Гінекит

табл. п / о комбі-уп., № 4, № 20

набір з чотирьох таблеток:

А - 1 таблетка азитроміцину, 1г (червоного кольору, овальної форми, вкрита оболонкою);

З - 2 таблетки секнідазол, по 1г (білого кольору, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою);

Ф - 1 таблетка флуконазолу 150 мг (білого кольору, круглої форми, без оболонки)

фармакодинамика. Гінекей - набір, який складається з 3 лікарських засобів: азитроміцин - протимікробний засіб для системного застосування, макролід; секнідазол - протипротозойний препарат групи нітроімідазолів з антибактеріальною дією; флуконазол - протигрибковий засіб для системного застосування, похідне триазолу.

Азитроміцин - антибіотик широкого спектру дії. Виявляє бактерицидну дію на S. pyogenes, S. pneumoniaeта, H. influenzae, бактеріостатичну дію щодо стафілококів і більшості аеробних грамнегативних бактерій.

Активний відносно таких мікроорганізмів:

аеробних грампозитивних бактерій - Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (В тому числі Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes / група A), Corynebacterium diphteriae;

аеробних грамнегативних бактерій - Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi), Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella mutocida;

анаеробних бактерій - Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp .;

активний також щодо Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma urelyticum.

Існує повна перехресна резистентність між еритроміцином, азитроміцином, іншими макролідами та лінкозамідами для Streptococcus pneumoniae, β-гемолітичного стрептокока групи A, Enterococcus faecalis і Staphylococcus aureus, включаючи метицилін S. aureus (MRSA).

Азитроміцин менш активний порівняно з еритроміцином і кларитроміцином щодо ентерококів, чутливих до еритроміцину.

Секнідазол - характеризується бактерицидною (щодо грам позитивних та грам анаеробних бактерій) і амебіцідним (внутрішньо-і позакишкові) ефектом. Секнідазол особливо активний щодо Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникаючи всередину клітини мікроорганізму, секнідазол активується в результаті відновлення 5-нітрогрупи, Внаслідок чого взаємодіє з клітинної ДНК. Відбувається порушення її спиралевидной структури та руйнування ниток, інгібування нуклеотидного синтезу і загибель клітини.

Флуконазол є похідним триазолу з фунгистатическим ефектом, який специфічно інгібує синтез ергостеролу в клітинах грибів, пригнічуючи ферменти системи цитохрому Р450. Це призводить, як вважають, до виникнення дефектів у клітинній мембрані. Діапазон його застосування охоплює ряд патогенів, включаючи Candida albicans, Cryptococcus spp. і дерматофіти. Candida krusei, Candida glabrata резистентні до флуконазолу. Флуконазол неефективний при лікуванні інфекцій, викликаних видами Aspergillus.

Фармакокінетика

Азитроміцин. Швидко абсорбується в травному тракті. Одночасне застосування з їжею знижує абсорбцію азитроміцину.

Біодоступність становить близько 37%. Cmax в плазмі крові досягається протягом 2-3 годин після прийому препарату.

Швидко розподіляється в тканинах і рідинах організму. Добре проникає в дихальні шляхи, органи та тканини урогенітального тракту, в шкіру та м'які тканини. Накопичується внутрішньоклітинно, Внаслідок чого концентрація препарату в тканинах майже в 50 разів перевищує концентрацію в плазмі крові. Азитроміцин у великій кількості накопичується в фагоцитах і фібробластах. Фагоцити транспортують препарат до місця запалення. Азитроміцин зберігається в бактерицидних концентраціях у вогнищі запалення протягом 5-7 днів після прийому останньої дози.

Зв'язування з білками плазми крові змінюється в залежності від концентрації - близько 50% при 0,02-0,05 мкг/мл і близько 7% при 1 мкг/мл. Середній обсяг розподілу при досягненні стабільної концентрації становить 31,1 л/кг.

Приблизно 35% азитроміцину метаболізується в печінці шляхом деметилювання.

Понад 59% виводиться з жовчю і близько 4,5% - з сечею в незміненому вигляді.

T½ з плазми крові становить 11-14 год при вимірюванні в інтервалі 8-24 год після прийому одноразової дози; однак після застосування декількох доз T½ приблизно дорівнює T½ з тканин. T½ з тканин - 2-4 дня.

