсуд лiкаря. Лiкар можепризначити терапiю нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), кортикостероїдами обмеженоїтривалостi дії та/або наркотичними анальгетиками (НА). У пацiєнтiв з реакцiями транзиторного погiршенняклiнiчних проявiв пухлини 3-4 ступеня, потрiбно припинити лiкування леналiдомiдом i розпочати застосуванняНПЗЗ, кортикостероїдiв обмеженої тривалостi дiї та/або НА. Пiсля того як ступiнь реакцiї транзиторногопогiршення клiнiчних проявiв пухлини повернеться до ⩽ 1 терапiю вiдновити на тому самому рiвнi дозуванняпротягом решти циклу. Згiдно з настановами щодо лiкування реакцiй транзиторного погiршення клiнiчнихпроявiв пухлини 1- 2 ступеня пацiєнти можуть одержувати лiкування для зняття симптомiв (див. роздiл«Особливостi застосування»).

У разi iнших токсичних ефектiв 3-4 ступеня, що пов' язанi з леналiдомiдом, лікування треба припинити тапоновити лише з використанням дози нижчого рiвня дозування, якщо ступiнь токсичного ефекту повернувся д⩽ 2 ступеня за рiшенням лiкаря.

Якщо в пацiєнта виникає шкiрний висип 2-3 ступеня, слiд розглянути можливiсть переривання або припиненнязастосування леналiдомiду. Леналiдомiд потрiбно вiдмiнити в разi розвитку ангiоневротичного набряку,анафiлактичних реакцiй, висипу 4 ступеня, ексфорлiативного або бульозного висипу, чи якщо пiдозрюється ССДТЕН або в разi DRESS синдрому та не поновлювати, якщо терапiю припинено через цi реакцiї.

Дiти

Леналiдомiд не слiд застосовувати дiтям вiком до 18 рокiв через мiркування безпеки.

Пацiєнти лiтнього вiку

Наявнi фармакокiнетичнi данi описанi в роздiлi ««Фармакологiчнi властивостi. Фармакокiнетика». Леналiдомiдзастосовували в клiнiчних випробуваннях за участi пацiентiв з ММ вiком до 91 року, пацiєнтiв з МДС вiком до 9рокiв i в осiб з МКЛ вiком до 88 рокiв.

Оскiльки в пацiєнтiв лiтнього вiку iмовiрнiсть погiршення функцiї нирок бiльша, дозу препарату треба пiдбиратидуже обережно; рекомендовано здiйснювати монiторинг функцiї нирок.

Перед призначенням лiкування потрiбно ретельно оцiнити стан пацiєнтiв вiком вiд 75 рокiв з УДММ (див. роздi« Особливостi застосування»).

Для пацiєнтiв вiком вiд 75 рокiв, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї з дексаметазоном, початкова дозадексаметазону становить 20 мг 1 раз на добу, в днi 1, 8, 15 i 22 кожного 28-денного циклу лікування.

Не потрiбно коригувати дози для пацiєнтiв вiком вiд 75 рокiв, якi отримують леналiдомiд у комбiнацiї змелфаланом i преднiзоном.

У пацiєнтiв вiком вiд 75 рокiв з УДММ, якi отримували леналiдомiд, було вiдзначено вищу частоту серйознихпобiчних реакцiй i побiчних реакцiй, що призводили до припинення застосування лiкарського засобу.

Комбiнована терапiя з леналiдомiдом гiрше переносилася пацiєнтами з УДММ вiком вiд 75 рокiв у порiвняннi змолодшими пацiєнтами. Цi пацiєнти частiше припиняли лiкування через непереносимiсть лiкарського засобу(побiчнi явища 3-4 ступеня та серйознi побiчнi явища) у порiвняннi з пацiєнтами вiком до 75 рокiв.

Вiдсоток пацiєнтiв з ММ вiком вiд 65 значно не відрізнявся між групами комбiнацій леналiдомiд/дексаметазонплацебо/дексаметазон. Не спостерiгали загалъних вiдмiнностей у безпецi та ефективностi препарату мiж цимита молодшими пацiєнтами, але не можна виключати бiльшу схильнiсть старших пацiєнтiв до виникненняпобiчних явищ.

Щодо пацiєнтiв з МДС, якi застосовували леналiдомiд, не було вiдзначено загальних вiдмiнностей щодобезпеки та ефективностi препарату мiж пацiєнтами вiком вiд 65 рокiв i молодшими пацiєнтами.

У пацiєнтiв з МКЛ вiком вiд 65 рокiв, якi отримували леналiдомiд, не спостерiгалося загальних вiдмiнностей убезпецi та ефективностi препарату в порiвняннi з пацiєнтами вiком до 65 рокiв.

У пацiєнтiв з ФЛ вiком вiд 65 рокiв, якi отримували леналiдомiд у комбiнацiї з ритуксимабом, загальна частотапобiчних явищ подiбна до пацiєнтiв вiком до 65 рокiв. Мiж цими двома вiковими групами не було вiдзначенозагальних вiдмiнностей в ефективностi цього лiкарського засобу.

Пацiєнти з порушеннями функцiї нирок

Леналiдомiд виводиться переважно нирками; пацiєнти з бiльшим ступенем порушення функцiї нирок можутьпогано переносити лiкування (див. роздiл «Особливостi застосування»). Дозу лiкарського засобу слiд пiдбиратиобережно; рекомендовано здiйснювати монiторинг функцiї нирок. Коригування дози не потрiбне для пацiєнтiв легким ступенем порушення функцiї нирок i ММ, МДС, МКЛ або ФЛ.

Нижченаведене коригування дози рекомендоване на початку та пiд час терапiї для пацiєнтiв з помiрними татяжкими порушеннями функцiї нирок чи термiнальною стадiєю ниркової недостатностi.

