ГЕМЦИТАБИН-ФАРМЕКС

Состав

действующее вещество: gemcitabine;

1 флакон содержит гидрохлорида гемцитабина в перечислении на гемцитабин 200 мг или 1000 мг;

другие составляющие: маннит (E 421); натрия ацетат, тригидрат; кислота хлористоводородная разбавлена и/или гидроксид натрия.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная ячеистая масса или порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B С05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Гемцитабин обладает клеточно-фазовой специфичностью, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S.

Гемцитабин (dFdC) метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидом. Во-первых, дифосфатный нуклеозид ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурируют с dCTP при построении ДНК (самопотенцирования). Таким образом, уменьшение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным подсоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Ипсилон ДНК-полимеразы не может устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Гемцитабин быстро выводится из плазмы крови, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2'-дезокси-2',2'-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного гемцитабина. Гемцитабин и метаболиты dFdU – это единственные соединения, обнаруженные в плазме крови, составляют 99% связанных с препаратом веществ, выделяемых с мочой. Связывание гемцитабина с белками плазмы крови незначительно.

Анализ фармакокинетических данных исследований одноразовых и многократных доз у разных групп населения показывают, что на объем распределения в значительной степени влияет пол. Эти эффекты являются следствием отличия в концентрации гемцитабина в плазме и интенсивности выведения (период полувыведения) из системы циркуляции. Общий клиренс находился в пределах от 40 до 130 л/г/м2и примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин. В случае рекомендованной продолжительности вливания период полувыведения составляет 32-94 мин.

Показания

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин в качестве монотерапии показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов с функциональным статусом 2 .

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая (итого или ≤7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Есть данные, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном испытании, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радио объемом 4,795 см3). Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) как при сопутствующем, так и при несопутствующем применении.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины, в том числе вакцина против желтой лихорадки, из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Предостережение. Увеличение продолжительности и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность. Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или отложить введение дозы в случае гематологической токсичности. В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии. Количество периферических клеток крови может снижаться после прекращения терапии гемцитабином. Пациентам с нарушениями функции костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивной супрессии костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку недостаточно данных для рекомендации точных доз для таких пациентов.

Сопутствующая радиотерапия.

В процессе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином как монотерапию или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдалась острая гипертензия и эпилептические приступы. Также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головные боли, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в процессе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности, осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром капиллярной пропитки.

Зарегистрирован синдром капиллярной пропитки у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о таких клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма артериальной гипотензии, ОПН, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома капиллярной пропитки и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система .

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения гемцитабином. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Данные, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин. ГУД потенциально опасен для жизни. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактат. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии и может появиться потребность в диализе.

фертильность.

Сообщалось, что гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в процессе и 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрия.

1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка по 200 мг, содержит 3,5 мг (

1 флакон препарата Гемцитабин-Фармекс, дозировка по 1000 мг, содержит 17,5 мг (

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременным следует избегать применения гемцитабина из-за потенциальной угрозы для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например врожденные дефекты или другие влияния на развитие эмбриона или плода, влияние на течение гестации или пери- и постнатальное развитие. Необходимо рекомендовать женщинам сообщать врачу о том, что они забеременели или собираются забеременеть во время приема гемцитабина.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому следует прекратить кормление грудью.

Воздействие на фертильность. Гемцитабин вызывал у животных-самцов обратимый гипосперматогенез, зависимый от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось.

Мужчинам не рекомендуется планировать рождение детей во время лечения гемцитабином и 6 месяцев после терапии. Учитывая свойство гемцитабина вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы до начала лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока побочные явления не исчезнут.

Способ применения и дозы

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой терапии.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата – 1000 мг/м2, которую вводят внутривенно в течение 30 мин. Инфузию производят 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю перерыв. Этот 4-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин-фармекс в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводят Гемцитабин-Фармекс в дозе 1250 мг/м2. Препарат вводят в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза препарата 1000 мг/м2, которую вводят путем внутривенной 30-минутной инфузии Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводят рекомендуемой дозой 70 мг/м2 в 1-й день после Гемцитабина-Фармекс или на 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Препарат в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов абсолютное количество гранулоцитов должно составлять не менее 1500 (х106/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая дозировка составляет 1000 мг/м2и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается 1-недельный перерыв. 4-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная дозировка составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин следует вводить рекомендуемой дозой 75-100 мг/м21 раз в 3 нед цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Препарат в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцитабина-Фармекс следует вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл/мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцитабина-Фармекс составляет 1000 мг/м2, которую вводят путем внутривенного вливания в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждую 4-ю неделю. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности в значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцитабина-Фармекс можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока токсичность не будет скорректирована, следует удержаться от лечения.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гемцитабин-Фармекс, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцитабина-Фармекса можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности (см. таблицу ниже).

Таблица 1

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс на протяжении цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы – при монотерапии или при комбинированном применении.

Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (x106/л)	Процент стандартной дозы
> 1000 500-1000	да или или	> 100000 50000-100000	100 75 отложить введение дозы*

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х106/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

Таблица 2

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (x106/л)	Процент стандартной дозы
> 1200 1000-1200 700-1000	да или да или	> 75000 50000-75000 ≥ 50000	100 75 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Таблица 3

Модификация дозы Гемцитабина-Фармекс в течение цикла лечения по показанию: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х106/л)		Количество тромбоцитов (x106/л)	Процент стандартной дозы
> 1500 1000-1500	да или или	≥ 100000 75000-100000	100 50 отложить введение дозы*

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью, в течение последующих циклов для всех показаний.

Дозу Гемцитабина-Фармекса необходимо снизить до 75% полной дозы, вводимой в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

абсолютное количество гранулоцитов6/л в течение более 5 суток;

абсолютное количество гранулоцитов6/л в течение более 3 суток;

фебрильная нейтропения;

количество тромбоцитов6/л;

отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 нед.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. При возникновении гематомы необходимо немедленно прекратить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначают без изменения дозы с учетом рекомендаций для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку недостаточно данных для рекомендации точных доз для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Гемцитабина-Фармекса после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. При концентрациях свыше 40 мг/мл возможно неполное растворение препарата и этого следует избегать.

Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.

Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или желтоватым.

Средства для парентерального введения перед применением необходимо визуально осматривать на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Восстановленный раствор Гемцитабина-Фармекс остается химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует применять немедленно. Если раствор для инфузий не вводить сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Растворы восстановленного гемцитабина запрещается охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Дети.

Данных исследований недостаточно для определения эффективности и безопасности применения гемцитабина детям.

Передозировка

Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Лечение. В случае подозрения на передозировку необходим контроль состояния пациента, следует проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию. Известного антидота в случае передозировки гемцитабина нет.

Побочные реакции

Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением гемцитабином, является тошнота, как с рвотой, так и без повышения уровня печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы (у 60% пациентов), протеинурия и гематурия (у 50% пациентов) ), одышка (у 10-40% пациентов, чаще всего у больных раком легких), аллергические кожные реакции (приблизительно у 25% пациентов, с зудом – у 10%).

Частота появления и сила побочных реакций зависит от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Побочные реакции в таблице ниже приведены в порядке уменьшения серьезности по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Органы и системы	Частота
Со стороны кроветворной и лимфатической системы	Очень часто: · лейкопения (нейтропения III степени = 19,3%; IV степени = 6%) угнетение функции костного мозга чаще всего по силе от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов. · тромбоцитопения · анемия Часто: · фебрильная нейтропения Очень редко: · тромбоцитоз · тромботическая микроангиопатия
Со стороны иммунной системы	Очень редко: · анафилактоидная реакция
Расстройства метаболизма и питания	Часто: · анорексия
Со стороны нервной системы	Часто: · головная боль · сонливость · бессонница Нечасто: · нарушение мозгового кровообращения Очень редко: · синдром обратной задней энцефалопатии
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто: · аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению · сердечная недостаточность Редко: · инфаркт миокарда · клинические проявления периферического васкулита и гангрены · артериальная гипотензия Очень редко: · синдром «капиллярной утечки»
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	Очень часто: · одышка (чаще всего легкая и проходит без лечения) Часто: · кашель · ринит Нечасто: · интерстициальный пневмонит бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения) Редко: · отек легких · дистресс-синдром у взрослых
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: · тошнота · рвота Часто: · диарея · стоматит и появление язв в полости рта · запор Очень редко: · ишемический колит
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто: · повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АST), аланин-аминотрансфераза (ALT) и щелочная фосфатаза Часто: · повышение уровней билирубина Нечасто: · серьезная гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности и летальному исходу Редко: · повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)
Со стороны кожи и подкожной ткани.	Очень часто: · аллергические высыпания на коже, часто сопровождающиеся зудом · облысение Часто: · зуд · потливость Редко: · тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезная сыпь на коже · язвы · пузырчатые формирования · слущивание Очень редко: · токсический эпидермальный синдром · синдром Стивенса-Джонсона
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто: · боль в спине · миалгия
Со стороны выделительной и мочеполовой системы	Часто: · гематурия · умеренная протеинурия Нечасто: · почечная недостаточность · гемолитический уремический синдром
Инфекции и инвазии	Часто: · инфекции Частота неизвестна: · сепсис
Общие расстройства	Очень часто: · гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также было сообщено. · отеки, в том числе периферические (в том числе на лице), исчезавшие с прекращением лечения Часто: · лихорадка · астения · озноб Редко: · умеренные кожные реакции в месте инъекции
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры	Редко: · радиотоксичность · «радиационная память»

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом
Количество пациентов (%)
Монотерапия паклитакселем (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселем (N=262)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторные характеристики
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабость	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	8 (3,1)
Моторная нейропатия	2 (0,8)	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III и IV степени при применении схемы МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином
Количество пациентов (%)
Комбинация МВДЦ (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторные характеристики
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников.

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином
Количество пациентов (%)
Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
Степень ІІІ	Степень IV	Степень ІІІ	Степень IV
Лабораторные показатели
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторные характеристики
Геморрагия	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явления сенсорной нейропатии наблюдались чаще при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин-Фармекс является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Упаковка

По 200 мг или по 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в контурной ячеистой упаковке, по 1 контурной ячеистой упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «ФАРМЭКС ГРУПП».

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "Фармекс Груп", Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, или по форме на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины