ЛЕНАЛИДОМИД КРКА

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг в виде леналидомида гидрохлорида моногидрата;

вспомогательные вещества: манит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, винная кислота,глицерол дибегенат;

оболочка гипромелозной капсулы: гипромелоза, вода очищенная, калия хлорид, каррагинан, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (кроме дозировки 5 мг), железа оксид красный (Е 172 и20 мг), железа оксид черный (Е 172) (кроме дозирования 2,5 мг, 5 мг и 20 мг), индигокармин (Е 132) (кроме дозировки 7,5 мг и 25 мг);

состав краски для отпечатка: шеллак, железа оксид черный (Е 172) (кроме дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), повидон(только для дозировки 7,5 мг, 10 мг и 25 мг), титана д1оксид мг, 10 мг и 25 мг)

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 2,5 мг: капсулы твердые с зеленой крышечкой и зеленым корпусом с отпечатком черного цвета 2,5, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 5 мг: твердые капсулы с голубой крышечкой и голубым корпусом с отпечатком черногоцвета 5, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 7,5 мг: капсулы твердые с коричневой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 7,5, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 10 мг: капсулы твердые с зеленой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 10, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 15 мг: капсулы твердые с коричневой крышечкой и голубым корпусом с отпечатком черного цвета 15, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 20 мг: капсулы твердые с зеленой крышечкой и голубым корпусом с отпечатком черного цвета 20, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета;

капсулы твердые по 25 мг: капсулы твердые с коричневой крышечкой и коричневым корпусом с отпечатком белого цвета 25, наполненные порошком от белого до желто-белого или коричнево-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммуносупрессанты. Другие иммуносупрессанты. Ленолидомид. Код АТХL04AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамiка

Леналидомид н' связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца комплекса фермента ЭЗубиквитинлигазы, в который входит белок 1 (DDB 1), что связывается. связывается с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулин 1 (Rocl). В гемопоэтических клетках леналидомид связывает цереблон для накопления субстратных белков Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их устранению и последующему распаду. действия.

В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию и усиливает апоптоз отдельных гемопоэтических клеток опухоли (включая плазматические клетки опухоли множественной миеломы (ММ) и опухолевые клетки фолликулярной. 5), усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и природными клетками-киллерами (ПК), увеличивает количество ПК, Т-клеток и ПК Т-клеток. При миелодиспластическом синдроме (МДС) Del (5q) леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза клеток Del (5q).

Комбинация леналидомида и ритуксимаба увеличивает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и прямой апоптоз опухоли в клетках фолликулярной лимфомы.

Механизм действия леналидомида также охватывает дополнительные активности, такие как антиангиогенные и проэритропоэтические свойства. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина гемопоэтическими стволовыми клетками CD34+, а также угнетает секрецию опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина (IЛ-6) моноцитами.

Фармакокiнетика

Молекула леналидомида содержит асимметричный атом углерода, поэтому это химическое вещество может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+)-энантиомеров. Леналидомид производят как рацемическую смесь. Загаломленалидомид лучше растворим в органических растворителях, но обнаруживает наибольшую растворимость в буферном 0,1 растворе HCI.

После перорального применения здоровыми добровольцами натощак леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-2,0 часа после применения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация (C) и площадь под кривой концентрация времени (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Многократные дозы не вызывают заметного накопления лекарственного средства. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидома составляет примерно 56% и 44% соответственно. Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей здоровых добровольцев снижает степень всасывания, в результате чего приблизительно 20% уменьшения AUC и 50% снижения плазмы крови. Однако в опорных регистрационных исследованиях при участии пациентов с ММ и МДС, которых устанавливали эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство применяли независимо от употребления пищи. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от употребления пищи.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что показатель перорального всасывания леналидомиду одинаков среди пациентов с ММ, МДС и мантийноклеточной лимфомой (МКБ).

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови низкое у пациентов с ММ и здоровых добровольцев и составляет в среднем 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семине жидкости (0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут и не проявляется в семи жидких здоровых добровольцев через 3 дня при применении препарата. раздел«Особенности применения»).

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что леналидомид не метаболизируется ферментами цитохрома Р450. Это позволяет предположить, что применение леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими ферменты цитохрома Р450, маловероятно будет иметь своим следствием метаболическое взаимодействие лекарственных средств у человека.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на СYР1А2, СYР2С9, СYР2С19, CYP2D6, CYP2E1, СУР3А или UGTlA1. Следовательно, маловероятно, что леналидомид влечет за собой любое клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов. Исследования in vitro показывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной врачебной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортероворганических АТ3 полипептида-транспортера органических аніонов 1B1 (OATP1B1),транспортеров органических катионов (ОСТ) OCT1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (МАТЕ) MATElнового транспортера органических катионов

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на насос, экспортирующий желчные слоты человека (ВSЕР), BCRP, MRP2, OAT1, ОАТ3, OATP1B1, ОАТР1В3 и ОСТ2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. У лиц с нормальной функцией почек выведение почками в общем клиренсе составляет 90%; с калом выводится 4% леналидомида.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% выведенной дозы. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения имеет до определенной степени активный характер.

При применении в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и 3-5 часов у пациентов с ММ, МДС или ГКБ.

Не проводили специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, который охватывал пациентов в возрасте 39-85 лет, было установлено, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку в  

пациентов пожилого возраста вероятность ухудшения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Фармакокинетику леналидомида изучали в лицах с почечной недостаточностью, не вызванной злокачественным новообразованием. В этом исследовании были использованы два метода для классификации функции почек: клиренскреатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что общий клиренс леналидомида снижается пропорционально со снижением функции почек (< 50мл/мин), следствием чего является повышение AUC. AUC повышалась приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз в лиц с умеренными нарушениями функции почек, тяжелыми нарушениями функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, в сравнении с группой. почек и лиц с легкими нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часа в лиц с клиренсом креатинина. 50 мл/мин до более чем 9 часов в человек с пониженной функцией почек, которая определялась как УК < 50 мл/мин. Однако нарушение функции почек не изменяло пероральную абсорбцию леналидомида. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек С была одинаковой. Рекомендуемая корректировка дозы у пациентов с нарушениями функции почек указана в разделе «Способ применения и дозы».

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов с легкими нарушениямифункции печени (N=16, общий билирубин - от 1 до 1,5 х верхний предел нормы (ВМН) или ВНТ; функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о пациентах с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (ММ, МДС или МКБ) не имеют клинически значимого влияния на клиренс.

Показания

Леналидомид КРКА как монотерапия показан для поддерживающей терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, которым была проведена трансплантация аутологических стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид КРКА в комбинации с дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом ипреднизоном (см. раздел «Способ применения и дозы») показан для лечения взрослых пациентов, как подлежат трансплантации.

Леналидомид КРКА в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов из ММ, получивших, по крайней мере, одну линию терапии.

Леналидомид КРКА показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионно зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного риска возникновения МДС, связанных с цитогенетической аномалией в виде изолированной делеции. лечения недостаточны или неприемлемы.

Леналидомид КРКА как монотерапия показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей илирефрактерной мантийноклеточной лимфомой (см. раздел «Особенности применения».

Леналидомид КРКА в комбинации с ритуксимабом (анти-СD20 антитело) показан для лечения взрослых пациентов, ранее получавших лечение фолликулярной лимфомы (стадия 1-3а).

Противопоказания 

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. 

Переод беременности. 

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией, за исключением случаев, когда соблюдены все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы). «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормление грудью».

Особые меры безопасности

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками, их нужно тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами. Следует осторожно снять перчатки, чтобы не допустить контакта с кожей, поместить их в герметичный полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем нужно 

тщательно вымыть руки водой с мылом. Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле (см. раздел «Особенности применения»).

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например лекарственные средства для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающими леналидома. (см. разделы «Особенности применения«Побочные реакции»).