Не було проведено випробувань леналiдомiду фази III при термiнальнiй стадiї ниркової недостатностi (КК < 30мл/хв, потрiбний дiалiз).

Коригування початкової дози залежно від функції нирок

Дозу препарату можна підвищити до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії за відсутності відповіді на терапію і за переносимості терапії.

^а У країнах, де наявні капсули леналідоміду по 7,5 мг.

Коригування дози залежно від функції нирок

Рекомендованi етапи зниження дози лiкарського засобу протягом лiкування та пiд час поновлення терапiї длякерування нейтропенiею або тромбоцитопенiєю 3-4 ступеня або iншими токсичними ефектами 3- 4 ступеня, щопов'язанi з леналiдомiдом, описано вище.

Коригування дози залежно від функції нирок

Дозу препарату можна підвищити до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів терапії за відсутності відповіді на терапію і за переносимості терапії.

^а У країнах, де наявні капсули леналідоміду по 7,5 мг.

Коригування дози залежно від функції нирок

Якщо впродовж 2 циклiв пацiєнт переносив терапiю, дозу можна збiльшити до 15 мг один раз на добу. Для пацiєнтiв з початковою дозою 10 мг у разi зменшення дози для лiкування нейтропенiї аботромбоцитопенiї 3-4 ступеня або iншого токсичного ефекту 3-4 ступеня. Якщо розвивається токсичний ефект, 

який за рiшенням лiкаря пов 'язаний iз леналiдомiдом, не варто призначати дози нижче за 5 мг через день або2,5 мг один раз на добу.

Пiсля початку терапiї леналiдомiдом подальша змiна дози леналiдомiду в пацiєнтiв з нирковою недостатнiстюмає грунтуватися на iндивiдуальнiй переносимостi лiкування пацiєнтом, як описано вище.

Пацiєнти з порушеннями функцiї печiнки

Леналiдомiд не дослiджували у пацiєнтiв з порушеннями функцiї печiнки, тому немає рекомендацiй щодокоригування дози у цiй групi пацiєнтiв.

Для перорального застосування.

Лiкарський засiб слiд приймати перорально приблизно в той самий час у днi за розкладом. Капсули не можнавiдкривати, розламувати або розжовувати (див. роздiл «Особливi заходи безпеки»).

Капсули потрiбно ковтати цiлими, найкраще з водою, незалежно вiд вживання їжi.

Капсули леналiдомiду не можна видавлювати через фольгу в блiстернiй упаковцi, оскiльки це може призвестидо пошкодження капсули. Щоб дістати капсулу з упаковки потрібно зняти фольгу з однієї відокремленоїблістерної чарунки.

Дimu.

З мiркувань безпеки леналiдомiд не слiд застосовувати дiтям та пiдлiткам вiком до 18 рокiв.

Передозування

Вiдсутнiй конкретний досвiд лiкування передозування леналiдомiдом, попри те, що у дослiдженнях звизначення дiапазону доз частина пацiєнтiв отримувала дози до 150 мг, а в дослiдженнях впливу одноразовоїдози деякi пацiєнти отримували до 400 мг препарату. У цих дослiдженнях токсичнi ефекти, якi обмежували дозбули виключно гематологiчними. У разi передозування рекомендується симптоматична пiдтримувальнатерапiя.

Побічні ефекти

Для визначення побiчних реакцiй у дослiдженнi CALGB 100104 використовували консервативний пiдхiд. Побiчнреакцiї, зазначенi в таблицi 1 - це випадки, зареєстрованi пiсля застосування високих доз мелфалану (ВДМ)/проведення ТАСК, а також про побiчнi реакцiї протягом пiдтримувальної терапiї. Другий аналiз, який виявиввипадки, що виникли пiсля початку пiдтримувальної терапiї, продемонстрував, що частота виникнення побiчнихреакцiй, зазначена в таблицi 1, може бути вищою, нiж та, що фактично спостерiгалося протягом перiодупiдтримувальної терапiї. У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї реестрували тiльки в перiод пiдтримувальнотерапiї.

Серйозними побiчними реакцiями, якi реєстрували частiше (≥ 5 % ) пiд час пiдтримувальної терапiїленалiдомiдом, нiж пiд час використання плацебо, були:

• в дослiдженнi IFM 2005-02 - пневмонiя (10,6 %, комбiнований термiн);
• в дослiдженнi CALGB 100104- легенева iнфекцiя (9,4 % (9,4 % після початку пiдтримувальної терапiї).

У дослiдженнi IFM 2005-02 побiчнi реакцiї, якi вiдзначали частiше пiд час пiдтримувальної терапiї леналiдомiдомнiж при прийомi плацебо, були: нейтропенiя (60,8 %), бронхiт (47,4 %), дiарея (38,9 %), назофарингiт (34,8 %),судоми м'язiв (33,4 %), лейкопенiя (31,7 %), астенiя (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопенiя 23,5 %),гастроентерит (22,5 %) та гарячка (20,5 %).

У дослiдженнi CALGB 100104 побiчними реакцiями, що спостерiгали частiше пiд час пiдтримувальної терапiїленалiдомiдом, нiж пiд час використання плацебо, були: нейтропенiя (79,0 % (71,9 % пiсля початкупiдтримувальної терапiї]), тромбоцитопенiя (72,3 % (61,6 %]), дiарея (54,5 % [ 46,4 % ), висип (31, 7 % [25,0 % ]),iнфекцiї верхнiх дихальних шляхiв (26,8 % [26,8 % ]), втома (22,8 % [17,9 %]), лейкопенiя (22,8 % [18,8 %]) та анемiя(21,0 % (13,8 %]).

