Іксджева

Склад:

• діюча речовина: деносумаб;
• 1 мл розчину містить 70 мг деносумаба, 1 флакон (1,7 мл) містить 120 мг деносумаба;
• допоміжні речовини: сорбіт (E 420), кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Форма випуску:

Розчин для ін'єкцій по 1,7 мл (70 мг/мл) розчину для ін'єкцій у флаконі, який виготовлений зі скла типу I (відповідає вимогам Європейської фармакопеї) з фторполімерних ламінованої еластомерній пробкою і алюмінієвою обкаткою із захисною пластиковою кришкою. По 1 флакону в картонній коробці

Основні фізико-хімічні властивості:

Прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин, який може містити незначну кількість від напівпрозорих до білих белковоподобних частинок.

Фармакодинаміка

RANKL існує як трансмембранний або розчинний білок. RANKL необхідний для створення, функціонування і виживання остеобластів - єдиного типу клітин, відповідальних за резорбцію кісток. Підвищена активність остеокластів стимулюється RANKL - головним медіатором деструкції кісток при їх метастатичному ураженні та мієломної хвороби. Деносумаб - це моноклональних антитіл людини (IgG2), яке з високою аффинностью і специфічністю спрямовується і зв'язується з RANKL, попереджаючи виникнення взаємодії RANKL / RANK і приводячи до зниження кількості та ослаблення функції остеокластів, таким чином зменшуючи резорбцію і деструкцію кісток, індукованої раком.

У клінічних дослідженнях фази ІІ у пацієнтів з пізньою стадією злоякісних пухлин, що вражають кістки, підшкірне (п / к) введення препарату Іксджева кожні 4 тижні або кожні 12 тижнів призводило до швидкого зниження маркерів резорбції кісток (uNTx / Cr, сироватковий CTx) із середнім зниженням на рівні приблизно 80% для uNTx / Cr, яке виникало протягом 1 тижня незалежно від попереднього лікування біфосфонатом або від вихідного рівня uNTx / Cr. У клінічних дослідженнях фази ІІІ середнє зниження на рівні приблизно 80% підтримувалося для uNTx / Cr через 3 місяці після початку лікування в 2075 пацієнтів з пізньою стадією раку, які отримували препарат Іксджева і не отримували внутрішньовенно біфосфонат.

За результатами заключного аналізу даних у когорті 1 прогресування захворювання зафіксовано у 28 із 260 пацієнтів, які отримали лікування (10,8%). У когорті 2 до місяця 6 не проводили хірургічне втручання у 219 з 238 (92,0% ДІ, 95% ДІ: 87,8%, 95,1%) пацієнтів, які підлягають оцінці та яким проводили лікування препаратом Іксджева. У когорті 2 у 82 (34,3%) з 239 пацієнтів, у яких на початковому рівні або в період участі у дослідженні цільове пухлинне вогнище локалізувалося не в легенях і не в м'яких тканинах, хірургічне втручання при дослідженні не проводилося. Загалом отримані результати ефективності у підлітків із дозрілою кістковою системою та дорослих були схожими.

Вплив на біль

Час до зменшення болю (тобто зниження на ≥ 2 бали від початкових значень за шкалою оцінки болю модифікованого короткого опитувальника оцінки болю [BPI-SF]) був аналогічним для деносумабу та золедронової кислоти в кожному дослідженні та в інтегрованих аналізах. В post‑hoc аналізі комбінованих даних медіана часу до посилення болю (> 4 балів посилення за шкалою оцінки болю) у пацієнтів з легким болем або без болю на вихідному рівні був більшим для препарату Іксджева® у порівнянні із золедроновою кислотою (198 проти 143 днів) (p=0,0002).

Діти.

Європейське агентство лікарських засобів тимчасово утрималися від зобов'язання передати результати досліджень препарату Іксджева у всіх підгрупах дітей для попередження кісткових подій у пацієнтів з метастазами в кістки та в підгрупах дітей до 12 років при лікуванні гігантоклітинних пухлин кісток.

У дослідженні препарат Іксджева оцінювався в підгрупі з 18 підлітків (у віці від 13 до 17 років) з гигантоклеточная пухлинами кісток із зрілої кісткової системою. Зрілість визначалася по завершених дозріванням менше 1 трубчастої кістки (наприклад, закрита платівка епіфізарного росту плечової кістки) і маси тіла ≥ 45 кг. Об'єктивний відповідь спостерігалася для чотирьох з шести прийнятних для оцінки підлітків в проміжному аналізі дослідження. Згідно дослідницької оцінці, все 18 підлітків мали часткову відповідь, стабілізацію захворювання або навіть повну відповідь (повну відповідь у 2 пацієнтів, часткова - 8 пацієнтів, стабілізація - 8 пацієнтів). Європейське агентство лікарських засобів відклало передачу остаточних результатів цього дослідження.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після підшкірного введення біодоступність становила 62%.

Метаболізм. Деносумаб складається виключно з амінокислот і вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він буде виводитися шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм і виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, приводячи до розпаду невеликих білків до окремих амінокислот.

