Гинекит

табл. п/о комби-уп., № 4, № 20

набор из четырех таблеток:

А — 1 таблетка азитромицина, 1г (красного цвета, овальной формы, покрытая оболочкой);

С — 2 таблетки секнидазол, по 1г (белого цвета, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой);

Ф — 1 таблетка флуконазола 150 мг (белого цвета, круглой формы, без оболочки)

фармакодинамика. Гинекит — набор, который состоит из 3 лекарственных средств: азитромицин — противомикробное средство для системного применения, макролид; секнидазол — противопротозойный препарат группы нитроимидазолов с антибактериальным действием; флуконазол — противогрибковое средство для системного применения, производное триазола.

Азитромицин — антибиотик широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие на S. pyogenes, S. pneumoniaeта, H. influenzae, бактериостатическое действие в отношении стафилококков и большинства аэробных грамотрицательных бактерий.

Активен в отношении таких микроорганизмов:

аэробных грамположительных бактерий — Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes/группа A), Corynebacterium diphteriae;

аэробных грамотрицательных бактерий — Haemophilus (influenzae, parainfluenzae, ducreui), Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella (pertussis, parapertussis, burgdorferi), Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella mutocida;

анаэробных бактерий — Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;

активен также относительно Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma urelyticum.

Существует полная перекрестная резистентность между эритромицином, азитромицином, другими макролидами и линкозамидами для Streptococcus pneumoniae, β-гемолитического стрептококка группы A, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллин S. aureus (MRSA).

Азитромицин менее активен по сравнению с эритромицином и кларитромицином относительно энтерококков, чувствительных к эритромицину.

Секнидазол — характеризуется бактерицидным (в отношении грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий) и амебицидным (внутри- и внекишечным) эффектом. Секнидазол особенно активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникая внутрь клетки микроорганизма, секнидазол активируется в результате восстановления 5-нитрогруппы, за счет чего взаимодействует с клеточной ДНК. Происходит нарушение ее спиралевидной структуры и разрушение нитей, ингибирование нуклеотидного синтеза и гибель клетки.

Флуконазол является производным триазола с фунгистатическим эффектом, который специфически ингибирует синтез эргостерола в клетках грибов, подавляя ферменты системы цитохрома Р450. Это приводит, как полагают, к возникновению дефектов в клеточной мембране. Диапазон его применения охватывает ряд патогенов, включая Candida albicans, Cryptococcus spp. и дерматофиты. Candida krusei, Candida glabrata резистентны к флуконазолу. Флуконазол неэффективен при лечении инфекций, вызванных видами Aspergillus.

Фармакокинетика

Азитромицин. Быстро абсорбируется в пищеварительном тракте. Одновременное применение с пищей снижает абсорбцию азитромицина.

Биодоступность составляет около 37%. Cmax в плазме крови достигается в течение 2–3 ч после приема препарата.

Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Хорошо проникает в дыхательные пути, органы и ткани урогенитального тракта, в кожу и мягкие ткани. Накапливается внутриклеточно, за счет чего концентрация препарата в тканях почти в 50 раз превышает концентрацию в плазме крови. Азитромицин в большом количестве накапливается в фагоцитах и фибробластах. Фагоциты транспортируют препарат к месту воспаления. Азитромицин сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы.

Связывание с белками плазмы крови изменяется в зависимости от концентрации — около 50% при 0,02–0,05 мкг/мл и около 7% при 1 мкг/мл. Средний объем распределения при достижении стабильной концентрации составляет 31,1 л/кг.

Около 35% азитромицина метаболизируется в печени путем деметилирования.

Более 59% выводится с желчью и около 4,5% — с мочой в неизмененном виде.

T½ из плазмы крови составляет 11–14 ч при измерении в интервале 8–24 ч после приема однократной дозы; однако после применения нескольких доз T½ приблизительно равен T½ из тканей. T½ из тканей — 2–4 дня.

Секнидазол. После приема внутрь секнидазол быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Биодоступность составляет около 80%. Секнидазол проникает через ГЭБ, проникает в грудное молоко. T½ секнидазола составляет около 25 ч, что позволяет упростить схему приема препарата, сделав ее более удобной для пациентов.

Флуконазол. После перорального применения флуконазол хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 90%. Прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Cmax в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч. Равновесная концентрация (на уровне 90%) достигается через 4–5 дней при приеме 1 раз в сутки.

T½ составляет около 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Объем распределения приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови является относительно низким (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни препарата в слюне и мокроте такие же, как и его концентрация в плазме крови. Высокая концентрация флуконазола в коже выше плазменных показателей, достигается в роговом слое, слое эпидермис-дерма и в потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи.

Флуконазол выделяется главным образом почками. Около 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не установлены. T½ из плазмы крови составляет около 30 ч.

Удлиненный T½ из плазмы крови является основой малодозовой терапии вагинальных кандидозов.

Фармакокинетические параметры флуконазола у лиц пожилого возраста. У лиц в возрасте старше 65 лет фармакокинетические параметры несколько выше, чем зарегистрированные у молодых. Отличие накопления флуконазола у пациентов пожилого возраста связано со сниженными показателями функции почек у больных этой возрастной категории.

лечение заболеваний, вызванных чувствительной к препарату смешанной микрофлорой, которые передаются половым путем (острый неспецифический уретрит, цервицит, кольпит, вагинит).

Эффективен Гинекит при трихомониазе, Гинекит при хламидиозе, а также Гинекит при молочнице. Назначают также Гинекит при уреаплазме.
Купить Гинекит для мужчин и женщин можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на таблетки Гинекит указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

таблетки из набора принимаются следующим образом:

• утром — первая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
• полдень — вторая таблетка С секнидазол (1 г) во время еды;
• днем — таблетка Ф флуконазол (150 мг) независимо от приема пищи;
• вечером — таблетка А азитромицин (1,0) через 2 ч после еды.

Возможно применение нескольких наборов препарата для лечения заболеваний, передающихся половым путем. Количество приемов препарата Гинекит и схему лечения врач подбирает индивидуально.

Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, если в составе есть Chlamidia, — прием препарата Гинекит на 1-; 2-; 7-; 14-е и 21-е сутки.

Рекомендуемая схема лечения микст-инфекции, в составе которой нет Chlamidia (выделенные Micoplasma/Ureaplasma urealiticum/Trichomonas vaginalis и др.), — прием препарата Гинекит на 1-; 3-; 5-; 7-е и 14-е сутки.

повышенная индивидуальная чувствительность к азитромицину, секнидазолу, флуконазолу и другим производным нитроимидазола, азола, эритромицина, макролидным или кетолидным антибиотикам, а также любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, которые удлиняют интервал Q–Т и метаболизируются с помощью фермента СYР 2А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин). Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследований взаимодействия при многократном применении).

Одновременное применение азитромицина с производными спорыньи из-за теоретической возможности возникновения эрготизма.

Патологические изменения со стороны формулы крови (выраженная лейкопения), в том числе в анамнезе. Острые нарушения мозгового кровообращения, паркинсонизм, депрессия, тяжелые нарушения функции печени, лямблиоз, органические заболевания ЦНС.

азитромицин

Со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, возможна транзиторная слабо выраженная нейтропения.

Психические расстройства: агрессивность, гиперактивность, тревога и нервозность.

Со стороны нервной системы: головокружение/вертиго, сонливость, синкопе, головная боль, судороги (выявлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками), изменение вкуса и обоняния, парестезии, астения, бессонница, гипестезия, психомоторная активность, миастения гравис.

Со стороны органа слуха: ухудшение слуха, глухоты и/или звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сообщалось о сердцебиении, аритмии (включая желудочковую тахикардию) (установлено, что они также вызываются другими макролидными антибиотиками). Возможно удлинение интервала О–Т и трепетание/фибрилляция желудочков, аритмия по типу пируэт, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, неприятные ощущения в животе (боль/спазмы), жидкий стул, метеоризм, нарушение пищеварения, анорексия, гастрит, запор, изменение цвета языка, возможны псевдомембранозный колит, панкреатит.

Со стороны печени: гепатит и холестатическая желтуха, включая патологические показатели функциональной пробы печени; возможны случаи некротического гепатита и дисфункции печени, которые могут приводить к летальному исходу; печеночная недостаточность, фульминантный гепатит.

Со стороны кожи: аллергические реакции, включая зуд, сыпь, ангионевротический отек, крапивницу; кожные реакции, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, ОПН.

Инфекции и инвазии: оральный и вагинальный кандидоз, вагинальные инфекции, кандидоз.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, боль в груди, слабость, астения, отек.