У дослiдженнi SWOG S0777 серйознi побiчнi реакцiї, якi частiше (≥ 5 %) реєстрували при прийомi леналiдомiду вкомбiнацiї з в/в бортезомiбом i дексаметазоном, нiж при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї здексаметазоном були такi: артерiальна гiпотензiя (6,5 %), легенева iнфекцiя (5,7 %), зневоднення (5,0 %)

Побiчнi реакції, якi частiше спостерiгали при застосуваннi леналiдомiду в комбiнацiї з бортезомiбом iдексаметазоном, нiж при прийомi леналiдомiду в комбiнацiї з дексаметазоном були такi: втома (73,7 %),периферична нейропатiя (71,8 %), тромбоцитопенiя (57,6 %), закреп (56,1 %), гiпокальцiємiя (50,0 %). 

Серйозними побiчними реакцiями, якi реєстрували частiше (≥ 5 %) пiд час терапiї леналiдомiдом у комбiнацiї зiзниженими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), нiж пiд час отримання мелфалану, преднiзону та талiдомiду(МПТ), були:

• пневмонiя (9,8 %);
• ниркова недостатнiсть (включно з гострою формою) (6,3 %).

Побiчними реакцiями, як частiше спостерiгали пiд час терапiї Rd та Rd18, нiж пiд час МПТ, були: дiарея (45,5 %),втома (32,8 %), бiль у спинi (32,0 %), астенiя (28,2 %), безсоння (27,6 %), висип (24,3 %), зниження апетиту (23,1 %),кашель (22,7 %), гарячка (21,4 %) та судоми м'язiв (20,5 %).

Серйозними побiчними реакцiями, якi спостерiгали частiше (⩾ 5 % ) пiд час терапiї мелфаланом, преднiзоном iленалiдомiдом з подальшою пiдтримувальною терапiєю леналiдомiдом (MPR+R) або мелфаланом, преднiзономi леналiдомiдом з подальшим використанням плацебо (MPR+p) в порiвняннi з терапiєю мелфаланом,преднiзоном та плацебо з подальшим отриманням плацебо (МРр+р), були:

• фебрильна нейтропенiя (6,0 %);
• анемiя (5,3 %).

Побiчними реакцiями, якi частiше вiдзначали пiд час терапiї MPR+R або MPR+p, нiж пiд час МРр+р, були:нейтропенiя (83,3 %), анемiя (70,7 %), тромбоцитопенiя (70,0 %), лейкопенiя (38,8 %), закреп (34,0 %), дiарея (33,3%), висип (28,9 %), гiпертермiя (27,0 %), периферичний набряк (25,0 %), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %та астенiя (22,0 %).

У двох плацебо-контрольованих дослiдженнях фази III 353 пацiєнти iз ММ отримували комбiнацiю леналiдомiддексаметазон, а 351 пацiєнт отримував комбiнацiю плацебо/дексаметазон.

Найсерйознiшими побiчними реакцiями пiд час застосування комбнації леналiдомiд/дексаметазон, в поріняннз плацебо/ дексаметазон були:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (дивись розділ «Особливостiзастосування»);
• нейтропенiя 4 ступеня (див. роздiл «Особливостi застосування»).

Побiчними реакцiями, якi частiше спостерiгали пiд час застосування комбiнацiї леналiдомiд/дексаметазон впорiвняннi з комбiнацiєю плацебо/дексаметазон в об'єднаних клiнiчних випробуваннях за участi пацiєнтiв змножинною мiєломою (ММ-009 та ММ-010), були: втома (43,9 %), нейтропенiя (42,2 %), закреп (40,5 %), дiарея(38,5 %), судоми м'язiв (33,4 %), анемiя (31,4 % ), тромбоцитопенiя (21,5 % ) та висип (21,2 % ).

Загальний профiль безпеки леналiдомiду грунтується на даних одного дослiдження фази II та одного фази III заучастi 286 пацiєнтiв з МДС. У дослiдженнi фази II yci 148 пацiєнтiв застосовували леналiдомiд. Протягомподвiйно слiпого етапу дослiдження фази III 69 пацiєнтiв отримували 5 мг леналiдомiду, iншi 69 пацiєнтiвотримували 10 мг леналiдомiду та 67 пацiєнтiв отримували плацебо. Бiльшiсть побiчних реакцiй виникалипротягом перших 16 тижнiв терапiї леналiдомiдом. Серйозними побiчними реакцiями були:

• венозна тромбоемболiя (тромбоз глибоких вен, емболiя легеневої apтepії) (див. роздiл «Особливостi застосування»);
• нейтропенiя 3-4 ступеня, фебрильна нейтропенiя та тромбоцитопенiя 3-4 ступеня (див. роздiл «Особливостi застосування»).

У дослiдженнi фази III найпоширенiшими побiчними реакцiями в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольноюгрупою були: нейтропенiя (76,8 %), тромбоцитопенiя (46,4 %), дiарея (34,8 %), закреп (19,6 %), нудота (19,6 %),свербiж (25,4 %), висип (18,1 %), втома (18,1 %) та судоми м'язiв (16,7 %).

Загальний профiль безпеки леналiдомiду в пацiєнтiв з МКЛ грунтується на даних, одержаних вiд 254 пацiєнтiв зрандомiзованого, контрольованого дослiдження фази 2 MCL-002.

Крiм того, в таблицю 3 було включено побiчнi реакцiї з пiдтримувального дослiдження MCL-001. У дослiдженнiMCL-002 найпоширенiшими серйозними побiчними реакцiями, якi частiше реєстрували (з рiзницею не меншенiж 2 вiдсотковi пункти) в групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою були такi:

• нейтропенiя (3,6 %);
• легенева емболiя (3,6 %);
• дiарея (3,6 %).