Секнідазол. Після прийому всередину секнідазол швидко і повністю абсорбується в травному тракті. Біодоступність становить близько 80%. Секнідазол проникає через гематоенцефалічний бар'єр, проникає в грудне молоко. T½ секнідазолу становить близько 25 год, що дозволяє спростити схему прийому препарату, зробивши її більш зручною для пацієнтів.

Флуконазол. Після перорального застосування флуконазол добре всмоктується. Абсолютна біодоступність становить близько 90%. Прийом їжі не впливає на всмоктування флуконазолу. Cmax в плазмі крові досягається через 0,5-1,5 год. Рівноважна концентрація (на рівні 90%) досягається через 4-5 днів при прийомі 1 раз на добу.

T½ становить близько 30 год. Концентрація флуконазолу в плазмі крові пропорційна дозі. Обсяг розподілу наближається до загального вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми крові є відносно низьким (11-12%).

Флуконазол добре проникає в усі рідини організму. Рівні препарату в слині та мокроті такі ж, як і його концентрація в плазмі крові. Висока концентрація флуконазолу в шкірі вище плазмових показників, досягається в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри.

Флуконазол виділяється головним чином нирками. Близько 80% введеної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Чутки, які метаболіти не встановлені. T½ з плазми крові становить близько 30 год.

Подовжений T½ з плазми крові є основою малодозовой терапії вагінальних кандидозів.

Фармакокінетичніпараметри флюконазолу в осіб похилого віку. У осіб у віці старше 65 років фармакокінетичніпараметри трохи вище, ніж зареєстровані у молодих. Відмінність накопичення флуконазолу у пацієнтів похилого віку пов'язане зі зниженими показниками функції нирок у хворих цієї вікової категорії.

лікування захворювань, викликаних чутливою до препарату змішаною мікрофлорою, які передаються статевим шляхом (гострий неспецифічний уретрит, цервіцит, кольпіт, вагініт).

Ефективний Гінекит при трихомоніазі, Гінекит при хламідіозі, а також Гінекит при молочниці. Призначають також гінекіт при уреаплазмі.
Купити Гінекит для чоловіків та жінок можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на таблетки Гінекит вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

таблетки з набору приймаються наступним чином:

• вранці - перша таблетка З секнідазол (1 г) під час їжі;
• опівдні - друга таблетка З секнідазол (1 г) під час їжі;
• вдень - таблетка Ф флуконазол (150 мг) незалежно від прийому їжі;
• ввечері - таблетка А азитроміцин (1,0) через 2 години після їжі.

Можливе застосування декількох наборів препарату для лікування захворювань, що передаються статевим шляхом. Кількість прийомів препарату гінекей і схему лікування лікар підбирає індивідуально.

Рекомендована схема лікування мікст-інфекції, якщо в складі є Chlamidia, - прийом препарату гінекей на 1; 2; 7-; 14-е і 21-е добу.

Рекомендована схема лікування мікст-інфекції, в складі якої немає Chlamidia (виділені Micoplasma / Ureaplasma urealiticum / Trichomonas vaginalis і ін.), - прийом препарату гінекей на 1; 3; 5; 7-е і 14-е добу.

підвищена індивідуальна чутливість до азитроміцину, секнідазолу, флуконазолу та інших похідних нітроімідазолу, азолу, еритроміцину, макролідних або кетолідним антибіотиків, а також будь-яким допоміжним речовинам, що входять до складу препарату. Одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал Q-Т і метаболізуються за допомогою ферменту СYР 2А4 (наприклад цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин і еритроміцин). Одночасне застосування флуконазолу і терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово в дозах 400 мг/добу і вище (згідно з результатами досліджень взаємодії при багаторазовому застосуванні).

Одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків через теоретичну можливість виникнення ерготизму.

Патологічні зміни з боку формули крові (виражена лейкопенія), в тому числі в анамнезі. Гострі порушення мозкового кровообігу, паркінсонізм, депресія, важкі порушення функції печінки, лямбліоз, органічні захворювання центральної нервової системи.

азитроміцин

З боку системи крові: тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, можлива транзиторна слабо виражена нейтропенія.

Психічні розлади: агресивність, гіперактивність, тривога і нервозність.