Со стороны репродуктивной системы: вагинит.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Системные нарушения: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактические реакции.

Лабораторные исследования: снижение количества лимфоцитов, увеличение количества эозинофилов и снижение количества бикарбонатов в крови, повышение содержания билирубина, мочевины, креатинина в плазме крови, повышение активности АсАТ, АлАТ, изменения содержания калия в крови. Приведенные изменения имели обратимый характер.

Секнидазол

Со стороны пищеварительного тракта: нарушение пищеварения, тошнота, боль в области желудка, рвота, боль в животе, глоссит, стоматит.

Со стороны органов чувств: металлический привкус во рту.

Со стороны кожи: крапивница, зуд, сыпь на коже.

Со стороны системы крови: лейкопения.

Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, парестезии, полинейропатии, головная боль.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Флуконазол

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Метаболические нарушения: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезии, тремор.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие расстройства: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

перед началом лечения препаратом Гинекит необходимо сделать посев и определить чувствительность микрофлоры к препаратам, входящим в его состав.

Больные с инфекционным уретритом и цервицитом перед началом лечения препаратом Гинекит должны пройти соответствующие серологические тесты на сифилис.

Азитромицин. Поскольку азитромицин выводится преимущественно через печень, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени применять препарат следует с осторожностью.

При наличии у пациентов признаков нарушения функции печени следует прекратить применение препарата.

Как и в случае применения других антибиотиков, необходимо проводить контроль относительно возможного проявления признаков суперинфекции, вызванной нечувствительными микроорганизмами, включая грибы.

Вероятность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, следует принимать во внимание у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно анализировать анамнез, поскольку сообщалось, что связанная с Clostridium difficile диарея может развиться через 2 мес после приема антибактериальных препаратов.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (GRF <10 мл/мин) отмечали увеличение системной экспозиции азитромицина на 33%.

Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, которые ассоциировались с риском развития сердечной аритмии и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, выявлены при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлинения сердечной реполяризации, поэтому следует с осторожностью назначать лечение пациентам с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q–T; получающим лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал Q–T, например антиаритмические препараты класса ІА и III, цизаприд и терфенадин; с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии; с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Секнидазол. Секнидазол не следует назначать больным с дискразией крови в анамнезе. При лечении препаратом может проявляться обратимая нейтропения. Количество лейкоцитов восстанавливается после прекращения лечения. Во время применения препарата следует избегать употребления алкоголя.

Флуконазол. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном их отмечают у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).

Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо, признаки исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат необходимо отменить.

Во время лечения флуконазолом у больных очень редко могут выявлять эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении большого количества препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить.

В редких случаях, как и для других азолов, возможно возникновение анафилактических реакций.

Галофантрин является субстратом фермента СYР ЗА4 и пролонгирует интервал О–Тc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциальной склонностью к аритмии. Пациентам с заболеванием печени, сердца и почек необходимо проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента СYР 2С9 и умеренным ингибитором фермента СYР ЗА4. Также флуконазол является ингибитором фермента СYР 2С19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся при участии СYР 2С9, СYР 2С19 и СYР ЗА4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.

Положительная динамика симптомов обычно начинается через 24 ч. Однако полное их исчезновение может произойти за несколько дней. Если в течение нескольких дней у пациента не отмечено улучшения, следует обратиться к врачу.

У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью.

В состав вспомогательных веществ таблеток азитромицина входит краситель понсо 411, который может вызывать гиперчувствительность и тяжелые аллергические реакции.

Пациентам с потенциальной склонностью к аритмии флуконазол следует назначать с осторожностью.

Применение в период беременности и кормления грудью. В период беременности противопоказано применение препарата. Кормление грудью во время лечения препаратом следует прекратить.

Дети. Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 18 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении Гинекита могут возникнуть сонливость, нарушение координации движений, на время приема препарата лучше воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

азитромицин. Следует с осторожностью назначать азитромицин пациентам одновременно с другими препаратами, которые могут удлинять интервал О–Т.

Антациды: при изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в общем не выявлено изменений биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицина уменьшились на 30%. Азитромицин необходимо принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема антацида.

Карбамазепин в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.