У дослiдженнi MCL-002 найпоширенiшими побiчними реакцiями, якi частiше виникали в групi леналiдомiду впорiвняннi з контрольною групою були нейтропенiя (50,9 %), анемiя (28,7 %), дiарея (22,8 %), втома (21,0 %),закреп (17,4 %), гiпертермiя (16,8 %) i висип (включно з алергiчним дерматитом) (16,2 %).

У дослiдженнi MCL-002 загалом було вiдзначено явне пiдвищення частоти ранньої смертi (впродовж 20 тижнiв). Пацiєнти з високим пухлинним навантаженням на початку лiкування мають пiдвищений ризик ранньої смерт16/81 (20 % ) випадкiв ранньої смертi в групi леналiдомiду та 2/28 (7 %) випадкiв ранньої смертi в контрольнiй групi. Протягом 52 тижнiв вiдповiднi показники становили 32/81 (39,5 %) i 6/28 (21 %).

Пiд час 1-го циклу лiкування в групi леналiдомiду терапiю було скасовано в 11/81 (14 %) пацiєнтiв з високимпухлинним навантаженням у порiвняннi з 1/28 (4 %) в контрольнiй групi. У групi леналiдомiду основноюпричиною скасування терапiї в пацiєнтiв з високим пухлинним навантаженням пiд час першого циклу лiкуваннбули побiчнi явища, 7/11 (64 %). Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинневогнище ≥ 5 см у дiаметрi або 3 вогнища розмiром ≥3 см кожне.

Загальний профiль безпеки леналiдомiду в комбiнацiїї з ритуксимабом у пацiєнтiв з ранiше лiкованимифолiкулярними лiмфомами грунтується на даних, одержаних вiд 294 пацiєнтiв з рандомiзованогоконтрольованого дослiдження фази 3 NHL-007. Крiм того, в таблицю 5 було включено побiчнi реакції зпiдтримувального дослiдження NHL-008.

У дослiдженнi NHL-007H найпоширенiшими серйозними побiчними реакцiями (з рiзницею не менше нiж 1вiдсотковий пункт) в групi леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з групою плацебо/ритуксимаб були:

• фебрильна нейтропенiя (2,7 % );
• легенева емболiя (2,7 % );
• пневмонiя (2,7 %).

У дослiдженнi NHL-007 найпоширенiшими побiчними реакцiями в групi леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi згрупою плацебо/ритуксимаб були: (рiзниця частот мiж групами становила щонайменше 2 %) були нейтропенiя(58,2 %), дiарея (30,8 %), лейкопенiя (28,8 %), закреп (21,9 %), кашель (21,9 %) i втома (21,9 %).

Побiчнi реакцiї, якi реєстрували в пацiєнтiв, лiкованих леналiдомiдом, поданi за класами систем органiв iчастотою. У кожнiй категорiї частоти побiчнi реакцiї поданi за зменшенням серйозностi. За частотою побiчнiреакцiї розподiленi на такi категорiї: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рiдко(≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рiдко (< 1/10000); частота невiдома (неможливо оцiнити за наявними даними).

Побiчнi реакцiї включенi до вiдповiдних категорiй у таблицi, що наведена нижче вiдповiдно до найпоширенiшоїпобiчної реакцiї в будь-якому з опорних клiнiчних випробувань

Данi нижченаведеної таблицi було одержано пiд час дослiджень УДММ серед пацiєнтiв, яким було проведеноТАСК та отримували подальшу пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом. Данi не коригували вiдповiдно додовшої тривалостi лiкування в групах терапiї леналiдомiдом, яке продовжувалася до моменту прогресуваннязахворювання в порiвняннi з групою, що отримувала плацебо в опорних клiнiчних дослiдженнях застосуванняленалiдомiду в пацiєнтiв з ММ.

Таблиця 1 Побiчнi реакцiї, зареєстрованi пiд час клiнiчних випробувань у пацiєнтiв iз ММ, якi отримувалипiдтримувальну терапiю леналідомiдом

Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв iз УДММ, яким булопроведено ТАСК

* Стосується тiльки серйозних побiчних реакцiй на лiкарський засiб

⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

«Пневмонiя» - комбiнований термiн побiчних реакцiй, що охоплює такi термiни переважного застосування:бронхопневмонiя, дольова пневмонiя, пневмоцистна пневмонiя, пневмонiя, пневмонiя, спричинена Klebsiellapneumoniae, легiонельоз, мiкоплазмова пневмонiя, пневмококова пневмонiя, стрептококова пневмонiя, вiруснапневмонiя, разлад з боку легень, пневмонiт. «Сепсис» - комбiнований термiн побiчних реакцiй, що охоплює такi термiни переважного застосування:бактерiальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафiлококовий сепсис. «Периферична нейропатiя» - комбiнований термiн побiчних реакцiй, що охоплює такi термiни: периферичнанейропатiя, периферична сенсорна нейропатiя, полiнейропатiя. «Тромбоз глибоких вен» - комбiнований термiн побiчних реакцiй, що охоплює такi термiни: тромбоз глибокихвен, тромбоз, венозний тромбоз.

Данi нижченаведеної таблицi було одержано в клiнiчних дослiдженнях застосування леналiдомiду в складiкомбiнованої терапiї при ММ. Данi не коригували вiдповiдно до довшої тривалостi лiкування в групах терапiїкомбiнації з леналiдомiдом, яке продовжувалося до моменту прогресування захворювання в порiвняннi згрупою, що отримувала плацебо в опорних клiнiчних дослiдженнях застосування леналiдомiду в пацiєнтiв з ММ

Таблиця 2. Побiчнi реакції, зареєстровані в клiнiчних дослiдженнях у пацієнтів із ММ, які отримувалиленалiдомiд у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, дексаметазоном, або мелфаланом і преднізоном 

Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв з УДММ, якi отримувалиленалiдомiд у комбiнацiї з бортезомiбом i дексаметазоном.