Висновок. У пацієнтів з поширеним раком при застосуванні багаторазових доз по 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення концентрації в сироватці крові деносумаба майже в 2 рази, а насичення була досягнута через 6 місяців відповідно до фармакокінетики, що не залежить від часу. У пацієнтів з гигантоклеточная пухлинами кісток, які отримували 120 мг кожні 4 тижні з навантажувальної дозі на 8 і 15 день, рівноважні рівні досягалися протягом першого місяця лікування. Між 9 і 49 тижнем середній мінімальний рівень коливався на менш 9%. У пацієнтів, які припинили отримувати 120 мг кожні 4 тижні, період напіввиведення становив 28 днів (діапазон 14-55 днів).

Аналіз популяційної фармакокінетики не вказав клінічно суттєві зміни системного впливу деносумаба в рівноважному стані в залежності від віку (18-87 років), раси / етнічної групи (досліджені пацієнти з темним кольором шкіри, вихідці з Латинської Америки, пацієнти азіатського походження і представники європеоїдної раси) , статі або типів солідних пухлин. Збільшення маси тіла пов'язувалося зі зменшенням системного впливу і навпаки. Зміни не зважали клінічно суттєвими, оскільки фармакодинамічніефекти на основі маркерів кісткового ремоделювання відповідали в широкому діапазоні показника маси тіла.

Діти. Фармакокінетичний профіль у дітей не оцінювався.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

Оскільки біологічна активність деносумабу специфічна у приматів, для оцінки фармакодинамічних властивостей деносумабу на моделях гризунів використовувалися генно-модифіковані миші (технологія knockout) або інші біологічні інгібітори шляху RANK / RANKL, такі як OPG-Fc і RANK-Fc. У моделях мишей з кістковими метастазами естроген рецепторпозитивного та негативного раку молочної залози, раку передміхурової залози та недрібноклітинного раку легень людини OPG-Fc зменшував остеолітичні, остеобластичні та остеолітичні/остеобластичні руйнування, затримував формування de novo кісткових метаст.

Попередження кісткових подій (патологічний перелом, опромінення кісток, компресія спинного мозку або хірургічне втручання на кістках) у дорослих пацієнтів з метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами.

Лікування дорослих і підлітків зі зрілої кісткової системою, які мають гігантоклітинний пухлина кісток, не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, швидше за все, призведе до тяжких наслідків.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Нелікована гипокальциемия тяжкого ступеня.

Поразка після стоматологічних або хірургічних втручань в порожнині рота, що не загоюються.

Необхідно щоденне додавання в раціон харчування не менше 500 мг кальцію і 400 МО вітаміну D, за винятком випадків гіперкальціємії.

Метастази солідних пухлин в кістки. Рекомендована доза Іксджева для попередження кісткових подій становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін'єкції один раз кожні 4 тижні в область стегна, черевної стінки або плеча.

Гігантоклітинна пухлина кісток. Рекомендована доза Іксджева для лікування гігантоклітинної пухлини кісток становить 120 мг, яку вводять у вигляді підшкірної ін'єкції один раз кожні 4 тижні в область стегна, черевної стінки або плеча, з додатковими дозами по 120 мг на 8 і 15 дні лікування.

Пацієнти в дослідженні фази ІІ, яким була проведена повна резекція гігантоклітинної пухлини кісток, отримували додаткове лікування протягом 6 місяців після операції по протоколу дослідження.

Необхідно проводити оцінку пацієнтів з гігантоклітинної пухлини кісток на регулярній основі, щоб визначити, чи продовжують вони отримувати користь від лікування. У пацієнтів із захворюванням, яке контролюється препаратом Іксджева, ефект від переривання або тимчасового припинення лікування не оцінювався, проте обмежені дані для цих пацієнтів не вказують на ефект рикошету після тимчасового припинення лікування.

Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю немає необхідності в корекції дози. Досвід застосування пацієнтам на діалізі або пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <30 мл/хв) обмежений.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Безпека і ефективність деносумаба не дослідили у пацієнтів з печінковою недостатністю.

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років). Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів похилого віку.

Спосіб застосування. Для підшкірного введення. Препарат Іксджева слід застосовувати під наглядом лікаря.

Перед введенням препарату Іксджева розчин необхідно візуально перевірити. Розчин може містити незначну кількість прозорих або білих белковоподобних частинок. Не вводити розчин, якщо він помутнел або змінив колір. НЕ струшувати. Щоб уникнути дискомфорту в місці введення, флакон слід нагріти до кімнатної температури (до 25 °C). Препарат вводиться повільно. Вводити весь вміст флакона. Для введення деносумаба рекомендується голка калібру 27 Не вводити голку у флакон повторно.

Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Досвід передозування в клінічних дослідженнях відсутня. Препарат Іксджева вводився в клінічних дослідженнях у дозах до 180 мг кожні 4 тижні та 120 мг кожні 3 тижні.

