Інеджі

Склад

діючі речовини:

1 таблетка містить езетіміба 10 мг і симвастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг

Допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кислота лимонна, бутилгідроксіанізол (Е 320), пропілгалат, магнію стеарат.

Форма випуску

Таблетки (по 7, 10 або 14 таблеток у блістері. По 1, 2, 3 або 4 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

Від білого до майже білого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклої пресована таблетка, маркована 311 (для дозування 10 мг / 10 мг) 312 (для дозування 10 мг / 20 мг) 313 (для дозування 10 мг / 40 мг).

Фармакодинаміка

Інеджі - гиполипидемическое препарат, що пригнічує интестинальную абсорбцію холестерину і споріднених рослинних стеролів, а також пригнічує ендогенний синтез холестерину.

Препарат містить езетіміба і симвастатин, два гіполіпідемічні компоненти з механізмом дії, доповнює один одного. Інеджі знижує підвищений рівень загального холестерину (ХС), холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеіду В (апо-В), тригліцеридів (tг) і холестерину ліпопротеїдів проміжної щільності (ХС ЛППП) і підвищує рівень холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ ) шляхом подвійної дії - пригнічення абсорбції і синтезу холестерину.

Езетіміб. Езетіміб пригнічує интестинальную абсорбцію холестерину. Езетіміб має механізм дії, відмінний від інших класів холестерінозніжувальніх препаратів (наприклад, статинів, секвестрантов жовчних кислот (смоли), фібратів та рослинних станоли). Молекулярної мішенню езетіміба є переносник стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину і фітостеролів в кишечнику. Езетіміб локалізується на щіткових смужці тонкої кишки та пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку интестинальная холестерину в печінку, статини знижують синтез холестерину в печінці, і разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого застосування у 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетіміба на 54% знижував абсорбцію холестерину в порівнянні з плацебо. Езетіміб не впливає на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Симвастатин. Після прийому всередину симвастатин, що є неактивним лактонов, піддається гідролізу в печінці з утворенням активного b-гідроксикислотного форми - потужного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. Цей фермент каталізує ранній і найбільш значущий етап біосинтезу холестерину - перетворення ГМГ-КоА в мевалонат. Симвастатин знижує як підвищені, так і нормальні концентрації ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюються з протеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і в основному катаболізуються високоафінними ЛПНЩ-рецепторами. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може включати як зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і індукцію рецепторів ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції і підвищення катаболізму ХС ЛПНЩ. При лікуванні симвастатином також значно знижується концентрація аполіпопротеіду В. Крім того, симвастатин помірно підвищує рівень ХС ЛПВЩ і знижує рівень ТГ в плазмі крові. В результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС / ЛПВЩ і ЛПНЩ / ЛПВЩ.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Езетіміб. Після прийому всередину езетіміба швидко всмоктується і кон'югується з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетіміба-глюкуронід). Максимальна концентрація _(max) в плазмі крові досягається через 1-2 год для езетіміба-глюкуроніду і через 4-12 год для езетіміба. Абсолютна біодоступність езетіміба визначити неможливо, оскільки ця сполука не розчинна у воді.

Прийом їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на біодоступність езетіміба, зокрема таблеток езетіміба 10 мг.

Симвастатин. Після прийому симвастатину концентрація активного b-гідроксикислоти в системному кровотоці становить менше 5% прийнятої дози (після первинної екстракції в печінці). Крім b-гідроксикислоти, в плазму людини виділяються ще 4 активних метаболіти. При безпосередньому прийомі симвастатину перед їжею (натще) концентрація в плазмі крові як активних, так і загальних інгібіторів не змінювалася.

Розподіл.

Езетіміб. Езетіміб і езетіміба-глюкуронід зв'язуються з білками плазми на 99,7% і 88-92% відповідно.

Симвастатин. 95% симвастатину і b-гідроксикислоти зв'язуються з білками плазми крові. Фармакокінетичні дослідження показали, що симвастатин не накопичується в тканинах. Максимальний рівень інгібіторів спостерігається через 1,3-2,4 год після прийому препарату.

Метаболізм.

Езетіміб. Первинний метаболізм езетіміба відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон'югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації езетіміба. Езетіміб і езетіміба-глюкуронід є основними речовинами, визначаються в плазмі крові, складають приблизно 10-20% і 80-90% від загального вмісту препарату в плазмі відповідно. Езетіміб і езетіміба-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетіміба і езетіміба-глюкуроніду становить приблизно 22 год.

Симвастатин. Симвастатин - неактивний лактон швидко гідролізується in vivo в відповідну b-гідроксикислоти, сильний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається переважно в печінці, швидкість гідролізу в плазмі дуже низька.