⌃ Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв iз ММ, якi лiкувалися леналiдомiдом у комбiнацiї з дексаметазоном або з мелфаланом i преднiзоном.

+ Стосується лише серйозних побiчних реакцiй на препарат.

* Випадки плоскоклiтинного раку шкiри зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях у ранiше лікованих пацiєнтiв,якi отримували леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з контрольною групою.

** Випадки плоскоклiтинної карциноми шкiри було зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях у пацiєнтiв зУДММ, якi отримували леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з контрольною групою.

Нижченаведенi таблицi ґрунтуються на даних, зiбраних у ходi опорних дослiджень монотерапiї леналiдомiдомпри МДС i МКЛ.

Таблиця 3. Побiчнi реакції, зареєстровані в клiнiчних випробуваннях серед пацієнтів із МДС,яких лікували леналiдомiдом

Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

Побічні реакції, зареєстровані як серйозні під час клінічних випробувань серед пацієнтів з МДС.

～Змiни настрою було зареєстровано як частi побiчнi реакцiї пiд час лiкування МДС у клiнiчних випробуванняхфази III; проте вони не були розцiненi як побiчнi реакцiї 3-4 ступеня тяжкостi.

Алгоритм, застосований для включення побiчних реакцiй в iнструкцiю для медичного застосування: Уci побiчнреакцiї, виявленi з використанням алгоритму дослiдження фази III, що включенi в iнструкцiю для медичногозастосування лiкарського засобу. Для цих побiчних реакцiй було виконано додаткову перевiрку частотипобiчних реакцiй, зареєстрованих за допомогою алгоритму дослiдження фази II, i, якщо частота побiчнихреакцiй у дослiдженнi фази II була вищою, нiж у дослiдженнi фази III, побiчне явище включали в iнструкцiю длямедичного застосування з частотою, з якаю йога спостерiгали в дослiдженнi фази II.

＃Алгоритм, застосований при МДС:

-Дослiдження фази III за участi пацiєнтiв з МДС (подвiйна слiпе у популяцiї для оцiнки безпеки застосуванняпрепарату, рiзниця мiж групами леналiдомiду 5/10 мг i плацебо за початковою схемою дозування,спостерiгається щонайменше у 2 учасникiв).

Уci побiчнi явища, якi виникли на тлi лiкування, у 2:5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 2 %рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i неменше нiж 1 % рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не меншенiж 1 % рiзниця в частотi мiж групами леналiдомiду та плацебо.

-Дослiдження фази II за участi пацiєнтiв з МДС

Уci побiчнi явища, якi виникли на тлi лiкування в 2:5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд.

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд.

Таблиця 4. Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з МКЛ, якi отримували леналідомід

Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї»

Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi пiд час клiнiчних випробувань серед пацiєнтiв з МКЛ. Алгоритм,застосований для включення в iнструкцiю для медичного застосування побiчних реакцiй, якi було зафiксованосеред пацiєнтiв з МКЛ:

- Дослiдження-фази II за-участi пацiєнтiв з МКЛ

Уci побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування, у ⩾5 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i не менше нiж 2 %рiзниця в частотi мiж групою леналiдомiду та контрольною групою.

Уci побiчнi явища 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 1 % пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, i неменше нiж 1 % рiзниця в частотi мiж групою леналiдомiду та контрольною групою.

Усі серйозні побічні явища, що виникали на тлі лікування в ⩾ 1% пацієнтів які приймали на леналiдомiд, і неменше, ніж 1% різниця в частоті між групою леналiдомiду та контрольною групою.

- Одногрупове дослiдження-фази II за-участi пацiєнтiв з МКЛ

Уci побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування в ⩾5 % пацiентiв, якi приймали леналiдомiд. Уci побiчнi явища3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування у 2 або бiльше осiб

Уci серйознi побiчнi явища, що виникли на тлi лiкування у 2 або бiльше осiб.

Данi нижченаведеної таблицi було одержано пiд час опорних дослiджень (NHL-007 i NHL-008) застосуванняленалiдомiду в комбiнацiї з ритуксимабом пацiєнтами з ФЛ.

Таблиця 5: Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в клiнiчних випробуваннях серед пацiєнтiв з ФЛ, якiотримували леналiдомiд у комбiнацiї з ритуксимабом

Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiл «Побiчнi реакцiї».

Алгоритм, застосований для включення в iнструкцiю для медичного застосування побiчних реакцiй,зафiксованих серед пацiєнтiв з ФЛ:

Контрольоване випробування фази III:

- Побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-007: уci побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 5,0 % учасникiв у групкомбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 2,0 % бiльша частота в групi леналiдомiду в порiвняннi зконтрольною групою-(популяцiя для оцiнювання безпеки препарату).

- Побiчнi реакцiї 3-4 ступеня в дослiдженнi NНL-007: Уci побiчнi реакцiї 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкування не менше нiж 1,0 % учасникiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 1,0 % бiльша частотв групi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою-(популяцiя для оцiнювання безпеки препарату)

- Серйознi побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-007: Уci серйознi побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в неменше нiж 1,0 % учасникiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб та щонайменше на 1,0 % бiльша частота вгрупi леналiдомiду в порiвняннi з контрольною групою - (популяцiя для оцiнювання безпеки препарату)

Одногрупове випробування фази III за участi пацiєнтiв з ФЛ:

Побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-008: Уci побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування в ⩾ 5,0 % учасникiв.

Побiчнi реакцiї 3-4 ступеня в дослiдженнi NНL-008: Уci побiчнi реакцiї 3-4 ступеня, що виникли на тлi лiкуванняу ⩾ 1,0 % учасникiв.

Серйознi побiчнi реакцiї у дослiдженнi NНL-008: Уci серйознi побiчнi реакцiї, що виникли на тлi лiкування у ⩾1,0 % учасникiв

Побiчнi реакцiї, зареєстрованi як серйознi пiд час клiнiчних випробувань серед пацiєнтiв з ФЛ.