Безпека препарату Іксджева оцінювалася в:

• 5931 пацієнта з пізніми стадіями злоякісних пухлин із залученням кісток, дані про яких були отримані в клінічних дослідженнях з активним контролем, які вивчали ефективність і безпеку препарату Іксджева в порівнянні з Зомети для попередження виникнення кісткових подій;
• 523 пацієнтів з гігантоклітинної пухлини кісток в клінічних дослідженнях в одній групі, які визначали ефективність і безпеку препарату Іксджева.

Побічні реакції, певні в цих клінічних дослідженнях і при післяреєстраційного застосування, представлені в таблиці 3.

Класифікація частоти побічних реакцій, про які повідомлялося в трьох клінічних дослідженнях фази III і двох клінічних дослідженнях фази ІІ: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), рідко (≥ 1/10000 - <1/1000) та дуже рідко (<1/10000). У кожній групі за частотою виникнення і класом системи органів побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Побічні реакції, про які повідомлялося в пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин, що вражають кістки

Опис окремих побічних реакцій.

Гіпокальціємія. У трьох клінічних дослідженнях фази ІІІ з активним контролем за участю пацієнтів з пізніми стадіями злоякісних пухлин з ураженням кісток про гипокальциемии повідомлялося в 9,6% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, і в 5,0% пацієнтів, які отримували Зомети. Зниження 3 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало в 2,5% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, і у 1,2% пацієнтів, які отримували Зомети. Зниження 4 ступеня рівнів сироваткового кальцію виникало в 0,6% пацієнтів, які отримували препарат Іксджева, і в 0,2% пацієнтів, які отримували Зомети

У двох клінічних дослідженнях фази ІІ з однією групою серед пацієнтів з гігантоклітинної пухлини кісток про гипокальциемии повідомлялося в 5,7% пацієнтів. Жодна з побічних реакцій не вважалася серйозною.

У період післяреєстраційного застосування повідомлялось про важку симптоматичну гіпокальціємію (включаючи летальні випадки), при цьому більшість випадків виникали в перші тижні після початку лікування. Приклади клінічних проявів важкої симптоматичної гіпокальціємії включали пролонгації інтервалу QT, тетанії, судоми та порушення психічного стану (включаючи кому). Симптоми гипокальциемии в клінічних дослідженнях включали парестезії і ригідність м'язів, м'язові посмикування, спазми та судоми м'язів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. Відсутні достатні дані про застосування препарату Іксджева у вагітних жінок. Репродуктивна токсичність була показана в дослідженні на яванських макаках, які отримували експозицію деносумабом під час вагітності в 12 разів вище, ніж його експозиція при дозуванні для людини.

Препарат Іксджева не рекомендується для застосування вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не користуються методами контрацепції. Жінкам слід рекомендувати уникати вагітності в процесі лікування Іксджева і щонайменше протягом 5 місяців після цього. Будь-які ефекти препарату Іксджева швидше за все будуть сильніше під час другого і третього триместру вагітності, оскільки моноклональні антитіла проходять через плаценту вільно з розвитком вагітності, при цьому найбільша кількість проходить під час третього триместру.

Грудне вигодовування. Невідомо, чи виводиться деносумаб з грудним молоком людини. Дослідження на мишах з нокаутних геном показали, що відсутність RANKL під час вагітності може впливати на дозрівання молочних залоз, призводячи до порушеної лактації після пологів. Необхідно прийняти рішення про відмову від грудного вигодовування або відмова від препарату Іксджева, враховуючи користь грудного вигодовування для новонародженого / дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні, і користь лікування Іксджева для жінки.

Репродуктивна функція. Дані про вплив деносумаба на репродуктивну функцію у людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали прямих або непрямих шкідливих впливів на репродуктивну функцію.

Діти

Лікування підлітків зі зрілої кісткової системою, які мають гігантоклітинний пухлина кісток, не може бути видалена або якщо хірургічна резекція, швидше за все, призведе до тяжких наслідків: доза аналогічна дозі для дорослих.

Препарат Іксджева не рекомендується для застосування у дітей віком до 18 років, крім підлітків зі зрілої кісткової системою, які мають гігантоклітинний пухлина кісток.

Безпека і ефективність препарату Іксджева не оцінювалися у віці менше 18 років, за винятком підлітків зі зрілої кісткової системою, які мають гігантоклітинний пухлина кісток.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Іксджева не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження взаємодії не проводилися. У клінічних дослідженнях препарат Іксджева застосовувався в комбінації зі стандартною протипухлинною терапією і в випадках попереднього лікування бісфосфонатами. Не було клінічно значущих змін мінімальної концентрації в сироватці крові та фармакодинаміки деносумаба (N-телопептиду сечі з поправкою на креатинін, uNTx / Cr) при одночасному застосуванні хіміотерапії і / або гормональної терапії або при попередньому введенні бісфосфонатів.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Чи не заморожувати. НЕ струшувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Після вилучення з холодильника зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці. Термін придатності після вилучення з холодильника - 30 днів.

Термін придатності - 3 роки.