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных испытанных концентрациях не индуцировал СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4/5. Поэтому, при применении только леналидомида не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон - слабый или умеренный индуктор СYРЗА4, он также может влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать уменьшение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения леналидомидом. Следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетикуленалидомид. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие во время клинического применения (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон – это слабый или умеренный индуктор ферментов; его влияние на варфариннеизвестный. При лечении рекомендовано тщательно контролировать концентрацию варфарина.

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг один раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14% из 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, является ли эффект другим при клиническом применении (высшие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому во время лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть простоаддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Одновременное применение разовой или многократной дозы дексаметазона (40 мг один раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг один раз в сутки).

In vitro леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных дозмощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг дважды в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику 2 Одновременное применение леналиндомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения

Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, до начала терапии необходимо ознакомиться с соответствующей инструкцией для медицинского применения лекарственного средства.

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, что имеет выраженное тератогенное действие, приводит к тяжелым нарушениям внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые были получены ранее при применении у этих животных талидомида (см. раздел "Побочные реакции"). В случае применения леналидомида в период беременности ожидается тератогенное действие леналидомида у человека.

Требование соблюдения всех требований распространяется на всех пациенток с сохраненной репродуктивной функцией, если только имеются убедительные доказательства ее отсутствия.

Пациентка или партнерша мужчины-пациента считается способной к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя 6 один из нижеперечисленных критериев: 

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥1 года (аменорея в результате онкотерапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению); 
• преждевременное затухание функции яичников, подтвержденное врачом-гинекологом; 
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; 
• генотип ХY, синдром Тернера, агенезия матки. 

Применение леналидомида женщинами с сохраненной репродуктивной функцией противопоказано, если не выполняются все указанные ниже условия: 

• она осознает ожидаемое тератогенное действие препарата Леналидомид КРКА на плод;
• она понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после завершения лечения леналидомидом;
• женщина способна к деторождению, даже в случае аменореи, соблюдает все рекомендации относительно эффективных методов контрацепции; 
• она способна придерживаться эффективных мер контрацепции; 
• она знает и осознает возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения в больницу в подозрении на беременность; 
• она понимает необходимость немедленного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• она осознает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной стерилизации путем трубной окклюзии;&lbsp;
• она подтверждает, что понимает опасность и необходимость мер предосторожности, пов' связанных с применением леналидомида.

Результаты фармакокинетических исследований леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что при лечении леналидомид имеется в 7-ой жидкости в предельно низких концентрациях; у здоровых мужчин препарат уже не обнаруживается в семье через 3 дня после прекращения лечения. Как мера пресечения и, ввиду особых групп пациентов с длительным периодом выведения, например с почечной недостаточностью, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям: &nsp;

• осознают ожидаемый тератогенный риск при половом контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией; 
• понимают необходимость использования презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной с сохраненной репродуктивной функцией, которая не использует других эффективных методов контрацепции (даже если мужчину сделали вазектомию) после перерыва в лечении/завершении лечения; 
• осознают, что если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после прекращения, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу и что рекомендовано направить партнершу пациента к врачу, который должен из врача, тератологии, для оценки рисков препарата для плода и получения рекомендаций. 

Врач, назначающий лечение препаратом Леналидомид КРКА женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должен убедиться в том, что: 

• пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности получить подтверждение того, что она надлежащим образом осознает ситуацию; 
• пациентка признала условия, указанные выше.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом и даже в раз. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью содержатся от половых контактов в течение всего указанного срока, что подтверждается ежемесячно. Если пациентка не подобрала эффективного метода контрацепции, нужно направить ее к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам контрацепции, чтобы можно было начать ее использовать.

К приемлемым методам контрацепции относятся: 

• контрацептивный имплантат; 
• внутриматочная система (ВМС), высвобождающая левоноргестрел; 
• депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; 
• стерилизация путем трубной окклюзии; 
• половые контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера должна быть подтверждена двуманегативными анализами семинарной жидкости;
• средства, ингибирующие овуляцию, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациенткам с ММ, МДС и МКБ, применяющим монотерапию леналидом. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в связи' связи с повышенным риском венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной терапии с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контрацептивные имплантаты и ВМС, высвобождающие левоноргестрел связаны с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Следует рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков, в частности пациенткам с нейтропенией.

Использование ВМС, высвобождающих медь обычно не рекомендовано из-за потенциального риска инфицирования при установке и повышенной кровопотере во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл должны выполнять по указаниям врача в соответствии с нижеследующей методикой все женщины с сохраненной репродуктивной функцией, включая тех, кто постоянно держится в контакте. В идеале тестирование на беременность, выписывание рецепта и выдачи врачебного средства пациентке должны проходить в тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должна состояться в течение 7 дней после назначения.

Тест на беременность под наблюдением врача нужно проводить во время консультации, на которой назначается леналидомидабо за 3 дня до визита к врачу, после того, как пациентка использовала эффективную контрацепцию в течение не менее 4 лет. Результаты теста должны подтвердить, что пациентка не беременна на момент начала лечения леналидомидом.

Тест на беременность под наблюдением врача необходимо выполнять повторно по меньшей мере каждые 4 недели, в том числе по крайней мере через 4 недели после терапии, за исключением пациенток с подтвержденной трубой. Такие тесты на ваптюсть выполняют в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита врача.

Пациенты не должны передавать это лекарственное средство другим лицам. Неиспользованный препарат нужно вернуть в медицинское учреждение после завершения лечения для безопасной утилизации. Пациенты не могут бутдонорами крови, семенной жидкости или спермы во время лечения (включая прерывание приема препарата) и по меньшей мере в течение 7 дней после прекращения приема леналидомида.

Чтобы достать капсулу из блистера и готовя ее к приему пациентом, медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки. Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистеру или капсуле (см. раздел «Особые меры безопасности»).

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения на это лекарственное средство должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы с информацией для подкрепленияоговорки о ожидаемой тератоген контрацепцию преддверием терапии и раз' объяснение пациентам необходимости проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола об ожидаемом тератогенном действии леналидомида и строгие меры по предупреждению беременности в соответствии с , а также обеспечить пациента учебной брошюрой и документом согласно внедренной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи этого препарата была внедрена в сотрудничестве знациональным компетентным органом власти каждой страны. Система контролируемой выдачи препарата охватывает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных по назначению с целью тщательного наблюдения в пределах страны за использованием препарата по показаниям, не указанным в инструкции для медицинского применения. В идеалистирование на беременность, выписывание рецепта и выдача лекарственного средства пациентке должны проходить в тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненной репродуктивной функцией должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

У пациентов, принимавших леналидомид, были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, в частности у лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. По состоянию пациентов с известными факторами риска, в частности тромбозы в анамнезе, необходимо наблюдать, а также принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например курение, артериальная гипертензия).

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдают повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии). комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС и ГКБ лечение леналидомидом в виде монотерапии было связано с низшим риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии). упациентов из ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»Побочные реакции).

У пациентов с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечают повышение риска артериальной тромбоэмболии (в основном инфаркта миокарда и инсульта), наблюдавшиеся меньше леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск артериальной тромбоэмболии ниже пациентов из ММ, леченных леналидомидом в виде монотерапии, чем у таких пациентов, которые получают леналидомид в виде комбинированной терапии.

Итак, нужно тщательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе факторы риска тромбоэмболии, в том числе и тромбозы. Необходимо принимать меры, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Риск тромбообразования может также повышать сопутствующая терапия эритропоэтическими средствами или тромбоэмболические осложнения в ванамнезе. Следовательно, эритропоэтические лекарственные средства, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозамещающая терапия), следует с осторожностью назначать пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предусматривает прекращение терапии эритропоэтическими лекарственными средствами.

Врачи и пациенты должны внимательно отслеживать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациентов нужно предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендовано применять профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решение о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательного оценивания основных индивидуальных факторов риска у пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, следует прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и всеосложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе, в зависимости от оценки спички. Пациенту необходимо продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

У пациентов, получавших леналидомид, были зарегистрированы случаи легочной гипертензии, несколько - взлетным последствием. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов следует обследовать по признакам и симптомам основного сердечно-легочного заболевания.

