ГЕМЦИТАБІН-ФАРМЕКС

Склад

діюча речовина: gemcitabine;

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду у перерахуванні на гемцитабін 200 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421); натрію ацетат, тригідрат; кислота хлористоводнева розведена та/або натрію гідроксид.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса або порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидом. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати для синтезу ДНК, що спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують із dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання). Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможний усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Гемцитабін швидко виводиться з плазми, головним чином шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2’-дезокси-2’,2’-дифтороуридин (dFdU). Менше 10 % внутрішньовенно введеної дози виділяється із сечею у вигляді незміненогo гемцитабіну. Гемцитабін і метаболіти dFdU – це єдині сполуки, виявлені у плазмі крові, вони становлять 99 % зв’язаних із препаратом речовин, що виділяються із сечею. Зв’язування гемцитабіну з білками плазми незначне.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз у різних груп населення показують, що на об’єм розподілу значною мірою впливає стать. Ці ефекти є наслідком відмінності у концентрації гемцитабіну у плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) із системи циркуляції. Загальний кліренс знаходився у межах від 40 до 130 л/г/м² і приблизно на 30 % нижчий у жінок, ніж у чоловіків. У разі рекомендованої тривалості вливання період напiввиведення становить 32-94 хв.

Показання

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легенів. Гемцитабін як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із функціональним статусом 2.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Супутня радіотерanія. Супутня (разом або ≤7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Існують дані, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. В одному випробуванні, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну більше ніж за 7 днів до або через 7 днів після опромінення. Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) як при супутньому, так і при несупутньому застосуванні.

Сумісне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини, в тому числі вакцина проти жовтої гарячки, через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Особливості застосування

Застереження. Збільшення тривалоcтi і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність. Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози у разі гематологічної токсичності. У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії. Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивної супресії кісткового мозку у разі призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Супутня радіотерaпія.

У процесі супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади. Також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у процесі терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром капілярного просочування.

Зареєстровано синдром капілярного просочування у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром капілярного просочування зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про такі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма артеріальної гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому капілярного просочування та застосувати відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система .

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Дані, пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. ГУС потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

Повідомляли, що гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у процесі та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій.

1 флакон препарату Гемцитабін-Фармекс, дозування по 200 мг, містить 3,5 мг (

1 флакон препарату Гемцитабін-Фармекс, дозування по 1000 мг, містить 17,5 мг (

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітним слід уникати застосування гемцитабіну через потенційну загpозу для плода, оскільки експериментальні дослідження на тваринах показали його ембріотоксичну дію, наприклад вроджені дефекти або інші впливи на розвиток ембріона або плода, вплив на перебіг гестації чи пери- та постнатальний розвиток. Необхідно рекомендувати жінкам повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли або збираються завагітніти під час прийому гемцитабіну.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, тому слід припинити годування груддю.

Вплив на фертильність. Гемцитабін спричиняв у тварин-самців оборотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми заcтoсування препарату, але будь-якого впливу на фертильність самок не спостерігaлось.

Чоловікам не рекомендується планувати народження дітей протягом лікування гемцитабіном та протягом 6 місяців після терапії. Зважаючи на властивість гемцитабіну спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми до початку лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки побічні явища не зникнуть.

Спосіб застосування та дози

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової терапії.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза препарату – 1000 мг/м², яку вводять внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузію проводять 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей 4-тижневий цикл повторюють. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін-Фармекс у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводять Гемцитабін-Фармекс у дозі 1250 мг/м². Препарат вводять в 1-й та на 8-й день кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюють. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза препарату 1000 мг/м², яку вводять шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, на 8-й і на 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводять рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після Гемцитабіну-Фармекс або на 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюють. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Препарат у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів абсолютна кількість гранулоцитів повинна становити щонайменше 1500 (х10⁶/л).

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться 1-тижнева перерва. 4-тижневий цикл повторюють. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв у 1-й та на 8-й день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин слід вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Препарат у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та на 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцитабіну-Фармекс слід вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл/хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцитабіну-Фармекс становить 1000 мг/м², яку вводять шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хв 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабіну-Фармекс можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін-Фармекс, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну-Фармекс можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності (див. таблицю нижче).

Таблиця 1

Модифікація дози Гемцитабіну-Фармекс протягом циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози – при монотерапії або при комбінованому застосуванні.