З боку нервової системи: запаморочення / вертиго, сонливість, синкопе, головний біль, судоми (виявлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками), спотворення смаку та нюху, парестезії, астенія, безсоння, гіпестезія, психомоторна активність, міастенія гравіс.

З боку органу слуху: погіршення слуху, глухоти та / або дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: повідомлялося про серцебитті, аритмії (включаючи шлуночкову тахікардію) (встановлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками). Можливо подовження інтервалу Q-Т і тріпотіння / мерехтіння шлуночків, аритмія піруетна, артеріальна гіпотензія.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, неприємні відчуття в животі (біль / спазми), рідкий стілець, метеоризм, порушення травлення, анорексія, гастрит, запор, зміна кольору язика, можливі псевдомембранознийколіт, панкреатит.

З боку печінки: гепатит і холестатична жовтяниця, включаючи патологічні показники функціональної проби печінки; можливі випадки некротичного гепатиту і дисфункції печінки, що можуть призводити до летального результату; печінкова недостатність, фульмінантний гепатит.

З боку шкіри: алергічні реакції, включаючи свербіж, висип, ангіоневротичний набряк, кропив'янку; шкірні реакції, мультиформна еритема, синдром Стівенса - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; фоточутливість.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія.

З боку сечовидільної системи: інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.

Інфекції та інвазії: оральний і вагінальний кандидоз, вагінальні інфекції, кандидоз.

Загальні порушення: підвищена стомлюваність, біль у грудях, слабкість, астенія, набряк.

З боку репродуктивної системи: вагініт.

З боку органу зору: порушення зору.

Системні порушення: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, анафілактичні реакції.

Лабораторні дослідження: зниження кількості лімфоцитів, збільшення кількості еозинофілів і зниження кількості бікарбонатів в крові, підвищення вмісту білірубіну, сечовини, креатиніну в плазмі крові, підвищення активності АсАТ, АлАТ, зміни вмісту калію в крові. Наведені зміни мали оборотний характер.

Секнідазол

Шлунково-кишковий тракт: порушення травлення, нудота, біль в області шлунка, блювота, біль у животі, глосит, стоматит.

З боку органів чуття: металевий присмак у роті.

З боку шкіри: кропив'янка, свербіж, висипи на шкірі.

З боку системи крові: лейкопенія.

З боку нервової системи: запаморочення, порушення координації рухів, атаксія, парестезії, полінейропатії, головний біль.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

флуконазол

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Метаболічні порушення: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, сонливість, судоми, запаморочення, парестезії, тремор.

З боку органу слуху: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: пароксизмальна шлуночкова тахікардія піруетна, подовження інтервалу Q-T.

З боку травної системи: біль у животі, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня АЛТ, АСТ, ЛФ, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярні поразки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: висип, свербіж, медикаментозний дерматит, кропив'янка, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні розлади: підвищена стомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

перед початком лікування препаратом гінекей необхідно зробити посів і визначити чутливість мікрофлори до препаратів, що входять до його складу.

Хворі з інфекційним уретритом і цервицитом перед початком лікування препаратом гінекей повинні пройти відповідні серологічні тести на сифіліс.

Азитроміцин. Оскільки азитроміцин виводиться переважно через печінку, у пацієнтів з важкими захворюваннями печінки застосовувати препарат слід з обережністю.

При наявності у пацієнтів ознак порушення функції печінки слід припинити застосування препарату.

Як і в разі застосування інших антибіотиків, необхідно проводити контроль щодо можливого прояву ознак суперінфекції, викликаної нечутливими мікроорганізмами, включаючи гриби.

Імовірність розвитку діареї, пов'язаної з Clostridium difficile, слід брати до уваги у всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Необхідно уважно аналізувати анамнез, оскільки повідомлялося, що пов'язана з Clostridium difficile діарея може розвинутися через 2 міс після прийому антибактеріальних препаратів.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (GRF <10 мл/хв) відзначали збільшення системної експозиції азитроміцину на 33%.