К основным дозолимитирующим токсическим эффектам леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В начале терапии и в течение первых 8 нед лечения леналидомидом рекомендовано еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, уровня тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, а затем проводить анализ возникновения. У пациентов с МКЛ такой контроль следует осуществлять каждые 2 недели во время циклов 3 и 4, а затем - в начале каждого цикла. При ФЛ этот развернутый анализ крови необходимо проводить еженедельно в течение первых 3 недель цикла 1 (28 дней), каждые 2 недели во время циклов 2-4, а затем в начале каждого цикла после этого. Может потребоваться прервать лечение и/или снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациента факторов роста. Пациентов должен быть информирован о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры.

Рекомендовано осуществлять тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызывать кровотечение; реакции» Геморрагические расстройства).

Нужно с осторожностью назначать леналидомид с другими милосупрессивными средствами.

В исследовании CALGB 100104 к побочным реакциям относились явления, которые были зарегистрированы после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления из периода поддерживающей терапии. Во втором анализе выявляли явления, которые произошли после начала поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

В целом в двух исследованиях, где поддерживающую терапию леналидомидом оценивали у пациентов с УДММ, перенесших ТАСК, нейтропения 4 степени тяжести была отмечена с более высокой частотой в [16,1 % поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Нейтропения, возникшая на фоне лечения, и приводившая к прекращению применения леналидомида, была зарегистрирована соответственно у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов 00M2-2. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (0,4% против 0,5% и 0,4% и 0,5% и 0,4% и 0,4% и 0,4% и 0,5% и 0,4% и 0,5% и 0,5% и 0,5% и 0,4% и 0,5% и 0,4% против 0,5% в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02, соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижении дозы (см. раздел «Способ применения тдозы» ). 

В исследованиях, где оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСКтромбоцитопению 3-4 степени наблюдали с более высокой частотой в группах пациентов, которые принимали леналидомидом, по сравнению с группами плацебо (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% у 25% соответственно) Рекомендовано осуществлять тщательный контроль врачом и пациентами за признаками и симптомами повышенной кровоточивости, включая петехии и носовое кровотечение, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызывать. «Побочные реакции», Геморрагические расстройства).

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4 степени была зарегистрирована с меньшей частотой в группе комбинации леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (RVd) по сравнению с группой сравнения Rd (2,7 % против 5). В группе RVd и Rd частота фебрильной нейтропении 4 степени была сходной (0,0% роты 0,4%). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры; может потребоваться перерыв в лечении и/или снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

Нейтропения 4 степени была зарегистрирована реже в группах леналидомида в комбинации с низкой дозойдексаметазона, чем в группе сравнения (8,5 % в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 ч % в группе комбинации мелфалан/преднизон/талидомид) (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/дивизонда). «Побочные реакции»).

Тромбоцитопению 3 или 4 степени наблюдали реже в группах Rd и Rdl 8, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических испытаниях пациентов с УДММ связана с высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1 % в группе комбинации мелфалан пациенты, получающие леналидомид [MPR+R] и комбинацию мелфалан/преднизон/леналидомид, и далее идут пациенты, получающие плацебо [MPR+p] в сравнении с 7,8 % среди пациентов+ (см. раздел «Побочные реакции»). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдали нечасто (1,7 % среди пациентов групп MPR+R/МPR+p по сравнению с 0,0 % у пациентов групп МРр+р) (см. раздел «Побочные &" Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (40,4 % у пациентов групп MPR+R/M3+p пациентов группМРр+р) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, получивших по меньшей мере одну линию терапии, связана с более высокой частотой нейтропении 4 степени (5,1 % у пациентов/получателей сравнения с 0,6 % среди пациентов, принимавших плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени были зарегистрированы нечасто (0, получали леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0 % среди пациентов, принимавших плацебо/дексаметазон) (см. разделы «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой пов' связана с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, получавших леналидомид/дексаметазопорівняно с 2,3% и 0,0% у пациентов роз/де). «Побочные реакции»).

Лечение леналидомидом у пациентов с МДС пов' связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени татромбоцитопении по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение леналидомидом пациентов с ГКБ пов' связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени по сравнению с пациентами в контрольной группе (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с ФЛ пов' связана с более высокой частотой нейтропении 3-4 ступеней по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3-4 степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб (см. раздел «Побочные реакции»).

Зафиксированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется провести оптимальный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендовано осуществлять контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Леналидомид- это структурный аналог талидомида, который, как известно, приводит к тяжелой периферической нейропатии. Не наблюдали увеличения частоты периферической нейропатии при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном, или монотерапии леналидомидом, или при длительном применении леналидомида для лечения.

Комбинация леналидомида с внутривенным бортезомибом и дексаметазоном у пациентов с ММ связана с высокой частотой периферической нейропатии. При подкожном введении бортезомиба частота была ниже. Для получения дополнительной информации см. раздел «Побочные реакции» и инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

3 учитывая антинеопластическую активность леналидомида могут возникать осложнения СЛП. Во время лечения леналидомидом сообщали о случаях СЛП, в том числе летальные (см. раздел «Побочные реакции»). Самый высокий риск возникновения СЛП и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у пациентов, имеющих высокую опухолевую нагрузку перед началом лечения. Таким больным назначать леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами нужно тщательно наблюдать, особенно во время первого цикла или повышенные дозы; также необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Рекомендовано проводить тщательный мониторинг и оценку реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Пациенты с высоким значением Международного прогностического индекса при мантийноклеточной лимфоме (ММПИ) на момент постановки диагноза или генерализованным заболеванием (по крайней мере один очаг размером 7 см в наибольшем количестве развития риска реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными для прогрессирования заболевания. В исследованиях MCL-002 и MCL-001 пациенты, у которых развились реакционитранзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени, получали для лечения симптомов кортикостероиды и нестероидин. обезболивающие средства. Решение о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Рекомендовано проводить тщательный мониторинг и оценку реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Такие реакции могут быть подобными прогрессированию заболевания. Для лечения симптомов пациенты с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени получали кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные и/или наркотические обезболивающие средства. Решение о применении терапевтических мероприятий при таких реакциях следует принимать после тщательной клинической оценки состояния конкретного пациента (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Рекомендовано осуществлять тщательный мониторинг СЛП. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛП в дополнение к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний (см. разделы &quo;; «Побочные реакции»).

Леналидомид не рекомендован для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 в целом было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в ​​начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти; группе леналидомида было зарегистрировано 16/81 (20%) ранних смертей, а в контрольной группе – 2/28 (7%). В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (40%) и 6/28 (21%).

Побочные реакции

В исследовании MCL-002 в группе леналидомида 11/81 (14%) у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой прекратили лечение во время первого цикла лечения против 1/28 (4%) лиц в контрольной группе. У группиленалидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные реакции, 7/11 (64 %).

Поэтому за пациентами с высокой опухолевой нагрузкой нужно тщательно наблюдать на случай возникновения побочных реакций, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. Разделы «Способ применения тдозы». Высокая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере один опухолевый очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага размером ≥ 3 см каждое.

У пациентов, применявших леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ингионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая синдром Токс-Дон. эпидермальным некролизом (ТЭН) и медикаментозную реакцию зеозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Врачи должны проинформировать пациентов о признаках и симптомах этих реакций, при развитии которых пациентам следует немедленно обращаться к врачу. При возникновении ангионевротического отека, анафилактической реакции, эксфолиативных или буллезных сыпей на коже или подозрения на развитие ССД, ТЭН или DRESS следует прекратить применение леналидомида. При возникновении других видов кожных реакций, в зависимости от их серьезности, следует рассмотреть необходимость перерыва в применении или отмены леналидомида. Пациенты, у которых раньше при лечении талидомидом были аллергические реакции, должны находиться под тщательным контролем, поскольку в научной литературе есть сообщения о возможной перекрестной реакции между леналидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида. 