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози
> 1000 500-1000	та чи чи	> 100000 50000-100000	100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

Таблиця 2

Модифікація дози Гемцитабіну-Фармекс протягом циклу лікування за показанням: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози
> 1200 1000-1200 700-1000	та чи та чи	> 75000 50000-75000 ≥ 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Таблиця 3

Модифікація дози Гемцитабіну-Фармекс протягом циклу лікування за показанням: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (х106/л)		Кількість тромбоцитів (х106/л)	Відсоток стандартної дози
> 1500 1000-1500	та чи чи	≥ 100000 75000-100000	100 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю, протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемцитабіну-Фармекс необхідно знизити до 75 % повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:

абсолютна кількість гранулоцитів ⁶/л протягом понад 5 діб;

абсолютна кількість гранулоцитів ⁶/л протягом понад 3 діб;

фебрильна нейтропенія;

кількість тромбоцитів ⁶/л;

відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування.

Гемцитабін добре переноситься протягом проведення інфузії, і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У разі виникнення гематоми необхідно негайно припинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Пацієнти літнього віку. Препарат призначають без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін-Фармекс є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабіну-Фармекс після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл можливе неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

Засоби для парентерального введення перед застосуванням необхідно оглядати візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Відновлений розчин Гемцитабіну-Фармекс залишається хімічно та фізично стабільним протягoм 24 годин при температурі не вище 25 °С. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин для інфузій не вводити відразу ж, за терміном і умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Розчини відновленого гемцитабіну забороняється охолоджувати, оскiльки можлива кристалізація.

Діти.

Даних досліджень недостатньо для визначення ефективності та безпеки застосування гемцитабіну дітям.

Передозування

Симптоми. Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Лікування. У разі підозри на передозування необхідний контроль стану пацієнта, слід проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Побічні реакції

Найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота, як з блюванням, так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ та АСТ) і лужної фосфатази (у 60 % пацієнтів), протеїнурія і гематурія (у 50 % пацієнтів), задишка (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів), алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі свербежем – у 10 %).

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень

Побічні реакції в таблиці нижче подані в порядку зменшення серйозності за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

Органи та системи	Частота
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже часто: · лейкопенія (нейтропенія III ступеня = 19,3%; IV ступеня = 6% ) пригнічення функції кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів. · тромбоцитопенія · анемія Часто: · фебрильна нейтропенія Дуже рідко: · тромбоцитоз · тромботична мікроангіопатія
З боку імунної системи	Дуже рідко: · анафілактоїдна реакція
Розлади метаболізму та харчування	Часто: · анорексія
З боку нервової системи	Часто: · головний біль · сонливість · безсоння Нечасто: · порушення мозкового кровообігу Дуже рідко: · синдром зворотної задньої енцефалопатії
З боку серцево-судинної системи	Нечасто: · аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням · серцева недостатність  Рідко: · інфаркт міокарда · клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени · артеріальна гіпотензія Дуже рідко: · синдром «капілярного просочування»
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто: · задишка (найчастіше легка та проходить без лікування) Часто: · кашель · риніт Нечасто: · інтерстиціальний пневмоніт · бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)  Рідко: · набряк легень · дистрес-синдром у дорослих
З боку травної системи	Дуже часто: · нудота · блювання Часто: · діарея · стоматит та поява виразок у ротовій порожнині · запор Дуже рідко: · ішемічний коліт
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто: · підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза Часто: · підвищення рівнів білірубіну Нечасто: · серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку Рідко: · підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто: · алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем · облисіння Часто: · свербіж · пітливість Рідко: · тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі · виразки · пухирцеві формування · злущування Дуже рідко: · токсичний епідермальний синдром · синдром Стівенса-Джонсона
З боку опорно-рухового апарату	Часто: · біль у спині · міалгія
З боку видільної та сечостатевої системи	Часто: · гематурія · помірна протеїнурія Нечасто: · ниркова недостатність · гемолітичний уремічний синдром
Інфекції та інвазії	Часто: · інфекції Частота невідома: · сепсис
Загальні розлади	Дуже часто: · грипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність апетиту. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено. · набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування Часто: · пропасниця · астенія · озноб Рідко: · помірні шкірні реакції у місці ін’єкції
Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко: · радіотоксичність · «радіаційна пам’ять»

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселом порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом
Кількість пацієнтів (%)
Монотерапія паклітакселем (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторна нейропатія	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні схеми МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
Кількість пацієнтів (%)
Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
Кількість пацієнтів (%)
Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явища сенсорної нейропатії спостерігалися частіше при комбінованому лікуванні порівняно із монотерапією карбоплатином.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін-Фармекс є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Упаковка

По 200 мг або по 1000 мг у флаконі, по 1 флакону в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor

Джерелом інформаціі для опису є Державний Реєстр Лікарських Засобів України