Стосується лише серйозних побiчних реакцiй на лiкарський засiб.

* Висип охоплює такi переважнi термiни, як висип i макулопапульозний висип

** Лейкопенiя охоплює такi переважнi термiни, як лейкопенiя та зменшення рiвня лейкоцитiв

***Лiмфопенiя охоплює такi переважнi термiни, як лiмфопенiя та зменшення рiвня лiмфоцитiв

На додаток до вищезазначених побiчних реакцiй, виявлених в опорних клiнiчних випробуваннях, пiд часзастосування леналiдомiду в пiсляреєстрацiйний перiод було одержано данi, зазначенi в нижченаведенiйтаблицi.

Таблиця 6. Побiчнi реакцiї, зареєстрованi в пiсляреестрацiйний перiод у пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд

Опис вибраних побiчних реакцiй див. у роздiлi «Побiчнi реакцiї»

Леналiдомiд- це структурний аналог талiдомiду. Вiдомо, що застосування вагітними жінками талiдомiду, що мавиражену тератогенну дiю, спричиняє тяжкi порушення внутрiшнiх органiв плода, які можуть загрожуватижиттю дитини. Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, подiбнi до тих, якi 

було одержано ранiше пiд час застосування в цих тварин талiдомiду (див. роздiл «Застосування у перiодвагiтностi або годування груддю»). У разi застосування леналiдомiду в перiод вагiтностi очiкується тератогеннадiя леналiдомiду у людей.

У порiвняннi з плацебо застосування пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом пiсля ТАСК пов' язане з вищоючастотою виникнення нейтропенiї 4 ступеня (32,1 % прети 26,7 % [16,1 % проти 1,8 % пiсля початкупiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 100104 та 16,4 % проти 0,7 % у дослiдженнi IFM 2005-02,вiдповiдно). Побiчнi явища нейтропенiї, якi виникли на тлi лiкування та призводили до припиненнязастосування леналiдомiду, зареєстрованi вiдповiдно у 2,2 % пацiєнтiв у дослiдженнi CALGB 100104 та 2,4 %пацiєнтiв у дослiдженнi IFM 2005-02. В обох дослiдженнях фебрильну нейтропенiю 4 ступеня реєстрували зоднаковою частотою в групах, де приймали пiдтримувальну терапiю леналiдомiдом у порiвняннi з групамиплацебо (0,4 % прети 0,5 % [0,4 % проти 0,5 % пiсля початку пiдтримувальної терапiї] у дослiдженнi CALGB 1001040,3 % проти 0 % у дослiдженнi IFM 2005-02, вiдповiдно).

У порiвняннi з плацебо застосування пiдтримувальної терапiї леналiдомiдом пiсля ТАСК пов'язане з вищоючастотою виникнення тромбоцитопенiї 3--4 ступеня (37,5 % проти 30,3 % [17,9 % проти 4,1 % пiсля початкупiдтримувальної терапiї] у CALGB 100104 i 13,0 % проти 2,9 % в IFM 2005-02, вiдповiдно ).

У дослiдженнi SWOG S0777 у групi комбiнацiї RVd частота виникнення нейтропенiї 4 ступеня була нижчою, нiж угрупi порiвняння Rd (2,7 % проти 5,9 %). У порiвняннi з групою Rd в групi RVd спостерiгали вищу частотуфебрильної нейтропенiї 4 ступеня (0,0 % проти 0,4 % ).

Частота тромбоцитопенiї 3--4 ступеня була вищою в групi RVd, нiж у групi порiвняння Rd (17,2 % проти 9,4 %).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з УДММ пов'язане з нижчою частотоюнейтропенiї 4 ступеня (8,5 % при застосуваннi схеми Rd i Rdl 8 у порiвняннi зi схемою МРТ (15 %). Фебрильнунейтропенiю 4 ступеня реєстрували нечасто (0,6 % при застосуваннi схем Rd i Rd18 в порiвняннi з 0,7 % в групiМРТ).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з вперше діагностованою множинноюмiєломою пов'язано з нижчою частотою тромбоцитопенiї 3--4 ступеня (8, 1 % при застосуваннi схем Rd та Rd18)в порiвняннi з МПТ (11,1 %).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв з УДММ по'язане з вищоючастотою виникнення нейтропенiї 4 ступеня (34,1 % при застосуваннi схем MPR+R/МPR+p) в порiвняннi зiсхемою МРр+р (7,8 %). Спостерiгали вищу частоту фебрильної нейтропенiї 4 ступеня (1,7 % при застосуваннiсхем MPR+R/MPR+p в порiвняннi з 0,0 % при застосуваннi схеми МРр+р). Застосування комбiнацiї леналiдомiдуз мелфаланом i преднiзоном у пацiєнтiв з УДММ пов'язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенiї 3--4ступеня ( 40,4 % при застосуваннi схем MPR+R/MPR+p) в порiвняннi зi схемою МРр+р (13,7 %).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов' язане з вищою частотоювиникнення нейтропенiї 4 ступеня (5,1 % серед пацiентiв, якi застосовують комбiнацiю леналiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 0,6 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон). Епiзодифебрильної нейтропенiї 4 ступеня реєстрували нечасто (0,6 % серед пацiєнтiв, якi застосовують комбiнацiюленалiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 0,0 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон).

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ пов' язане з вищою частотоювиникнення тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (вiдповiдно 9,9 % i 1,4 % серед пацiєнтiв, що застосовують комбiнацiюленалiдомiд/дексаметазон у порiвняннi з 2,3 % i 0,0 % серед пацiєнтiв, якi отримують комбiнацiю плацебо/дексаметазон).