Симвастатин добре всмоктується і піддається активній екстракції при першому проходженні через печінку. Екстракція в печінці залежить від швидкості печінкового кров'яного потоку. Первинною мішенню фармакологічної дії препарату є печінку з подальшою екскрецією метаболітів в жовч. Попадання активних метаболітів в системну циркуляцію досить низька. Період напіввиведення b-гідроксикислоти при внутрішньовенному введенні становить 1,9 год.

Висновок.

Езетіміб. Після прийому добровольцями внутрішньо 20 мг ¹⁴ С-езетіміба в плазмі крові було виявлено 93% сумарного езетіміба (від загальної радіоактивності плазми). Приблизно 78% і 11% від прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 год в плазмі крові рівнів радіоактивності, визначаються не спостерігалося.

Симвастатин. Симвастатинової кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1. Протягом 96 годин після прийому всередину радіоактивного симвастатину людиною 13% радіоактивного препарату було виведено з сечею і 60% - з калом. Кількість препарату, виділеного з калом, складалася як з абсорбованого препарату екскретувався з жовчю, так і з неабсорбованого препарату. Після введення b-гідроксикислотного метаболіту тільки 0,3% введеної дози було виведено з сечею у вигляді інгібіторів.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Інеджі показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі, незалежно від того, лікувалися вони раніше статинами чи ні.

Первинна гіперхолестеринемія.

Як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів з первинною (гетерозиготною сімейною і несімейної) гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією, коли доцільно застосування комбінованого лікарського засобу:

• для пацієнтів, які не досягли належного результату при лікуванні тільки статинами
• для пацієнтів, які вже лікувалися статинами та езетіміба.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Як допоміжна терапія до дієти у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти можуть також отримувати додаткове лікування (наприклад аферез ЛПНЩ).

• Гіперчутливість до компонентів препарату.
• Захворювання печінки в стадії загострення або незрозуміле тривале підвищення рівня сироваткових трансаміназ.
• Одночасне застосування сильнодіючих інгібіторів ферменту CYP3A4 (наприклад ітраконазолу, кетоконазолу, Посаконазол, вориконазолу, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину, інгібіторів ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіру), боцепревір, телапревір і нефазодону).
• Одночасне застосування гемфиброзила, циклоспорину або даназол.
• Період вагітності та годування груддю.
• Препарат в дозах понад 10/40 мг протипоказаний пацієнтам з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які одночасно приймають ломітапід.

Первинна гіперхолестеринемія.

До початку терапії препаратом пацієнтів слід перевести на стандартну холестерінозніжувальну дієту, якої вони повинні дотримуватися протягом усього курсу лікування. Дозу препарату підбирають індивідуально з урахуванням початковий рівень ХС ЛПНГ, цілі лікування та клінічної відповіді хворого проведену терапію. Інеджі приймають 1 раз на добу, ввечері, незалежно від прийому їжі. Діапазон дозування становить від 10/10 до 10/40 мг на добу. Зазвичай початкова терапевтична доза становить 10/20 мг на добу або 10/40 мг на добу. Після початку лікування або на етапі підбору дози Інеджі рівень ліпідів крові слід контролювати з інтервалом не менше 4 тижнів і при необхідності проводити корекцію дози.

Пацієнти з ішемічною хворобою серця і гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі

У дослідженні зниження ризику виникнення серцево-судинних подій (IMPROVE-IT) початкова доза становила 10/40 мг один раз на добу ввечері.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ).

Рекомендована початкова доза Інеджі - 10/40 мг на добу (ввечері). Інеджі слід застосовувати як допоміжний лікувальний засіб в іншу холестерінозніжувальноі терапії (наприклад, аферез ЛПНЩ) або як терапію при недоступності такого лікування.

Для пацієнтів, які одночасно з Інеджі приймають ломітапід доза Інеджі не повинна перевищувати 10/40 мг/добу.

Діти. На початку лікування необхідний контроль фахівця.

Діти у віці від 10 років (пубертатний положення: у хлопчиків - стадія Таннера II і вище, дівчинки - не менше ніж через рік після менархе): клінічний досвід застосування у дітей у віці від 10 до 17 років обмежений. Рекомендована початкова доза 10/10 мг один раз на добу. Рекомендований діапазон доз - від 10/10 до 10/40 мг на добу.

Діти до 10 років: застосування Інеджі дітям до 10 років не рекомендується через недостатність даних щодо безпеки та ефективності.

Інеджі. Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне та підтримуюче лікування.