В клинических испытаниях была отмечена высшая частота возникновения второго первичного злокачественного новообразования (ДПЗН) среди пациентов с миеломой, ранее получавших лечение комбинацией леналидомид/дексаметазон (0,08 сравнимы с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ДПЗН охватывали базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ГПЗН были злокачественными солидными опухолями.

В клинических испытаниях среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не подлежащих трансплантации, было отмечено увеличение в 4,9 раза частоты гематологических ДПЗН (случаи острой МДС) у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном до прогрессирования заболевания (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с теми, кто принимал мелфалан в комбинации с 00 человеко-лет).

У пациентов, принимавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном, наблюдали увеличение в 2,12 раза частоты соли опухолевых ДПЗН (1,57 на 100 человек. мелфалан в комбинации с преднизоном (0,74 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания или в течение 18 месяцев частота гематологических ДПЗН (0,16 на 100 человеко-лет) не была выше в сравнении комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 человеко-лет).

Среди пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания или в течение 18 месяцев, наблюдали повышение в 1,3 раза частоты солидных опухолей ДПЗН (1,58 на 0 пациентами, применяющими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 человеко-лет).

У пациентов с УДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, частота гематологических ДПЗН составляла 0,00-0,16 на 100 человеко-лет, а частота солиднопу равнялась 0,21-1,04 на 100 человеко-лет.

Повышенный риск возникновения ДПЗН, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте УДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца изучен, нужно помнить о нем, планируя применение леналидомида при таких условиях.

Частота гематологических злокачественных новообразований (чаще всего это ГМЛ, МДС и В-клеточные злокачественное образование, в частности лимфома Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида-0 плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после Т АСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота солиноопухолевых ВЗН составляла 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидом0 100 человек-лет для пациентов, которые не принимали леналидомид после ТАСК).

Раз риск развития гематологических ДПЗН следует учитывать перед назначением леналидомида либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после высокой дозы мелфалана и ТАСК. Используя стандартные диагностические методы, врачи должны как до, так и на протяжении лечения тщательно обследовать больных на случай выявления ГПЗН и проводить лечение в соответствии с показаниями.

Выходные показатели, включая комплексную цитогенетику, связаны с прогрессированием к острой миелоидной лейкемии (ГМЛ) у лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалию Del (5q). В объединенном анализе двух клинических испытаний леналидомида при МДС с низким- или средним-1 уровнем риска в лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования до ГМЛ. У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) этот показатель составил 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с делецией (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение польза/риск леналидомида, когда МДС связан с аномалией Del (5q) такой комплексной цитогенетикой, не известно.

Мутация ТР53 присутствует у 20-25% пациентов с МДС низкого риска, обладающих аномалией делецией (5q), и связана с более высоким риском прогрессирования к острой миелоидной лейкемии (ГМЛ). В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС низкого или среднего риска (MDS-004) расчетная 2-летняя частота прогрессирования к ГМЛ составляла 27,5% среди пациентов с положительным результатом. белка р53 (1% пороговый уровень сильной ядерной окраски с использованием иммуногистохимического оценивания белка р53 как косвенного показателя статуса мутации ТР53) и 3,6% у пациентов с отрицательным IГХ-р53 (р=0,0 «Побочные реакции»).

ГМЛ, В-клеточные злокачественные опухоли и немеланомный рак кожи (НМРЖ) являются идентифицированными рисками при ГКБ.

В исследовании при участии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (ИНХЛ)в которое было включено пациентов с фоликулярной лимфомой, не наблюдали повышения риска леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ДПЗН, как АГЛ, равнялась 0,29 на 100 человеко-лет в сравнении с0,29 на 100 человеко-роков среди пациентов. Общая частота гематологических и соли опухолевых ДПЗН (исключительно с НМРШ) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группиленалидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов и пациентов. средним периодом последующего наблюдения: до 30,59 месяца (дипазон: 0,6-50,9 месяца).

НМРШ представляет собой идентифицированный риск и охватывает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак.

Врачам нужно следить за пациентами на случай развития ГПЗН. Рассматривая возможность назначения леналидомида, следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ДПЗН.

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности, включая летальные случаи. Сообщалось о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой гепатотоксичности, вызванной препаратом, не известны, хотя в некоторых случаях факторами риска может быть имеющееся в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Были зафиксированы случаи отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, которые были обычно бессимптомными и возвращались в норму после прекращения лечения. После возврата параметров довыходного уровня можно рассмотреть возможность продолжения применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание достижения в плазме крови уровней, которые могут повысить риск гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Рекомендуется мониторинг функции печени, в частности, когда налицо или была в анамнезивирусная инфекция печени, или когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые повлияют; связанные с нарушениями функции печени.

Пациенты с ММ склонны к инфекциям, в частности пневмонии. Частота инфекций была выше при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с МПТ (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с В ДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении леналидомидом в сравнении с плацебо среди пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК. Инфекции ≥ 3 степени возникали в контексте нейтропении менее одной трети пациентов. Следует внимательно наблюдать за пациентами с известными факторами риска возникновения инфекций. В семи пациентам следует советовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, повышение температуры и др.), чтобы вовремя начать лечение и уменьшить тяжесть проявлений.

У пациентов, получавших леналидомид, были отмечены случаи реактивации вируса, в том числе серьезные случаиреактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В.

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные последствия.

Последствием некоторых случаев реактивации опоясывающего герпеса были диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, что требует временного удержания от леналидомидом и назначение надлежащей противовирусной терапии.

Зредка регистрировали случаи реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следующему. надлежащей противовирусной терапии. Перед началом применения леналидомида необходимо установить статус вируса гепатита пациента. Пациентам с положительным результатом анализа на вирус гепатита В рекомендуется консультация врача, который имеет опыт в лечении гепатита В. Надо с осторожностью применять леналидомид у пациентов, предварительно инфицированных гепатитом В, положительными, но HBsAg отрицательными. Во время лечения следует внимательно наблюдать за этими пациентами на случай возникновения признаков и симптомов активного гепатита В.

При применении леналидомида были отмечены случаи ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. ПМЛ регистрировали в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующих дексаметазону или предварительно применявших иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам нужно осуществлять регулярный контроль состояния пациентов и учитывать ПМЛ, проводя дифференциальную диагностику у пациентов с возникновением новых или ухудшением уже имеющихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего мужа/супругу или лиц, за ними ухаживающих, о своей терапии, поскольку близкие могут заметить симптомы, которых пациент не осознает. 

Оценивание ПМЛ должно основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мазка и анализиспинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ВДК) методом полимеразной цепной реакции (ПЛР или биопции головного мозга). ПЦР-анализа на ВДК не исключает ПМЛ.

В случае подозрения на ПМЛ дальнейшее применение препарата следует приостановить до исключения ПМЛ. Если подтвержден диагноз ПМЛ, лечение леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать препарат.

Высшую частоту непереносимости наблюдали (побочные явления 3 или 4 степени, серьезные побочные явления, прекращение лечения) у пациентов с возрастом > 75 лет, стадией III по Международной системе стадирования (ISS), с функциональным состоянием пациента по шкале ECOG ≤ 2 или клиренсом креатинина (КК) < 60 мл/мин, колиленалидомид применяли в комбинации. Нужно тщательно оценивать пациентов относительно их способности переносить леналидомид в комбинации, учитывая возраст, стадией III по ISS, функциональное состояние пациента по шкале ECOG ≤ 2 или УК <60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Частота катаракты была выше у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг зрения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при условии соблюдения Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщинам с сохраненным репродуктивной функцией нужно использовать эффективные методы контрацепции.Если у женщины, применяющей леналидомид, диагностирована беременность, нужно прекратить терапиюленалидомидом, а пациент опыт в тератологии для оценки рисков и получения рекомендаций. В случае, если у женщины, которая является половым партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, устанавливают беременность, нужно направить партнершу пациента к врачу, который специализируется или имеет опыт в терапии.