Подовження серцевої реполяризації та інтервалу Q-T, які асоціювалися з ризиком розвитку серцевої аритмії і пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует, виявлені при лікуванні іншими макролідними антибіотиками. Подібний ефект азитроміцину не можна повністю виключити у пацієнтів з підвищеним ризиком подовження серцевої реполяризації, тому слід з обережністю призначати лікування пацієнтам з вродженою або зареєстрованою пролонгацією інтервалу Q-T; які отримують лікування із застосуванням інших активних речовин, які, як відомо, подовжують інтервал Q-T, наприклад антиаритмічні препарати класу ІА та III, цизаприд і терфенадин; з порушенням електролітного обміну, особливо в разі гіпокаліємії і гіпомагніємії; з клінічно релевантною брадикардією, серцевою аритмією або тяжкою серцевою недостатністю.

Секнідазол. Секнідазол не слід призначати хворим з дискразією крові в анамнезі. При лікуванні препаратом може проявлятися оборотна нейтропенія. Кількість лейкоцитів відновлюється після припинення лікування. Під час застосування препарату слід уникати вживання алкоголю.

Флуконазол. У рідкісних випадках застосування флуконазолу може супроводжуватися токсичними ураженнями печінки, у тому числі з летальним результатом (в основному їх відзначають у хворих з важкими супутніми захворюваннями).

Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, можна зупинити, ознаки зникають після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими, у яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявлення ознак більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов'язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.

Під час лікування флуконазолом у хворих дуже рідко можуть виявляти ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса - Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні великої кількості препаратів. Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з'являється висип, яку можна пов'язати з флуконазолом, препарат слід відмінити.

У рідкісних випадках, як і для інших азолів, можливе виникнення анафілактичних реакцій.

Галофантрин є субстратом ферменту СYР ЗА4 і пролонгує інтервал О-Тc при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрина і флуконазолу не рекомендується.

Флуконазол слід призначати з обережністю пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії. Пацієнтам із захворюванням печінки, серця і нирок необхідно проконсультуватися з лікарем перед початком лікування флуконазолом.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту СYР 2С9 і помірним інгібітором ферменту СYР ЗА4. Також флуконазол є інгібітором ферменту СYР 2С19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно приймають флуконазол і препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю СYР 2С9, СYР 2С19 та CYP ЗА4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину і флуконазолу в дозі менше 400 мг/добу.

Позитивна динаміка симптомів зазвичай починається через 24 год. Однак повне їх зникнення може статися за кілька днів. Якщо протягом декількох днів у пацієнта не відмічено поліпшення, слід звернутися до лікаря.

У пацієнтів з порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю.

До складу допоміжних речовин таблеток азитроміцину входить барвник понсо 411, який може викликати гіперчутливість і важкі алергічні реакції.

Пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії флуконазол слід призначати з обережністю.

Застосування в період вагітності та годування груддю. У період вагітності протипоказано застосування препарату. Годування груддю під час лікування препаратом слід припинити.

Діти. Протипоказано застосування препарату у дітей віком до 18 років.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. З огляду на, що у чутливих хворих при застосуванні Гінекіта можуть виникнути сонливість, порушення координації рухів, на час прийому препарату краще утриматися від керування транспортними засобами та механізмами, виконання інших робіт, що потребують концентрації уваги.

азитроміцин. Слід з обережністю призначати азитроміцин пацієнтам разом з іншими препаратами, які можуть подовжувати інтервал О-Т.

Антациди: при вивченні впливу одночасного застосування антацидів на фармакокінетику азитроміцину загалом не виявлено змін біодоступності, хоча плазмові пікові концентрації азитроміцину зменшилися на 30%. Азитроміцин необхідно приймати принаймні за 1 год до або через 2 години після прийому антациду.

Карбамазепін в дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин не чинив значного впливу на плазмові рівні карбамазепіну або його активні метаболіти.

Циклоспорин: деякі зі споріднених макролідних антибіотиків впливають на метаболізм циклоспорину. Оскільки не проведено фармакокінетичних і клінічних досліджень можливої взаємодії при одночасному прийомі азитроміцину і циклоспорину, слід ретельно оцінити терапевтичну ситуацію до призначення одночасного прийому цих ліків. Якщо комбіноване лікування вважається виправданим, необхідно проводити ретельний моніторинг рівня циклоспорину і відповідно коригувати дозу.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Повідомлялося про підвищену тенденцію до кровотеч у зв'язку з одночасним застосуванням азитроміцину та варфарину або кумаріноподобних пероральних антикоагулянтів. Необхідно приділяти увагу частоті моніторингу протромбінового часу.