Езетіміб. Езетіміб добре переносився при клінічних досліджень за участю 15 здорових добровольців, які приймали езетіміба в дозі 50 мг на добу до 14 днів, і 18 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, які приймали езетіміба в дозі 40 мг на добу до 56 днів.

Повідомлялося про декілька випадків передозування, в більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися були серйозними.

Симвастатин. Повідомлялося про декілька випадків передозування, максимальна прийнята доза становила 3,6 м Всі пацієнти одужали без ускладнень.

Безпека Інеджі (або одночасного прийому езетіміба і симвастатину, еквівалентного прийому Інеджі) оцінювалася в ході клінічних досліджень за участю 12000 пацієнтів.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується наступним чином: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); нечасто (≥1 / 1000 - <1/100); рідко (≥1 / 10000 - <1/1000) та дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення. Наведені нижче побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися Інеджі (n = 2404), і виникали частіше, ніж в групі плацебо (n = 1340).

Дані лабораторних досліджень: часто - підвищення АЛТ і / або АСТ; підвищення КФК в сироватці крові нечасто - підвищення білірубіну в сироватці крові підвищення сечової кислоти в крові підвищення гамма-глутамілтрансферази; підвищене міжнародне нормалізоване відношення; наявність протеїну в сечі, зменшення маси тіла.

З боку нервової системи: нечасто - запаморочення головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто - біль або дискомфорт у животі біль у верхній частині живота, розлади травлення; метеоризм нудота блювота.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - свербіж висипання.

З боку кістково-м'язової та сполучної тканини: нечасто - артралгія м'язові спазми; міастенія; дискомфорт в кістково-м'язової системи; біль у шиї; біль в кінцівках.

Психічні порушення: нечасто - порушення сну.

Загальні порушення: нечасто - астенія підвищена стомлюваність; нездужання; периферичні набряки.

Діти (віком від 10 до 17 років).

Під час дослідження за участю пацієнтів у віці від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N = 248) підвищення АЛТ і / або АСТ (в 3 рази та більше верхньої межі норми) спостерігалися у 3% (4 хворих) в групі езетіміба / симвастатину в порівнянні з 2% (2 хворих) в групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2% (2 хворих) і 0% відносно підвищення КФК (КФК) (≥ 10 разів від верхньої межі норми).

З боку обміну речовин і харчування: зниження апетиту.

З боку судин: припливи крові артеріальна гіпертензія.

Загальні порушення: біль.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гепатит / жовтяниця печінкова недостатність холецистит.

З боку статевих органів: еректильна дисфункція.

Психічні порушення: депресія, безсоння.

Рідко повідомлялося про вираженому синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких особливостей: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит і артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, пропасниця, припливи, задишка і нездужання.

Дані лабораторних досліджень: підвищення лужної фосфатази; зміни показників функції печінки.

Статини, включаючи симвастатин, підвищують рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) і рівень глюкози в крові.

Рідко повідомлялося про появу когнітивних порушень (втрата пам'яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам'яті, сплутаність свідомості), пов'язані з прийомом статинів, включаючи симвастатин. Такі порушення зазвичай несерйозні, назад після скасування статинів з мінливість виникнення симптомів у часі (від 1 дня до років) і зникненням симптомів (в середньому за 3 тижні).

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

Інеджі протипоказаний в період вагітності (див. Розділ «Протипоказання»).

Клінічні дані щодо застосування Інеджі під час вагітності відсутні.

Період годування груддю.

Невідомо, чи виділяються активні компоненти Інеджі в грудне молоко, тому жінкам, які годують груддю, застосування Інеджі протипоказано.

Діти

Клінічний досвід застосування Інеджі дітям у віці від 10 до 17 років обмежений (див. Розділ «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Безпека і ефективність застосування Інеджі дітям до 10 років не встановлені, тому препарат не рекомендується для застосування цієї категорії пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з технікою не проводилося. Але деякі побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні Інеджі, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або іншими механізмами. Індивідуальний відповідь на прийом Інеджі може бути різною.

Фармакодинамічний взаємодія.

Взаємодія з гіполіпідемічними лікарськими препаратами, які можуть викликати міопатії при монотерапії. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія симвастатину з гемфіброзилом, що призводить до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові. Рідкісні випадки розвитку міопатії / рабдоміолізу були пов'язані з одночасним застосуванням симвастатину і ліпідонормалізуючіх доз ніацину (більше 1 г на добу).

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам'яної хвороби. В ході доклінічних досліджень на собаках езетіміба збільшував рівень холестерину в жовчі міхура. Незважаючи на те, що актуальність цього доклінічного укладення для людини невідома, одночасне застосування Інеджі з фібратами не рекомендується.