У пацiєнтiв з МДС застосування леналiдомiду пов 'язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня (удослiдженнi фази III випадки нейтропенiї 3-4 ступеня було зареєстровано в 74,6 % серед пацiєнтiв, що приймалиленалiдомiд, у порiвняннi з 14,9 % пацiєнтiв, якi отримували плацебо). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 3-4ступеня вiдзначали у 2,2 % пацiєнтiв, що приймали леналiдомiд, у порiвняннi з 0,0 % пацiєнтiв, якi отримувалиплацебо. Застосування леналiдомiду пов'язано з вищою частотою тромбоцитопенiї 3-4 ступеня (3 7 % середпацiентiв, що приймають леналiдомiд, у порiвняннi з 1,5 % серед пацiєнтiв, якi отримують плацебо).

У пацiєнтiв з МКЛ застосування леналiдомiду пов 'язане з вищою частотою нейтропенiї 3-4 ступеня (удослiдженнi фази II випадки нейтропенiї 3-4 ступеня було зареєстровано в 43,7 % пацiєнтiв, якi отримувалиленалiдомiд, у порiвняннi з 33,7 % серед пацiєнтiв у контрольнiй групi). Епiзоди фебрильної нейтропенiї 3-4ступеня спостерiгали в 6,0 % пацiєнтiв, що приймали леналiдомiд, у порiвняннi з 2,4 % пацiєнтiв контрольноїгрупи.

Застосування комбiнацiї леналiдомiду з ритуксимабом при ФЛ пов' язане з вищою частотою нейтропенії 3-4ступеня (50,7 % серед пацiєнтiв, що отримували комбiнацiю леналiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 12,2 % серепацiєнтiв, якi приймали плацебо/ритуксимаб). Уci випадки нейтропенiї 3-4 ступеня були оборотними шляхом 

тимчасового переривання лiкування, зменшення дози та/або пiдтримувальної терапiї за допомогою факторiвросту. Крiм того, фебрильну нейтропенiю реєстрували нечасто (2, 7 % серед пацiєнтiв, що приймали комбiнацiюленалiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 0, 7 % серед пацiєнтiв, якi отримували комбiнацiю плацебо/ритуксимаб

Застосування леналiдомiду в комбiнацiї з ритуксимабом також пов 'язане з вищою частотою тромбоцитопенiї 34 ступеня (1,4 % серед пацiєнтiв, якi отримували леналiдомiд/ритуксимаб, в порiвняннi з 0 % серед пацiєнтiв, щоприймали комбiнацiю плацебо/ритуксимаб).

Пiдвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) i легеневої емболiї (ЛЕ) пов'язаний iз застосуваннямленалiдомiду з дексаметазоном у пацiєнтiв з ММ та меншою мiрою в пацiентiв, якi отримують леналiдомiд укомбiнацiї з мелфаланом i преднiзоном, або в пацiєнтiв з ММ, МДС та МКЛ, якi приймають леналiдомiд якмонотерапiю (див. роздiл «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та iншi види взаємодiй» ).

Супутнє застосування стимуляторiв еритропоезу або наявнiсть в анамнезi ТГВ також може пiдвищувати ризикрозвитку тромбозiв у таких пацiєнтiв.

Iнфаркт мiокарда було зареєстровано в пацiєнтiв, якi приймали леналiдомiд, зокрема в тих, у яких були наявнiчинники ризику.

Геморагiчнi розлади перелiчено за декiлькома класами системи органiв: з боку кровi та лiмфатичної системи, збоку нервової системи (внутрiшньочерепний крововилив); з боку органiв дихання, грудної клiтки тасередостiння (носова кровотеча); з боку шлунково-кишкового тракту (кровоточивiсть ясен, гемороїдальнакровотеча, ректальна кровотеча); з боку нирок та сечовивiдної системи (гематурiя); травми, отруєння тапроцедурнi ускладнення (контузiї); з боку судин (екхiмози).

У пацiєнтiв, що застосовували леналiдомiд, було зафiксовано випадки алергiчних реакцiй, включно зангiоневротичним набряком, анафiлактичною реакцiєю та тяжкими шкiрними реакцiями, включно з ССД, ТЕН iDRESS. У науковiй лiтературi є повiдомлення про можливу перехресну реакцiю мiж леналiдомiдом iталiдомiдом. Леналiдомiд не можна призначати пацiентам, у яких в анамнезi були тяжкi шкiрнi реакцiї на тлiзастосування талiдомiду (див. роздiл «Особливостi застосування» ).

У клiнiчних дослiдженнях пацiєнтiв, якi ранiше отримували при лiкуваннi мiєломи леналiдомiд iздексаметазоном, у порiвняннi з контрольною групою, друге первинне злоякiсне новоутворення було, головнимчином, базальноклiтинним або плоскоклiтинним раком шкiри.

Випадки ГМЛ вiдзначали в клiнiчних випробуваннях за участi пацiєнтiв з УДММ, якi отримували терапiюленалiдомiдом у комбiнацiї з мелфаланом, або вiдразу ж пiсля прийому ВДМ/ТАСК (див. роздiл «Особливостiзастосування»). Таке пiдвищення не спостерiгали в клiнiчних випробуваннях препарату в пацiєнтiв iз УДММ, якотримували леналiдомiд у комбiнацiї з низькими дозами дексаметазону, в порiвняннi з застосуваннямталiдомiду в комбiнацiї з мелфаланом та преднiзолоном.

Вихiднi показники, включно зi комплексною цитогенетикою та мутацiєю ТР53, пов'язанi з прогресуванням догострої мiєлоїдної лейкемiї (ГМЛ) в осiб, якi залежать вiд переливання кровi та мають генетичну аномалiю Del(5q) (див. роздiл «Особливостi застосування»). У пацiєнтiв з iзольованою аномалiєю Del (5q) розрахунковий 2-рiчний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ становив 13,8 % у порiвняннi з 17,3 % у пацiєнтiв з делецiєю(5q) та однiєю додатковою цитогенетичною аномалiєю та 38,6 % у пацiєнтiв зi складним карiотипом.

