Инеджи

Состав

действующие вещества:

1 таблетка содержит эзетимиба 10 мг и симвастатина 10 мг, 20 мг или 40 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, кислота лимонная, бутилгидроксианизол (Е 320), пропилгалат, магния стеарат.

Форма выпуска

Таблетки (по 7, 10 или 14 таблеток в блистере. По 1, 2, 3 или 4 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

От белого до почти белого цвета, капсулоподобной формы, двояковыпуклая прессованная таблетка, маркированная 311 (для дозировки 10 мг / 10 мг) 312 (для дозировки 10 мг / 20 мг) 313 (для дозировки 10 мг / 40 мг).

Фармакодинамика

Инеджи - гиполипидемическое препарат, подавляющий интестинальную абсорбцию холестерина и родственных растительных стеролов, а также подавляет эндогенный синтез холестерина.

Препарат содержит эзетимиб и симвастатин, два гиполипидемические компоненты с механизмом действия, дополняет друг друга. Инеджи снижает повышенный уровень общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеиду В (апо-В), триглицеридов (tг) и холестерина липопротеидов промежуточной плотности (ХС ЛППП) и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП ) путем двойного действия - угнетение абсорбции и синтеза холестерина.

Эзетимиб. Эзетимиб подавляет интестинальную абсорбцию холестерина. Эзетимиб имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринознижувальних препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), фибратов и растительных станолы). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щеточных полоске тонкой кишки и угнетает абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинальная холестерина в печень, статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Эзетимиб не влияет на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Симвастатин. После приема внутрь симвастатин, что является неактивным лактонов, подвергается гидролизу в печени с образованием активного b-гидроксикислотного формы - мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует ранней и наиболее значимый этап биосинтеза холестерина - превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Симвастатин снижает как повышенные, так и нормальные концентрации ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из протеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и в основном катаболизируются высокоафинными ЛПНП-рецепторами. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может включать как снижение концентрации ХС ЛПОНП, так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к уменьшению продукции и повышение катаболизма ХС ЛПНП. При лечении симвастатином также значительно снижается концентрация аполипопротеиду В. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС / ЛПВП и ЛПНП / ЛПВП.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Эзетимиб. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация (_mах ) в плазме крови достигается через 1-2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4-12 ч для эзетимиба. Абсолютное биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение не растворима в воде.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на биодоступность эзетимиба, в частности таблеток эзетимиба 10 мг.

Симвастатин. После приема симвастатина концентрация активного b-гидроксикислоты в системном кровотоке составляет менее 5% принятой дозы (после первичной экстракции в печени). Кроме b-гидроксикислоты, в плазму человека выделяются еще 4 активных метаболита. При непосредственном приеме симвастатина перед едой (натощак) концентрация в плазме крови как активных, так и общих ингибиторов не менялась.

Распределение.

Эзетимиб. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы на 99,7% и 88-92% соответственно.

Симвастатин. 95% симвастатина и b-гидроксикислоты связываются с белками плазмы крови. Фармакокинетические исследования показали, что симвастатин не накапливается в тканях. Максимальный уровень ингибиторов наблюдается через 1,3-2,4 ч после приема препарата.

Метаболизм.

Эзетимиб. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации эзетимиба. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяются в плазме крови, составляют примерно 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Симвастатин. Симвастатин - неактивный лактон быстро гидролизуется in vivo в соответствующую b-гидроксикислоты, сильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени, скорость гидролиза в плазме очень низкая.

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается активной экстракции при первом прохождении через печень. Экстракция в печени зависит от скорости печеночного кровяного потока. Первичной мишенью фармакологического действия препарата является печень с последующей экскрецией метаболитов в желчь. Попадание активных метаболитов в системную циркуляцию достаточно низкое. Период полувыведения b-гидроксикислоты при внутривенном введении составляет 1,9 ч.

Вывод.

Эзетимиб. После приема добровольцами внутренне 20 мг ¹⁴ С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (от общей радиоактивности плазмы). Примерно 78% и 11% от принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови уровней радиоактивности, определяются не наблюдалось.

Симвастатин. Симвастатиновой кислота активно увлекается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1. В течение 96 часов после приема внутрь радиоактивного симвастатина человеком 13% радиоактивного препарата было выведено с мочой и 60% - с калом. Количество препарата, выделенного с калом, состояла как из абсорбированного препарата екскретувався с желчью, так и с неабсорбированного препарата. После введения b-гидроксикислотного метаболита только 0,3% введенной дозы было выведено с мочой в виде ингибиторов.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Инеджи показан для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, независимо от того, лечились они ранее статинами или нет.

Первичная гиперхолестеринемия.

Как вспомогательная терапия к диете у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией, когда целесообразно применение комбинированного лекарственного средства:

• для пациентов, не достигших должного результата при лечении только статинами
• для пациентов, которые уже лечились статинами и эзетимиба.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ).

Как вспомогательная терапия к диете у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).

• Гиперчувствительность к компонентам препарата.
• Заболевания печени в стадии обострения или необъяснимое длительное повышение уровня сывороточных трансаминаз.
• Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов фермента CYP3A4 (например итраконазола, кетоконазола, Посаконазол, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы (например нелфинавира), боцепревир, телапревиру и нефазодона).
• Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназол.
• Период беременности и кормления грудью.
• Препарат в дозах более 10/40 мг противопоказан пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые одновременно принимают ломитапид.

Первичная гиперхолестеринемия.

До начала терапии препаратом пациентов следует перевести на стандартную холестеринознижувальну диету, которой они должны придерживаться в течение всего курса лечения. Дозу препарата подбирают индивидуально с учетом начальный уровень ХС ЛПНП, цели лечения и клинического ответа больного проводимую терапию. Инеджи принимают 1 раз в сутки, вечером, независимо от приема пищи. Диапазон дозирования составляет от 10/10 до 10/40 мг в сутки. Обычно начальная терапевтическая доза составляет 10/20 мг в сутки или 10/40 мг в сутки. После начала лечения или на этапе подбора дозы Инеджи уровень липидов крови следует контролировать с интервалом не менее 4 недель и при необходимости проводить коррекцию дозы.

Пациенты с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе

В исследовании снижение риска возникновения сердечно-сосудистых событий (IMPROVE-IT) начальная доза составляла 10/40 мг один раз в сутки вечером.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ).

Рекомендованная начальная доза Инеджи - 10/40 мг в сутки (вечером). Инеджи следует применять в качестве вспомогательного лечебного средства в другую холестеринознижувальнои терапии (например, аферез ЛПНП) или как терапию при недоступности такого лечения.

Для пациентов, которые одновременно с Инеджи принимают ломитапид доза Инеджи не должна превышать 10/40 мг / сут.

Дети. В начале лечения необходим контроль специалиста.

Дети в возрасте от 10 лет (пубертатный положение: у мальчиков - стадия Таннера II и выше, девочки - не менее чем через год после менархе): клинический опыт применения у детей в возрасте от 10 до 17 лет ограничен. Рекомендованная начальная доза 10/10 мг один раз в сутки. Рекомендуемый диапазон доз - от 10/10 до 10/40 мг в сутки.

Дети до 10 лет: применение Инеджи детям до 10 лет не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Инеджи. Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Эзетимиб. Эзетимиб хорошо переносился при клинических исследований с участием 15 здоровых добровольцев, принимавших эзетимиб в дозе 50 мг в сутки до 14 дней, и 18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, принимавших эзетимиб в дозе 40 мг в сутки до 56 дней.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, в большинстве случаев передозировки не повлекло нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались не были серьезными.

Симвастатин. Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Безопасность Инеджи (или одновременного приема эзетимиба и симвастатина, эквивалентного приема Инеджи) оценивалась в ходе клинических исследований с участием 12000 пациентов.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 - <1/10); нечасто (≥1 / 1000 - <1/100); редко (≥1 / 10000 - <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Нижеприведенные побочные реакции наблюдались у пациентов, лечившихся Инеджи (n = 2404), и возникали чаще, чем в группе плацебо (n = 1340).

Данные лабораторных исследований: часто - повышение АЛТ и / или АсАТ; повышение КФК в сыворотке крови нечасто - повышение билирубина в сыворотке крови повышение мочевой кислоты в крови повышение гамма-глутамилтрансферазы; повышенное международное нормализованное отношение; наличие протеина в моче, уменьшение массы тела.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль или дискомфорт в животе боль в верхней части живота, расстройства пищеварения; метеоризм тошнота рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд высыпания.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия мышечные спазмы; миастения; дискомфорт в костно-мышечной системе; боль в шее; боль в конечностях.

Психические нарушения: нечасто - нарушение сна.

Общие нарушения: нечасто - астения повышенная утомляемость; недомогание; периферические отеки.

Дети (в возрасте от 10 до 17 лет).

Во время исследования с участием пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) повышение АЛТ и / или АсАТ (в 3 раза и больше верхней границы нормы) наблюдались у 3% (4 больных) в группе эзетимиба / симвастатина по сравнению с 2% (2 больных) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2% (2 больных) и 0% в отношении повышения КФК (КФК) (≥ 10 раз от верхней границы нормы).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.

Со стороны сосудов: приливы крови артериальная гипертензия.

Общие нарушения : боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит / желтуха печеночная недостаточность холецистит.

Со стороны половых органов: эректильная дисфункция.

Психические нарушения: депрессия, бессонница.

Редко сообщалось о выраженном синдром гиперчувствительности , который включал некоторые из следующих особенностей: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогания.

Данные лабораторных исследований: повышение щелочной фосфатазы; изменения показателей функции печени.

Статины, включая симвастатин, повышают уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и уровень глюкозы в крови.

Редко сообщалось о появлении когнитивных нарушений (потеря памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), связанные с приемом статинов, включая симвастатин. Такие нарушения обычно несерьезные, обратно после отмены статинов с изменчивость возникновения симптомов во времени (от 1 дня до лет) и исчезновением симптомов (в среднем за 3 недели).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.

Инеджи противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»).

Клинические данные по применению Инеджи во время беременности отсутствуют.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяются активные компоненты Инеджи в грудное молоко, поэтому женщинам, кормящим грудью, применение Инеджи противопоказано.

Дети

Клинический опыт применения Инеджи детям в возрасте от 10 до 17 лет ограничен (см. Раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность применения Инеджи детям до 10 лет не установлены, поэтому препарат не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом или работать с техникой не проводилось. Но некоторые побочные эффекты, о которых сообщалось при применении Инеджи, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом или другими механизмами. Индивидуальный ответ на прием Инеджи может быть разной.

Фармакодинамическая взаимодействие.

Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными препаратами, которые могут вызвать миопатии при монотерапии. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении симвастатина с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическая взаимодействие симвастатина с гемфиброзилом, что приводит к повышению концентрации симвастатина в плазме крови. Редкие случаи развития миопатии / рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и липидонормализуючих доз ниацина (более 1 г в сутки).

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на собаках эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи. Несмотря на то, что актуальность этого доклинического заключения для человека неизвестна, одновременное применение Инеджи с фибратами не рекомендуется.

Инеджи.

Ниацин. В ходе исследования с участием 15 взрослых здоровых добровольцев одновременное применение Инеджи (10/20 мг в сутки в течение 7 дней) привело к небольшому повышению среднего значения AUC ниацина (22%) и никотинуровои кислоты (19%). Исследование взаимодействия лекарственных средств с большими дозами симвастатина не проводились.

Эзетимиб.

Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При комбинированном применении Инеджи и колестирамина постепенное снижение ЛПНП может уменьшиться.

Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина> 50 мл / мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной здоровой популяции пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). В различных исследованиях пациент с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, продемонстрировал 12-кратное увеличение экспозиции эзетимиба, по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрестных исследований в двух периодах с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день приводило к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до увеличения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Одновременный прием Инеджи и циклоспорина противопоказан.

Фибраты. Одновременный прием фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрации общего эзетимиба примерно в 1,5-1,7 раза соответственно. Хотя такие повышение не считаются клинически значимыми, совместный прием Инеджи с гемфиброзилом противопоказан, а с другими фибратами - не рекомендуется.

Симвастатин.

Симвастатин является субстратом метаболизма с участием фермента системы цитохрома Р450 3A4. Сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие увеличения ингибирующего действия концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме во время терапии симвастатином. Такими ингибиторами являются итраконазол, кетоконазол, Посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон, а также лекарственные средства, содержащие кобицистат. Совместный прием итраконазола приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты) больше, чем в 10 раз. Телитромицин вызвал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 11 раз.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, Посаконазол, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревир, телапревиром, эритромицин, кларитромицин, телитромицином и нефазодоном, а также с лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказана, как и комбинация из гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если краткосрочное лечение ингибиторами CYP 3A4 невозможно, терапию Инеджи необходимо прекратить на период всего курса лечения. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании Инеджи менее сильными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Фузидиевая кислота. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при совместном приеме фузидиевая кислота и Инеджи (см. Раздел «Особенности применения»). Специфические пути метаболизма фузидиевая кислота в печени неизвестны, однако можно предполагать взаимодействие между фузидиевая кислота и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP-3A4.

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок является ингибитором цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление больших количеств (более 1 л в день) грейпфрутового сока и симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатиновой кислотой в 7 раз. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и прием симвастатина вечером также приводило к увеличению в 1,9 раза. Таким образом, при лечении Инеджи употребления грейпфрутового сока следует избегать.

Колхицин. Существовали сообщение о возникновении миопатии и рабдомиолиза при одновременном приеме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение пациентов, принимающих такую ​​комбинацию.

Рифампицин. Так как рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, у пациентов, проходящих длительное лечение рифампицином (например, лечение туберкулеза), может уменьшиться эффективность симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для симвастатиновой кислоты была меньше на 93% при совместном приеме рифампицина.

Ниацин. На фоне одновременного приема симвастатина и липидомодифицирующей доз (≥ 1 г / день) ниацина были зафиксированы случаи развития миопатии / рабдомиолиза.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности - 2 года.