Інеджі.

Ніацин. В ході дослідження за участю 15 дорослих здорових добровольців одночасне застосування Інеджі (10/20 мг на добу протягом 7 днів) призвело до невеликого підвищення середнього значення AUC ніацину (22%) і нікотінуровоі кислоти (19%). Дослідження взаємодії лікарських засобів з великими дозами симвастатину не проводилися.

Езетіміб.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетіміба, але не впливає на його біодоступність. Зниження ступеня абсорбції не можна вважати клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення AUC сумарного езетіміба (езетіміба і езетіміба-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. При комбінованому застосуванні Інеджі та колестираміну поступове зниження ЛПНЩ може зменшитися.

Циклоспорин. В ході дослідження за участю 8 пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну> 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза езетіміба 10 мг призводить до підвищення в 3,4 рази (діапазон становить від 2,3 до 7,9 рази) середньої AUC загального езетіміба в порівнянні з відповідним показником у контрольній здорової популяції пацієнтів, які отримували тільки езетіміба, в іншому дослідженні (n = 17). У різних дослідженнях пацієнт з трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин і багато інших лікарських засобів, продемонстрував 12-кратне збільшення експозиції езетіміба, в порівнянні з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетіміба. Під час перехресних досліджень в двох періодах за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетіміба протягом 8 днів з однієї дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призводило до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зменшення на 10% до збільшення на 51%) у порівнянні з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетіміба на експозицію циклоспорину у пацієнтів з трансплантованою ниркою не проводилося. Одночасний прийом Інеджі та циклоспорину протипоказаний.

Фібрати. Одночасний прийом фенофібрату або гемфиброзила підвищує концентрації загального езетіміба приблизно в 1,5-1,7 рази відповідно. Хоча такі підвищення не вважаються клінічно значущими, спільний прийом Інеджі з гемфіброзилом протипоказаний, а з іншими фібратами - не рекомендується.

Симвастатин.

Симвастатин є субстратом метаболізму за участю ферменту системи цитохрому Р450 3A4. Сильні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу внаслідок збільшення інгібуючої дії концентрації ГМГ-КоА-редуктази в плазмі під час терапії симвастатином. Такими інгібіторами є ітраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір і нефазодон, а також лікарські засоби, що містять кобіцістат. Спільний прийом ітраконазолу приводив до збільшення експозиції симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислоти) більше, ніж в 10 разів. Телітроміцин викликав збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 11 разів.

Комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцином і нефазодоном, а також з лікарськими засобами, що містять кобіцістат, протипоказана, як і комбінація з гемфіброзилом, циклоспорином і даназолом. Якщо короткострокове лікування інгібіторами CYP 3A4 неможливо, терапію Інеджі необхідно припинити на період всього курсу лікування. Необхідно дотримуватися обережності при комбінуванні Інеджі менш сильними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом.

Фузидієва кислота. Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшуватися при спільному прийомі Фузидієва кислота і Інеджі (див. Розділ «Особливості застосування»). Специфічні шляхи метаболізму Фузидієва кислота в печінці невідомі, проте можна припускати взаємодію між Фузидієва кислота і інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP-3A4.

Грейпфрутовий сік. Грейпфрутовий сік є інгібітором цитохрому P450 3A4. Одночасне вживання великих кількостей (більше 1 л в день) грейпфрутового соку і симвастатину призводило до збільшення експозиції симвастатинової кислотою в 7 разів. Вживання 240 мл грейпфрутового соку вранці та прийом симвастатину ввечері також призводило до збільшення в 1,9 рази. Таким чином, при лікуванні Інеджі вживання грейпфрутового соку слід уникати.

Колхицин. Існували повідомлення про виникнення міопатії і рабдоміолізу при одночасному прийомі колхіцину і симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельне клінічне спостереження за пацієнтами, які приймають таку комбінацію.

Рифампіцин. Оскільки рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4, у пацієнтів, що проходять тривале лікування рифампіцином (наприклад, лікування туберкульозу), може зменшитися ефективність симвастатину. В ході фармакокінетичного дослідження за участю здорових добровольців площа під кривою залежності концентрації від часу (AUC) для симвастатинової кислоти була менше на 93% при одночасному застосуванні рифампіцину.

Ніацин. На тлі одночасного прийому симвастатину і ліпідомодифікуючої доз (≥ 1 г / день) ніацину були зафіксовані випадки розвитку міопатії / рабдоміолізу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C, в недоступному для дітей місці. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності - 2 роки.