Леналидомид наличествует в семью жидкости в предельно низких концентрациях в период лечения и не определяется всему жидкости через 3 дня после прекращения применения у здоровых субъектов. Как мера пресечения, ввиду возможного снижения скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов, например в пациентах с нарушениями функции почек, все пациенты мужского пола, принимающие лениновидом. лечение, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если его половым партнером является беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, которая не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Леналидомид – это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, что имеет выраженное тератогенное действие, вызывает тяжелые нарушения внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка.

У обезьян леналидомид вызвал пороки развития подобные описанным в талидомиде. Поскольку ожидается тератогенный эффект, леналидомид противопоказан в период беременности. (см. раздел «Противопоказания»).

Неизвестно ли выделяется леналидомид с грудным молоком, поэтому в период лечения леналидомидом кормление грудью нужно прекратить.

Исследование фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз больше соответствующие дозы, рекомендованные для человека (25 мг и 10 мг), на основе фертильность и не влекли родительской токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При применении леналидомида сообщали об усталости, головокружении, сонливости, вертиготе и нечетком зрении. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами пациентам рекомендовано быть осторожными.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии

Для всех показаний, описанных ниже: 

Дозу нужно изменять на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения». 

В случае развития нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсических эффектов 3-4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется изменить дозу в процессе лечения или восстановления.

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациента факторов роста. 

Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло более 12 часов, пациенту не нужно принимать пропущенную дозу, однако следует принять следующую дозу в обычное время следующего дня.

• • Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютная количество нейтрофилов (АКН) составляет< 1,0х10/л и/или уровень тромбоцитов < 50 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования заболевания или развития непереносимости лекарственного средства.

Поэтапное снижение дозы 

^аСнижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно

Тромбоцитопенія

^а Если дозолимитирующий токсический эффект (ДЛТЭ) возникает позже 15 дня цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

^а Если дозолимитирующий токсический эффект (ДЛТЭ) возникает позже 15 дня цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

На усмотрение врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

В случае развития гематологических токсических эффектов применение леналидомида можно восстановить в дозиследующего высшего уровня дозирования (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мазка(отсутствие гематологических токсических эффектов: АКН ≥ 1,5 х 10/л, если уровень тромбоцитов ≥ 100 х 10/л в начале нового цикла

Начальное лечение: Леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Лечение леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном нельзя начинать, если АКН 1 х10/л и/или уровень тромбоцитов 50 х 10/л.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида при его применении в комбинации с бортезомибом идексаметазоном составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить путем подкожной (площади тела) 2 раза в неделю в дни 1, 4, 8 и 11 каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, графике и корректировке дозы лекарственных средств, применяемых в комбинации с леналидомидом, см. в инструкциях этих препаратов. Рекомендовано до восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания

В комбинации с дексаметазоном продолжают принимать леналидомид в дозе 25 мг перорально 1 раз в сутки, с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических эффектов.

Поэтапное снижение дозы

^а Снижение дозы для обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

^а По усмотрению врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любом уровне дозировки, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,5 х 10/л и/или уровень тромбоцитов < 75 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных 28-дневных с 1 по 4 день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, прошедшие 9 циклов лечения или которые не могут завершить комбинированную терапию через непереносимость, получают монотерапию леналидомидом по следующей схеме: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 день заболевание.

Поэтапное снижение дозы

Если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

На усмотрение врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после надлежащего восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования заболевания. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1,0 х 10/л и/или уровень тромбоцитов < 75 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки в течение длительного времени (с 1 по 28 день повторных 28-дневных циклов), применяемую к прогрессированию заболевания или возникновению непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Поэтапное снижение дозы

Не применять дозу ниже 5 мг (с 1 до 21 дня каждые 28 дней).

После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза хорошо переносится.

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

На усмотрение врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 1,0 х 10/л и/или уровень тромбоцитов < 75 х 10/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, уровень тромбоцитов < 30 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки, с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 4 из 9 по 12, с 17 по 20 каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 рана в сутки с 4 сут.

Врач, назначающий лечение, должен тщательно оценить, какую дозу дексаметазона применять, ввиду состояния пациента и выраженности заболевания.

Поэтапное снижение дозы

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

На усмотрение врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5 х 10/л и/или уровень тромбоцитов < 25 х 10/л.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально один раз в сутки с 1 по 21 деньповторных 28-дневных циклов.

Поэтапное снижение дозы

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

Прекращение применения леналидомида

Пациентам без по меньшей мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, в которых наблюдалось снижение потребности в трансфузиях по меньшей мере на 50%, или пациентам, не имеющим трансфузий, у которых под прекратить лечение леналидомидом.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов.

Поэтапное снижение дозы

5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней — в странах, где имеются капсулы 2,5 мг.

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1 х 10/л и/или уровень тромбоцитов < 50 х 10 /л, кроме случаев, когда такие значения являются вторичными из-за инфильтрации лимфомы костного мозга.

Рекомендована доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов в течение до 12 циклов лечения. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба - 37 мг/м2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1 цикла (в 1, 8, 15 и 22 дня), а в течение циклов 2-5 - в 1 день каждого 28-дневного цикла.

Поэтапное снижение дозы

Информация о корректировке дозы через токсические эффекты ритуксимаба содержится в соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Тромбоцитопенія

Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) - нейтропения

На усмотрение врача, если нейтропения - единственный токсический эффект при любом уровне дозировки, можно добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Все пациенты должны получать профилактическую терапию СЛП (аллопуринол, расбуриказа или аналог соответствующего учреждения учреждения здравоохранения) и поддерживать надлежащий водный баланс (перорально) в течение первой недели первого цикла или в течение более длительного периода. Для мониторинга СЛП требуется проводить пациентам биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и по клиническим показаниям.

Применение леналидомида можно продолжать (поддерживать дозу) у пациентов с лабораторным СЛП или клиническим СЛП 1 степени, или по усмотрению врача продолжить применять леналидомид, уменьшив дозу на один уровень. К моменту коррекции нарушений электролитного баланса необходимо обеспечить достаточную в/вгидратацию и надлежащее медицинское сопровождение пациента согласно местным стандартам оказания медицинской помощи. Для уменьшения гиперурикемии может потребоваться терапия разрушением. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача.

У пациентов с клиническим СЛП 2-4 степени нужно прервать применение леналидомида и проводитьэлектролитного баланса необходимо обеспечить достаточную в/в гидратацию и надлежащий медицинский сопровождение пациента согласно местным стандартам.

Терапия разрушиказой и госпитализация проводится по усмотрению врача. Когда степень СЛП вернется к 0 решению врача восстановить применение леналидомида в следующей низшей дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продлено у пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени без прекращения лечения или коррекции дозы по усмотрению врача. Врач может назначить терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами ограниченной продолжительности действия и/или наркотическими анальгетиками (НА). У пациентов с реакциями транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3-4 степени, необходимо прекратить лечение леналидомидом и начать применение НПВС, кортикостероидов ограниченной продолжительности действия и/или НА. После того как степень реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли вернется к ⩽ 1 терапию восстановить на том же уровне дозировку в течение остального цикла. Согласно указаниям по лечению реакций транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 1-2 степени пациенты могут получать лечение для снятия симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

В случае других токсических эффектов 3-4 степени, что пов' В связи с леналидомидом лечение следует прекратить и возобновить только с использованием дозы низшего уровня дозировки, если степень токсического эффекта вернулась в 2 степени по решению врача.

Если у пациента возникает кожная сыпь 2-3 степени, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения применения леналидомида. Леналидомид следует отменить при развитии ангионевротического отека, анафилактических реакций, сыпи 4 степени, эксфорлиативной или буллезной сыпи, или если подозревается ССДТЕН или при DRESS синдроме и не возобновлять, если

Дети

Леналидомид не следует применять детям до 18 лет из-за соображения безопасности.

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе ««Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомиды применяли в клинических испытаниях при участии пациентов с ММ в возрасте до 91 года, пациентов с МДС в возрасте до 9лет и в лиц с ГКБ в возрасте до 88 лет.

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность ухудшения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Перед назначением лечения нужно тщательно оценить состояние пациентов в возрасте от 75 лет с УДММ (см. разделы « Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная дозадексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки, в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного лечения.

Не нужно корректировать дозы для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов в возрасте от 75 лет с УДММ, получавших леналидомид, была отмечена высшая частота серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводивших к прекращению применения лекарственного средства.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с УГСМ в возрасте от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости лекарственного средства (побочные явления 3-4 степени и серьезные побочные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 значительно не отличался между группами комбинаций леналидомид/дексаметазонплацебо/дексаметазон. Не наблюдали общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов к возникновению побочных явлений.

Относительно пациентов с МДС, применявших леналидомид, не было отмечено общих отличий относительно безопасности и эффективности препарата между пациентами в возрасте от 65 лет и младшими пациентами.

У пациентов с ГКБ в возрасте от 65 лет, получавших леналидомид, не наблюдалось общих различий безопасности и эффективности препарата по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

У пациентов с ФЛ в возрасте от 65 лет, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных явлений подобна пациентам в возрасте до 65 лет. Между этими двумя возрастными группами не было отмечено общих различий в эффективности этого лекарственного средства.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками; пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу лекарственного средства следует подбирать осторожно; рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек. Корректировка дозы не требуется для пациентов легкой степенью нарушения функции почек и ММ, МДС, ГКБ или ФЛ.

Нижеследующая корректировка дозы рекомендована в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не было проведено испытаний леналидомида фазы III при терминальной стадии почечной недостаточности (УК < 30мл/мин, нужен диализ).

Коррекция начальной дозы в зависимости от функции почек

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа дозу следует применять после диализа.

Дозу препарата можно повысить до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и переносимости терапии.

^а В странах, где имеются капсулы леналидомида по 7,5 мг.

Коррекция дозы в зависимости от функции почек

Рекомендованные этапы снижения дозы лекарственного средства в течение лечения и во время возобновления терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией 3-4 степени или другими токсичными эффектами 3-4 степени, которые связаны с ленали.

Коррекция дозы в зависимости от функции почек

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа дозу следует применять после диализа.

Дозу препарата можно повысить до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и переносимости терапии.

^а В странах, где имеются капсулы леналидомида по 7,5 мг.

Коррекция дозы в зависимости от функции почек

5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа дозу следует применять после диализа.

Если в течение 2 циклов пациент переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг один раз в сутки. Для пациентов с начальной дозой 10 мг при уменьшении дозы для лечения нейтропении или тромбоцитопении 3-4 степени или другого токсического эффекта 3-4 степени. Если развивается токсический эффект,

который по решению врача связан с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или2,5 мг один раз в сутки.

После начала терапии леналидомидом дальнейшее изменение дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью должно основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как описано выше.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не исследовали у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по корректировке дозы в данной группе пациентов.

Для перорального применения.

Врачебное средство следует принимать перорально примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Капсулы нужно проглатывать целиком, лучше всего с водой, независимо от употребления пищи.

Капсулы леналидомида нельзя выдавливать через фольгу в блестерной упаковке, поскольку это может привести к повреждению капсулы. Чтобы достать капсулу из упаковки, нужно снять фольгу с одной обособленной блистерной ячейки.

Диму.

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Отсутствует конкретный опыт лечения передозировки леналидомидом, несмотря на то, что в исследованиях определения диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы 4 мг препарата. В этих исследованиях токсические эффекты, которые ограничивали, получили исключительно гематологическими. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Для определения побочных реакций в исследовании CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1 - это случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведение ТАСК, а также о побочных реакциях в течение поддерживающей терапии. Второй анализ, который выявил случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, продемонстрировал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем фактически наблюдалось в течение периода поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции регистрировали только в период поддерживающей терапии.

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (≥ 5 % ) во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

• в исследовании IFM 2005-02 - пневмония (10,6 %, комбинированный срок);
• в исследовании CALGB 100104- легочная инфекция (9,4 % (9,4 % после начала поддерживающей терапии).

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, которые отмечали чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,8 %), 4 (38,9%), назофарингит (34,8%), судороги мышц (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения 23,5% 2, 5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдали чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0 % (71,9%) терапии]), тромбоцитопения (72,3 % (61,6 %)), диарея (54,5 % [ 46,4 % ), сыпь (31, 7 % [25,0 % ]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [2,2 %] [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % (13,8 %)).

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции, которые чаще (≥ 5 %) регистрировали при приеме леналидомида в комбинации с в/в бортезомибом и дексаметазоном, чем при применении здексаметазоном были следующие: артериальная гипотензия (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%)

Побочные реакции, которые чаще наблюдали при применении леналидомида в комбинации с бортезомибом идексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном были такие: усталость (73,7 тромбоцитопения (57,6 %), запоров (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %). 

Серьезными побочными реакциями, которые регистрировали чаще (≥ 5%) во время терапии леналидомидом в комбинации сниженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфана, и при получении мелфала, были:

• пневмония (9,8%);
• почечная недостаточность (включая острую форму) (6,3 %).

Побочными реакциями, как чаще наблюдали во время терапии Rd и Rd18, чем во время МПТ, были: диарея (45,5 %), усталость (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (2,7 %) сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%) и судороги мышц (20,5%).

Серьезными побочными реакциями, которые наблюдали чаще (⩾ 5 % ) во время терапии мелфаланом, преднизоном иленалидомидом с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или мелфаланом плацебо (MPR+p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (МРр+р), были:

• фебрильная нейтропения (6,0 %);
• анемия (5,3%).

Побочными реакциями, которые чаще отмечали во время терапии MPR+R или MPR+p, чем во время МРр+р, были: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (7,0,8 (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферический отек (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7% и астения (22,0%)).

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III 353 пациента из ММ получали комбинацию леналидомиддексаметазон, а 351 пациент получал комбинацию плацебо/дексаметазон.

Самыми серьезными побочными реакциями при применении комбнации леналидомид/дексаметазон, в порыве плацебо/дексаметазон были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, которые чаще наблюдали при применении комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в объединенных клинических испытаниях при участии клинических испытаний. (ММ-009 и ММ-010), были: усталость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запор (40,5 %), диарея (38,5 %), судороги мышц (33,4 %), анемия (31,4 % 1 сыпь (21,2%).

Общий профиль безопасности леналидомида основывается на данных одного исследования фазы II и одной фазы III с участием 286 пациентов с МДС. В исследовании фазы II все 148 пациентов применяли леналидомид. В течение двойного слепого этапа исследования фазы III 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, остальные 69 пациентов получали 10 мг леналидомида и 67 пациентов получали плацебо. Большинство побочных реакций возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 3-4 степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании фазы III наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (6,8 %) (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), усталость (18,1 %) и судороги мышц (16,7 %).

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с ГКБ основывается на данных, полученных от 254 пациентов рандомизированного, контролируемого исследования фазы 2 MCL-002.

Кроме того, в таблицу 3 были включены побочные реакции по поддерживающему исследованию MCL-001. В исследовании MCL-002 наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, которые чаще регистрировали (с разницей не менее 2 процентных пункта) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были:

• нейтропения (3,6 %);
• легочная эмболия (3,6 %);
• диарея (3,6%).

В исследовании MCL-002 наиболее распространенными побочными реакциями, которые чаще возникали в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой были нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), 2а %), закреп (17,4 %), гипертермия (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

В исследовании MCL-002 в целом было отмечено явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой в ​​начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти16/81 (20%) случаев ранней смерти в группе леналидомида и 2/28 (7%) случаев ранней смерти в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие показатели составляли 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%).

Во время 1-го цикла лечения в группе леналидомида терапия была отменена у 11/81 (14%) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой по сравнению с 1/28 (4%) в контрольной группе. В группе леналидомида основной причиной отмены терапии у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой во время первого цикла лечения были побочные явления, 7/11 (64%). Высокая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере один опухолевый очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага размером 3 см каждый.