Циклоспорин: некоторые из родственных макролидных антибиотиков влияют на метаболизм циклоспорина. Поскольку не проведено фармакокинетических и клинических исследований возможного взаимодействия при одновременном приеме азитромицина и циклоспорина, следует тщательно оценить терапевтическую ситуацию до назначения одновременного приема этих лекарств. Если комбинированное лечение считается оправданным, необходимо проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно корректировать дозу.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Сообщалось о повышенной тенденции к кровотечениям в связи с одновременным применением азитромицина и варфарина или кумариноподобных пероральных антикоагулянтов. Необходимо уделять внимание частоте мониторинга протромбинового времени.

Дигоксин: сообщалось, что у некоторых пациентов определенные макролидные антибиотики влияют на метаболизм дигоксина в кишечнике. Соответственно, в случае одновременного применения азитромицина и дигоксина следует помнить о возможности повышения концентраций дигоксина и проводить мониторинг уровня дигоксина.

Метилпреднизолон: в исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Терфенадин: в фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Как и в случае с другими макролидными антибиотиками, азитромицин необходимо с осторожностью назначать в комбинации с терфенадином.

Теофиллин азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина при одновременном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами. Комбинированное применение теофиллина и других макролидных антибиотиков иногда приводило к повышению уровня теофиллина в плазме крови.

Зидовудин: 1000 мг однократные дозы и 1200 или 600 мг многократные дозы азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику и выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрации фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных необъяснимая, но может быть полезной для пациентов.

Диданозин: при одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.

Рифабутин: одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов. Нейтропения отмечена у пациентов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом с азитромицином не установлена.

Нелфинавир: применение нелфинавира вызывает повышение концентрации азитромицина в плазме крови. Хотя коррекция дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не рекомендуется, оправдан тщательный мониторинг известных побочных эффектов азитромицина.

Производные спорыньи: учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное применение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Известно, что макролидные антибиотики вступают в реакцию с астемизолом, триазоламом, мидазоламом и альфентанилом. Поскольку данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными средствами нет, рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг пациентов, если эти препараты применяются одновременно.

О влиянии азитромицина на уровень циметидина в крови не сообщалось.

В отличие от большинства макролидных антибиотиков, азитромицин не оказывает влияния на цитохром Р450, в настоящее время не поступало данных о взаимодействии между азитромицином и вышеуказанными препаратами.

Секнидазол

Антикоагулянты: секнидазол при одновременном применении усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производных кумарина и индандиона), повышается риск возникновения кровотечений.

Дисульфирам: сочетанный прием с секнидазолом может вызвать параноидальные реакции и психозы.

Алкоголь: сочетание с алкоголем вызывает симптомы дисульфирамоподобной реакции (спазмы в животе, тошнота, рвота, головная боль, прилив крови к лицу), возможны делириозные приступы и головокружение.

Препараты лития: при одновременном применении с секнидазолом повышается концентрация лития в плазме крови.

Недеполяризующие миорелаксанты (векурония бромид): не рекомендуется сочетать с секнидазолом.

Амоксициллин: при одновременном применении с секнидазолом повышается активность по Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности).

Флуконазол. Противопоказано сочетанное применение флуконазола с нижеприведенными лекарственными средствами.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала Q–Tc у пациентов, применяющих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследований при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–T. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах ≥400 мг с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах <400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследования взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидин, антациды или длительное облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывают клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению T½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP 2C19. Кроме отмечаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T½.

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг у здоровых добровольцев отмечено двукратное увеличение AUC, возможно из-за ингибирования CYP 3А4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: как свидетельствуют данные исследований, одновременное применение флуконазола и амфотерицина приводило к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина выявлено повышение протромбинового времени в 2 раза, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2C9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и T½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама выявлено потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который получал лечение флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Сmax и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3А4 (аторвастатин и симвастатин) или CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3 А4 и Р-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении угнетением метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

НПВП: при одновременном применении с флуконазолом Сmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Сmax и AUC фармакологически активного изомера 8-(+)-ибупрофена

Теофиллин: азитромицин не влияет на фармакокинетику теофиллина при одновременном приеме азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами. Комбинированное применение теофиллина и других макролидных антибиотиков иногда приводило к повышению уровня теофиллина в сыворотке крови.

Рифампицин:Одновременное применение флуконазола и рифампицина уменьшало площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) на 25% и сокращает период полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола для пациентов, принимающих рифампицин.

Сиролимус:Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеин. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.