Дигоксин: повідомлялося, що у деяких пацієнтів певні макролідні антибіотики впливають на метаболізм дигоксину в кишечнику. Відповідно, у разі одночасного застосування азитроміцину і дигоксину слід пам'ятати про можливість підвищення концентрацій дигоксину і проводити моніторинг рівнів дигоксину.

Метилпреднізолон: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин не чинив значного впливу на фармакокінетику метилпреднізолону.

Терфенадин уфармакокінетичних дослідженнях не повідомлялося про взаємодію між азитроміцином і терфенадином. Як і у випадку з іншими макролідними антибіотиками, азитроміцин необхідно з обережністю призначати в комбінації з терфенадином.

Теофілін азитроміцин не впливає на фармакокінетику теофіліну при одночасному прийомі азитроміцину і теофіліну здоровими добровольцями. Комбіноване застосування теофіліну та інших макролідних антибіотиків іноді призводило до підвищення рівня теофіліну в плазмі крові.

Зидовудин: 1000 мг одноразові дози та 1200 або 600 мг багаторазові дози азитроміцину не впливали на плазмову фармакокінетику та виділення з сечею зидовудину або його глюкуронідних метаболітів. Однак прийом азитроміцину підвищував концентрації фосфорилированного зидовудину, клінічно активного метаболіту в мононуклеарах в периферійному кровообігу. Клінічна значущість цих даних незрозуміла, але може бути корисною для пацієнтів.

Діданозін: при одночасному застосуванні добових доз 1200 мг азитроміцину з диданозином не виявлено впливу на фармакокінетику диданозину порівняно з плацебо.

Рифабутин: одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на плазмові концентрації цих препаратів. Нейтропенія відзначена у пацієнтів, що приймали одночасно азитроміцин і рифабутин. Хоча нейтропенія була пов'язана із застосуванням рифабутину, причинний зв'язок з одночасним прийомом з азитроміцином не встановлена.

Нелфинавир: застосування нелфінавіру спричиняє підвищення концентрації азитроміцину в плазмі крові. Хоча корекція дози азитроміцину при його одночасному застосуванні з нелфінавіром не рекомендується, виправданий ретельний моніторинг відомих побічних ефектів азитроміцину.

Похідні ріжків: враховуючи теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків не рекомендується.

Відомо, що макролідні антибіотики вступають в реакцію з астемізолом, триазоламом, мідазоламом і альфентанілом. Оскільки даних про взаємодію між азитроміцином і вищевказаними засобами немає, рекомендується здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів, якщо ці препарати застосовуються одночасно.

Про вплив азитроміцину на рівень циметидина в крові не повідомлялося.

На відміну від більшості макролідних антибіотиків, азитроміцин не впливає на цитохром Р450, нині не надходило даних про взаємодію між азитроміцином і вищевказаними препаратами.

Секнідазол

Антикоагулянти: секнідазол при одночасному застосуванні посилює дію непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину та індандіону), підвищується ризик виникнення кровотеч.

Дісульфірам: одночасний прийом з секнідазол може викликати параноїдальні реакції і психози.

Алкоголь: поєднання з алкоголем викликає симптоми дисульфірамоподібної реакції (спазми в животі, нудота, блювота, головний біль, приплив крові до обличчя), можливі деліріозні напади та запаморочення.

Препарати літію: при одночасному застосуванні з секнідазол підвищується концентрація літію в плазмі крові.

Недеполяризуючі міорелаксанти (векуронію бромід): не рекомендується поєднувати з секнідазол.

Амоксицилін: при одночасному застосуванні з секнідазол підвищується активність по Helicobacter pylori (амоксицилін пригнічує розвиток резистентності).

Флуконазол. Протипоказано одночасне застосування флуконазолу з нижченаведеними лікарськими засобами.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, в тому числі про пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует у пацієнтів, які одночасно приймають флуконазол і цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало, що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду в плазмі крові та подовження інтервалу Q-T. Одночасне застосування флуконазолу і цизаприду протипоказано (див. Побічна дія).

Терфенадин через випадки розвитку тяжкої серцевої аритмії, викликаної подовженням інтервалу Q-Tc у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, проведені дослідження взаємодії цих препаратів. В ході досліджень при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q-T. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу в дозах 400 і 800 мг/добу продемонструвало, що застосування препарату у дозах 400 мг/добу або вище значно підвищує рівень терфенадину в плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Одночасне застосування флуконазолу в дозах ≥400 мг з терфенадином протипоказано (див. Побічна дія). При застосуванні препарату у дозах <400 мг/добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: одночасне призначення флюконазолу може знизити кліренс астемізолу. Викликане цим підвищення концентрації астемізолу в плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q-T і в рідкісних випадках - до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флюконазолу протипоказано.

Пімозид і хінідин: одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro і in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину в плазмі крові може викликати подовження інтервалу Q-T і в рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу і пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин Одночасне застосування еритроміцину і флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказано.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може викликати підвищення концентрації галофантрина в плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q-T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) і, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Одночасне застосування флуконазолу і нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та корекції дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії показали, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або тривале опромінення всього тіла для пересадки кісткового мозку, не виявляють клінічно значимого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25% і скорочення T½ флуконазолу на 20%. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) і помірним інгібітором CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP 2C19. Крім відзначаються / документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення в плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Гнітюче дію флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв'язку з його тривалим T½.

Альфентанілу: при одночасному застосуванні альфентанілу в дозі 20 мкг/кг маси тіла і флуконазолу в дозі 400 мг у здорових добровольців відзначено дворазове збільшення AUC, можливо через пригнічення CYP 3А4. Може виникнути потреба в регулюванні дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну і нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну і / або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід коригувати дозу амітриптиліну / нортриптиліну.

Амфотерицин В: як свідчать дані досліджень, одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину приводило до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції С. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепної інфекції Cryptococcus neoformans і антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих в ході досліджень, невідомо.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематоми, носова кровотеча, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена) в поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину виявлено підвищення протромбінового часу в 2 рази, ймовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину за допомогою CYP 2C9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно приймають антикоагулянти кумаринового ряду. Може виникнути потреба в регулюванні дози варфарину.

Бензодіазепіни короткого дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу і посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг і мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC і T½ в 3,7 і 2,2 рази відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу і 0,25 мг триазолама перорально призводило до підвищення AUC і T½ в 4,4 і 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу і триазолама виявлено потенціювання і пролонгація ефектів триазолама.

Якщо пацієнту, який отримував лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належне спостереження за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну і викликає підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідна корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, исрадипин, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол може збільшити системні експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендується ретельний моніторинг розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) максимальна концентрація і AUC целекоксибу підвищувалися на 68 і 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу в 2 рази.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну і креатиніну в плазмі крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, незважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну і креатиніну в плазмі крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу і флуконазолу. До того ж, в дослідженні за участю 12 здорових добровольців продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може виникнути потреба в регулюванні дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP 3А4 (аторвастатин і симвастатин) або CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії і рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня КФК. У разі підвищення рівня КФК, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію / рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію і AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу і циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу відзначено збільшення AUC циклоспорину в 1,8 рази. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину в залежності від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro і in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в плазмі крові через пригнічення CYP 3A4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3 А4 і Р-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу в залежності від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в плазмі крові до 5 разів при його пероральному застосуванні пригніченням метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 в кишечнику. При в / в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (Е3174), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II при застосуванні лозартану. Рекомендується здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в плазмі крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може виникнути потреба в регулюванні дози метадону.

НПЗП: при одночасному застосуванні з флуконазолом Сmax і AUC флурбіпрофен підвищувалися на 23 і 81% відповідно в порівнянні з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофен. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ибупрофеном (400 мг) максимальна концентрація і AUC фармакологічно активного ізомеру 8 - (+) - ібупрофену.

Теофілін: азитроміцин не впливає на фармакокінетику теофіліну при одночасному прийомі азитроміцину та теофіліну здоровими добровольцями. Комбіноване застосування теофіліну та інших макролідних антибіотиків іноді призводило до підвищення рівня теофіліну у сироватці крові.

Рифампіцин: Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину зменшувало площу під кривою «концентрація – час» (AUC) на 25% і скорочує період напіввиведення флуконазолу на 20%. Тому слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу для пацієнтів, які приймають рифампіцин.

Сиролімус:Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу в плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїн. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрацію такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не було значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.