У ретроспективному аналiзi клiнiчного випробування леналiдомiду при МДС розрахункова 2-рiчна частотапрогресування до ГМЛ становила 27,5 % серед пацiєнтiв з позитивним результатом IГХ дослiдження експресiїбiлка р53 та 3,6 % у пацiєнтiв з негативним IГХ-р53 (р=0,0038). У пацiєнтiв з позитивним IГХ-р53 спостерiгалинижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацiєнтiв, якi досягали вiдповiдi вiдсутностi потреби утрансфузiях (11,1 %) у порiвняннi з тими, хто не досягав такої вiдповiдi (34,8 %).

В пiсляреєстрацiйний перiод було зареєстровано такi побiчнi реакцiї (частота невiдома): гостра печiнкованедостатнiсть та холестаз ( обидвi - потенцiйно летальнi), токсичний гепатит, цитолiтичний гепатит, змiшанийцитолiтичний/холестатичний гепатит.

У рiдкiсних випадках реєстрували рабдомiолiз; у деяких з них, коли леналiдомiд застосовували зi статинами.

Були зареєстровано випадки гiпотиреозу та гiпертиреозу (див. роздiл «Особливостi застосування», Розлади збоку щитоподiбної залози).

У дослiдженнi MCL-002 приблизно у 10 % пацiєнтiв, яких лiкували леналiдомiдом, виявляли реакцiютранзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини в порiвняннi з 0 % у контрольнiй групi. Бiльшiсть випадкiвсталися пiд час першого циклу терапiї; yci з них було оцiнено як пов'язанi з лiкуванням, бiльшiсть випадкiв були1-2 ступеня. Пацiєнти з високим ММПI на момент постановки дiагнозу або масивним ураженням (принаймнiодна пухлина ⩾ 7 см у найдовшому дiаметрi) на початку лiкування можуть мати ризик такої побiчної реакцiї. Удослiдженнi MCL-002 СЛП було зареєстровано в одного пацiєнта в кожнiй з двох груп лiкування. У додатковомудослiдженнi MCL-001 приблизно в 10 % учасникiв виникала Реакцiя транзиторного погiршення клiнiчних проявi пухлини; всi випадки були 1-2 ступеня, i всi були оцiненi як пов'язанi з лiкуванням. Бiльшiсть явищ виникло пiдчас першого циклу терапiї. У дослiдженнi MCL-001 не було зареестровано випадкiв СЛП (див. роздiл«Особливостi застосування»).

У дослiдженнi NHL-007 реакцiю транзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини було зареєстровано у19/146 (13,0 %) пацiєнтiв у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб у порiвняннi з 1/148 (0,7 %) пацiєнтiв у групiплацебо/ритуксимаб. Бiльшiсть випадкiв реакцiї транзиторного погiршення клінічних проявiв пухлини (18 з 19)зареєстрованих у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб, виникли пiд час перших двох циклiв терапiї. Водного пацiєнта з ФЛ у групi комбiнацiї леналiдомiд/ритуксимаб було зареєстровано випадок реакцiїтранзиторного погiршення клiнiчних проявiв пухлини 3 ступеня; в групi плацебо/ритуксимаб не вiдзначали цiєїпобiчної реакцiї. У дослiдженнi NHL-008 у 7 /177 ( 4,0 % ) пацiєнтiв з ФЛ спостерiгали реакцiю транзиторногопогiршення клiнiчних проявiв пухлини; (3 випадки 1 ступеня, 4 - 2 ступеня тяжкостi); 1 випадок було визнаносерйозним. У дослiдженнi NHL-007 СЛП було зареєстровано у 2 пацiєнтiв з ФЛ (1,4 %) в групi комбiнацiїленалiдомiд/ритуксимаб i в жодного пацiєнта з ФЛ в групi плацебо/ритуксимаб, як i не було зареєстровановипадкiв 3-4 ступеня. У дослiдженнi NHL-008 СЛП виник в 1 пацiєнта з ФЛ (0,6 % ). Цю одиничну подiю буловизнано серйозною побiчною реакцiєю 3 ступеня. У дослiдженнi NHL-007 жодному пацiєнтовi не довелосяприпиняти терапiю комбiнацiєю леналiдомiд/ритуксимаб через реакцiю транзиторного погiршення клiнiчнихпроявiв пухлини або СЛП.

Пiд час лiкування леналiдомiдом реєстрували випадки перфорацiї шлунково-кишкового тракту. Перфорацiїшлунково-кишкового тракту можуть призвести до септичних ускладнень і мати летальний наслiдок.

Звiтнiсть про передбачуванi побiчнi реакцiї пiсля реєстрацiї лiкарського засобу має важливе значення. Це даєзмогу продовжувати монiторинг спiввiдношення користь/ризик лiкарського засобу. Iнформацiю про будь-якiпередбачуванi побiчнi реакцiї слiд подавати вiдповiдно до вимог законодавства.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Для лiкарського засобу не потрiбнi особливi умови зберiгання. Зберiгати в недоступному для дiтей місці. 

Упаковка

По 7 капсул твердих у блiстерi; по 3 блiстери у коробцi.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

КРКА, д.д., Ново место/ КRКА, d.d., Novo mesto.

КРКА-Фарма д.о.о./ КRКА-FАRМА d.o.o.

ТАД Фарма ГмбХ/ ТAD Pharma GmbH.

Мiсцезнаходження виробника та адреса мiсця провадження його дiяльностi.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенiя/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватiя/ V.Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Нiмеччина/ Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany. 

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України