Общий профиль безопасности леналидомида в комбинации с ритуксимабом у пациентов с ранее лечеными фолликулярными лимфомами основывается на данных, полученных от 294 пациентов из рандомизированного контролируемого исследования3. Кроме того, в таблицу 5 были включены побочные реакции с поддерживающим исследованием NHL-008.

В исследовании NHL-007H наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были:

• фебрильная нейтропения (2,7%);
• легочная эмболия (2,7 % );
• пневмония (2,7%).

В исследовании NHL-007 наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб в сравнении с группой плацебо/ритуксимаб были: (разница частот между группами составляла по меньшей мере 2 %). (30,8%), лейкопения (28,8%), запоров (21,9%), кашель (21,9%) и усталость (21,9%).

Побочные реакции, регистрировавшиеся у пациентов, леченных леналидомидом, представлены по классам систем органов и частотой. В каждой категории частоты побочные реакции представлены по уменьшению серьезности. По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже в соответствии с самой распространенной побочной реакцией в любом из опорных клинических испытаний

Данные нижеследующей таблицы были получены во время исследований УГСМ среди пациентов, которым было проведено ТАСК и получали дальнейшую поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировали соответственно длительной продолжительности лечения в группах терапии леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания по сравнению с группой, получавшей плацебо в опорных клинических исследованиях применения леналидомида.

Таблица 1 Побочные реакции, зарегистрированные во время клинических испытаний у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с УГСМ, которым было проведено ТАСК

* Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство

⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в раздел «Побочные реакции»

«Пневмония» - комбинированный термин побочных реакций, охватывающий такие сроки преимущественного применения: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiellapneumoniae, легионионель пневмония, стрептококковая пневмония, вируснапневмония, разлад со стороны легких, пневмонит. «Сепсис» - комбинированный срок побочных реакций, охватывающий такие сроки преимущественного применения: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис. «Периферическая нейропатия» - комбинированный срок побочных реакций, охватывающий следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия. «Тромбоз глубоких вен» - комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Данные нижеследующей таблицы были получены в клинических исследованиях применения леналидомида в составе комбинированной терапии при ММ. Данные не корректировали в соответствии с более длительной продолжительностью лечения в группах терапии комбинации с леналидомидом, которое продолжалось до момента прогрессирования заболевания в сравнении с группой, получавшей плацебо в опорных клинических исследованиях при применении ленали.

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с УГСМ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

⌃ Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в раздел «Побочные реакции»

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные в клинических испытаниях у пациентов с ММ, которые лечились леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

+ Касается только серьезных побочных реакций на препарат.

* Случаи плоскоклеточного рака кожи зарегистрированы в клинических испытаниях у ранее леченных пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

** Случаи плоскоклеточной карциномы кожи были зарегистрированы в клинических испытаниях у пациентов с УДММ, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с контрольной группой.

Нижеследующие таблицы основываются на данных, собранных в ходе опорных исследований монотерапии леналидомидом при МДС и ГКБ.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с МДС, леченных леналидомидом

Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в раздел «Побочные реакции»

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с МДС.

~Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении МДС в клинических испытаниях фазы III; однако они не были расценены как побочные реакции 3-4 степени тяжести.

Алгоритм, применяемый для включения побочных реакций в инструкцию для медицинского применения: Все побочные реакции, обнаруженные с использованием алгоритма исследования фазы III, включенные в инструкцию для медицинского применения лекарственного средства. Для этих побочных реакций была выполнена дополнительная проверка частоты побочных реакций, зарегистрированных с помощью алгоритма исследования фазы II, и, если частота побочных реакций в исследовании фазы II была выше, чем в исследовании. для медицинского применения с частотой, с которой йога наблюдали в исследовании фазы II.

#Алгоритм, применяемый при МДС:

-Исследование фазы III при участии пациентов с МДС (двойная слепая в популяции для оценки безопасности применения препарата, разница между группами леналидомида 5/10 мг и плацебо по начальной схеме дозирования, наблюдается).

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения, у 2:5% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 2%разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разницы в частоте между группами леналидомида и плацебо.

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группами леналидомида и плацебо.

-Исследование фазы II при участии пациентов с МДС

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения в 2:5% пациентов, принимавших леналидомид

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения у 1% пациентов, принимавших леналидомид.

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ГКБ, получавших леналидомид

Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в раздел «Побочные реакции»

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с ГКБ. Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию для медицинского применения побочных реакций, которые были зафиксированы среди пациентов с ГКБ:

- Исследования-фазы II с участием пациентов с ГКБ

Все возникшие на фоне лечения побочные явления у ⩾5 % пациентов, принимавших леналидомид, и не менее чем 2 %разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения в ⩾ 1 % пациентов, принимавших леналидомид, и не менее 1 % разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

Все серьезные побочные явления, возникающие на фоне лечения у ⩾ 1% пациентов принимавших на леналидомид, и не менее 1% разница в частоте между группой леналидомида и контрольной группой.

- Одногрупповое исследование-фазы II с участием пациентов с ГКБ

Все побочные явления, возникшие на фоне лечения у 5% пациентов, принимавших леналидомид. Все побочные явления 3-4 степени, возникшие на фоне лечения в 2 или более человек

Все серьезные побочные явления, возникшие на фоне лечения в 2 или более человек.

Данные нижеследующей таблицы были получены во время опорных исследований (NHL-007 и NHL-008) применения леналидомида в комбинации с ритуксимабом пациентами с ФЛ.

Таблица 5: Побочные реакции, зарегистрированные в клинических испытаниях среди пациентов с ФЛ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в раздел «Побочные реакции».

Алгоритм, применяемый для включения в инструкцию для медицинского применения побочных реакций, зафиксированных среди пациентов с ФЛ:

Контролируемое испытание фазы III:

- Побочные реакции в исследовании NНL-007: все побочные реакции, возникшие на фоне лечения в ⩾ 5,0 % участников в группкомбинации леналидомид/ритуксималь и по меньшей мере на группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата).

- Побочные реакции 3-4 степени в исследовании NНL-007: Все побочные реакции 3-4 степени, возникшие на фоне лечения не менее 1,0 % участников в группе комбинации. 1,0% больше частот в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности препарата)

- Серьезные побочные реакции в исследовании NНL-007: Все серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения в не менее чем 1,0 % участников в группе комбинации ленаукимид большая частота в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой - (популяция для оценки безопасности препарата)

Одногрупповое испытание фазы III при участии пациентов с ФЛ:

Побочные реакции в исследовании NНL-008: Все побочные реакции, возникшие на фоне лечения у ⩾ 5,0 % участников.

Побочные реакции 3-4 степени в исследовании NНL-008: Все побочные реакции 3-4 степени, возникшие на фоне лечения ⩾ 1,0 % участников.

Серьезные побочные реакции в исследовании NНL-008: Все серьезные побочные реакции, возникшие на фоне лечения у ⩾1,0 % участников

Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с ФЛ.

Касается только серьезных побочных реакций на лекарственное средство.

* Сыпь охватывает такие преимущественные сроки, как сыпь и макулопапулезная сыпь

** Лейкопения охватывает такие предпочтительные сроки, как лейкопения и уменьшение уровня лейкоцитов

***Лимфопения охватывает такие предпочтительные термины, как лимфопения и уменьшение уровня лимфоцитов

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в опорных клинических испытаниях, при применении леналидомида в послерегистрационный период были получены данные, указанные в нижеприведенной таблице.

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в послереестрационный период у пациентов, получавших леналидомид

Описание выбранных побочных реакций см. в разделе в разделе «Побочные реакции»

Леналидомид- это структурный аналог талидомида. Известно, что применение беременными женщинами талидомида, что имеет выраженное тератогенное действие, приводит к тяжелым нарушениям внутренних органов плода, которые могут угрожать жизни ребенка. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, подобные тем, которые

было получено ранее при применении у этих животных талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»). При применении леналидомида в период беременности ожидается тератогеннадия леналидомида у людей.

В сравнении с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК пов' связано с высшей частотой возникновения нейтропении 4 степени (32,1 % при 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % у i 2005-02, соответственно). Побочные явления нейтропении, возникшие на фоне лечения и приводившие к прекращению применения леналидомида, зарегистрированы соответственно у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациента. 2005-02. В обоих исследованиях фебрильную нейтропению 4 степени регистрировали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую терапию леналидомидом по сравнению с группами плацебо (0,4% до 0,5% до 0,5% против 0,5% против 0,5% против 0,5% против 0,5% исследовании CALGB 1001040,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02, соответственно).

В сравнении с плацебо применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связано с высшей частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (37,5% против 30,3% и 4,5% в CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02, соответственно).

В исследовании SWOG S0777 в группе комбинации RVd частота возникновения нейтропении 4 степени была ниже, чем в группе сравнения Rd (2,7 % против 5,9 %). По сравнению с группой Rd в группе RVd наблюдали более высокую частоту фебрильной нейтропении 4 степени (0,0% против 0,4%).

Частота тромбоцитопении 3-4 степени была выше в группе RVd, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с УДММ связано с низшей частотой нейтропении 4 степени (8,5 % при применении схемы Rd и Rdl 8 в сравнении с пенином. 4 степени регистрировали нечасто (0,6% при применении схем Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в группе МРТ).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связано с более низкой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (8, 1% при применении схем R8 и R1T). (11,1%).

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с высшей частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % при применении схем MPR+R/MPR+p) %). Наблюдали высшую частоту фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% при применении схем MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% при применении схемы МРр+р). Применение комбинации леналидомид с мелфаланом и преднизоном у пациентов с УДММ связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (40,4 % при применении схем MPR+R/MPR+p). (13,7%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ пов' связано с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (5,1% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% среди пациентов, получающих комбинацию плацебо/). Эпизодифебрильной нейтропении 4 степени регистрировали нечасто (0,6% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% среди пациентов, получающих комбинацию плаце).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ пов' связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-4 степени (соответственно 9,9% и 1,4% среди пациентов, применяющих комбинацию леналидомид/дексаметазон в сравнении с 2,3% и 0,0% среди пац. плацебо/дексаметазон).

У пациентов с МДС применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (исследования фазы III случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано у 74,6% среди пациентов, 14,9% пациентов, получавших плацебо). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-4 степени отмечали у 2,2% пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 0,0% пациентов, получавших плацебо. Применение леналидомида связано с более высокой частотой тромбоцитопении 3-4 степени (3 7 % среди пациентов, принимающих леналидомид, по сравнению с 1,5 % среди пациентов, получающих плацебо).

У пациентов с ГКБ применение леналидомида связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (исследования фазы II случаи нейтропении 3-4 степени было зарегистрировано у 43,7% пациентов, как с 33,7% среди пациентов в контрольной группе). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-4 степени наблюдали у 6,0 % пациентов, принимавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при ФЛ пов' связано с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени (50,7% среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2% серепациентов, принимавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3-4 степени были обратимым путем.

временного прерывания лечения, уменьшения дозы и/или поддерживающей терапии с помощью факторов роста. Кроме того, фебрильную нейтропению регистрировали нечасто (2,7% среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7% среди пациентов, получавших комбинацию

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой тромбоцитопении 34 степени (1,4 % среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении. комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЕ) связан с применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и меньшей степенью у пациентов, получающих леналими преднизоном, или у пациентов с ММ, МДС и ГКБ, принимающих леналидомид как монотерапию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у ​​таких пациентов.

Инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у тех, у которых имелись факторы риска.

Геморрагические расстройства перечислены по нескольким классам системы органов: со стороны крови и лимфатической системы, со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); со стороны почек и мочевыводящей системы (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии); со стороны сосудов (экхимозы).

У пациентов, применявших леналидомид, были зафиксированы случаи аллергических реакций, включая ингионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, включая ССД. В научной литературе есть сообщение о возможной перекрестной реакции между леналидомидом италидомидом. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых в анамнезе были тяжелые кожные реакции на тли применение талидомида (см. раздел «Особенности применения» ).

В клинических исследованиях пациентов, ранее получавших при лечении миеломы леналидомид издексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, второе первичное злокачественное новообразование было, главным образом, базально кожи.

Случаи ГМЛ отмечали в клинических испытаниях с участием пациентов с УДММ, получавших терапиюленалидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу же после приема ВДМ/ТАСК (см. раздел «Особенности применения»). Такое повышение не наблюдалось в клинических испытаниях препарата у пациентов с УДММ, которые получали леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в сравнении с применением талидомида в комбинации. Выходные показатели, включая комплексную цитогенетику и мутацию ТР53, связаны с прогрессированием острой миелоидной лейкемии (ГМЛ) в лиц, зависящих от переливания крови и имеющих генетическую аномалию. «Особенности применения»). У пациентов с изолированной аномалией Del (5q) расчетный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ составил 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией (5q) и одной дополнительной 3 пациентов со сложным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического испытания леналидомида при МДС расчетная 2-летняя частота прогрессирования к ГМЛ составляла 27,5 % среди пациентов с положительным результатом ИГХ исследования экспрессии. IГХ-р53 (р=0,0038). У пациентов с положительным ИГХ-р53 наблюдался более низкий показатель прогрессирования к ГМЛ среди пациентов, которые достигали ответа в отсутствии потребности в трансфузиях (11,1 %) по сравнению с теми, кто не достигал такой (3,4%).

В послерегистрационный период были зарегистрированы следующие побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (обе - потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, сцитотический гепатит гепатит.

В редких случаях регистрировали рабдомиолиз; в некоторых из них, когда леналидомид применяли со статинами.

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения», Расстройства со стороны щитовидной железы).

В исследовании MCL-002 приблизительно у 10% пациентов, которых лечили леналидомидом, выявляли реакцион-ранзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство случаев произошло во время первого цикла терапии; все из них были оценены как связанные с лечением, большинство случаев были 1-2 степени. Пациенты с высоким ММПИ на момент постановки диагноза или массивным поражением (по крайней мере, опухоль ⩾ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск такой побочной реакции. В исследовании MCL-002 СЛП было зарегистрировано у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% участников возникала Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; все случаи были 1-2 степени, и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений возникло во время первого цикла терапии. В исследовании MCL-001 не были зарегистрированы случаи СЛП (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании NHL-007 реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли была зарегистрирована у19/146 (13,0 %) пациентов в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб в пор 0 пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большинство случаев реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (18 из 19) зарегистрированных в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб, возникли во время первых двух циклов терапии. Водного пациента с ФЛ в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб был зарегистрирован случай реакционитранзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли 3 степени; в группе плацебо/ритуксимаб не отмечали эту побочную реакцию. В исследовании NHL-008 у 7/177 (4,0%) пациентов с ФЛ наблюдали реакцию транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; (3 случая 1 степени, 4 – 2 степени тяжести); 1 случай был признан серьезным. В исследовании NHL-007 СЛП было зарегистрировано у 2 пациентов с ФЛ (1,4%) в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб и у ни одного пациента с ФЛ в группе плацебо/ритуксимаб, как и не было зарегистрировано. В исследовании NHL-008 СЛП возник у 1 пациента с ФЛ (0,6%). Это единичное событие было признано серьезной побочной реакцией 3 степени. В исследовании NHL-007 ни одному пациенту не пришлось прекращать терапию комбинацией леналидомид/ритуксимаб из-за реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли или СЛП.

При лечении леналидомидом регистрировали случаи перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септическим осложнениям и иметь летальный исход.

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. 

Упаковка

По 7 твердых капсул в блистере; по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место/ КRКА, d.d., Novo mesto.

КРКА-Фарма д.о.о./ КRКА-FАRМА d.o.o.

ТАД Фарма ГмбХ/ТАД Фарма ГмбХ.

Местоположение производителя и адрес места его деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенiя/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Holjevca 20/E, 10450 Ястребарско, Хорватия/ V.Holjevca 20/E, 10450 Ястребарско, Хорватия.

Хайнц-Ломанн-штрассе 5, 27472 Куксхафен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины