Ентивіо

Склад

діюча речовина: ведолізумаб;

1 флакон містить 300 мг ведолізумаба;

Допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину моногідрохлорид L-аргініну гідрохлорид, сахароза, полісорбат 80.

Форма випуску

Порошок для концентрату для приготування розчину для інфузій у флаконі.

По 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Ведолізумаб є селективним кишкового імуносупресивної біологічним препаратом. Ведолізумаб є гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв'язуються з інтегринами α 4 β 7, який експресується переважно на лімфоцитах класу Т-хелперів, які мають афінітет до тканин кишечника. Зв'язуючись з α 4 β 7 цих лімфоцитів, ведолізумаб пригнічує їх адгезію до адгезивних молекул адресіну слизової оболонки кишечника 1 (MAdCAM-1), проте не пригнічує їх адгезію до адгезивних молекул судинних клітин 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 експресуються переважно на ендотеліальних клітинах кишечника і грають принципово важливу роль в міграції Т-лімфоцитів в тканини шлунково-кишкового тракту. Ведолізумаб не зв'язується з інтегринами α 4 β1 і α E β 7 і не пригнічує їх функцію.

Інтегрин α 4 β 7 експресується в певній підгрупи лімфоцитів пам'яті класу Т-хелперів, які мігрують переважно в тканини шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і викликають запалення, характерне для виразкового коліту і хвороби Крона, що є хронічними запальними імунологічно опосередкованими захворюваннями шлунково-кишкового тракту. Ведолізумаб зменшує запалення шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з виразковим колітом і хворобою Крона. Інгібування взаємодії α 4 β 7с MAdCAM-1 під дією ведолізумаба перешкоджає трансмиграции в тканини кишечника специфічних лімфоцитів пам'яті класу Т-хелперів через ендотелій судин в дослідженнях на тварин і обумовлює зворотне 3-кратне збільшення вмісту цих клітин в периферійній крові. Мишачий прекурсор ведолізумаба зменшував запалення шлунково-кишкового тракту

при коліті в дослідженнях на тварин з використанням експериментальної моделі виразкового коліту.

У здорових добровольців, у пацієнтів з виразковим колітом і у пацієнтів з хворобою Крона ведолізумаб не збільшує в периферичної крові вміст нейтрофілів, базофілів, еозинофілів, В-хелперів та цитотоксичних Т-лімфоцитів, лімфоцитів пам'яті класу Т-хелперів, моноцитів або клітин-кілерів, і при його застосуванні не спостерігалося лейкоцитозу.

Ведолізумаб не впливав на імунний нагляд і запалення в центральній нервовій системі (ЦНС) при експериментальному аутоімунному енцефаломієліті в дослідженнях на тварин, є експериментальною моделлю розсіяного склерозу. Ведолізумаб не впливав на імунну відповідь при антигенної стимуляції дерми та м'язів. І навпаки, ведолізумаб придушував імунну відповідь на введення антигенів шлунково-кишкового тракту у здорових добровольців.

У клінічних дослідженнях, де ведолізумаб застосовувався в дозах в діапазоні від 2 до 10 мг/кг, у пацієнтів спостерігалося насичення рецепторів α 4 β 7 на підгрупах циркулюючих лімфоцитів, що беруть участь в імунній нагляд в кишечнику, більш ніж на 95%.

Ведолізумаб не впливав на міграцію CD4 + і CD8 + клітин в ЦНС, що підтверджується відсутністю змін співвідношення CD4 + / CD8 + в лікворі за результатами порівняння до і після введення ведолізумаба здоровим добровольцям. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на тваринах, не виявили ніяких ефектів препарату по імунного нагляду в ЦНС.

Імуногенність. Під час лікування Ентівіо можуть вироблятися антитіла до ведолізумаба, більшість з яких є нейтралізуючими. Формування антитіл до ведолізумаба пов'язано з підвищеним кліренсом ведолізумаба і більш низькими показниками клінічної ремісії.

Реакції, пов'язані з інфузією після застосування ведолізумаба, спостерігалися у пацієнтів з антитілами до ведолізумаба.

Фармакокінетика

Фармакокінетика ведолізумаба після однократного і багаторазового введення препарату вивчалася у здорових добровольців і у пацієнтів з активним перебігом виразкового коліту середнього або важкого ступеня або хворобою Крона.

У пацієнтів, яким вводили ведолізумаб в дозі 300 мг у вигляді 30-хвилинної інфузії на тижні 0 і 2, середні концентрації в сироватці крові на тижні 6 становили 27,9 мкг/мл (стандартне відхилення [СО] ± 15,51) при виразковому коліті та 26,8 мкг/мл (СО ± 17,45) при хворобі Крона. Починаючи з тижня 6, пацієнти отримували 300 мг ведолізумаба кожні 8 тижнів або кожні 4 тижні. У пацієнтів з виразковим колітом середні концентрації в сироватці крові в рівноважному стані становили 11,2 мкг/мл (СО ± 7,24) і 38,3 мкг/мл (СО ± 24,43) відповідно. У пацієнтів з хворобою Крона середні концентрації в сироватці крові в рівноважному стані становили 13,0 мкг/мл (СО ± 9,08) і 34,8 мкг/мл (СО ± 22,55) відповідно.

Розподіл. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що обсяг розподілу ведолізумаба становить приблизно 5 літрів. Зв'язування ведолізумаба з білками плазми крові не оцінювалося. Ведолізумаб - це терапевтичні моноклональні антитіла, і його зв'язування з білками плазми крові не очікується.

Ведолізумаб не проникає через гематоенцефалічний бар'єр після внутрішньовенного введення. У здорових добровольців ведолізумаб після введення в дозі 450 мг не опинявся в лікворі.

Висновок. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що загальний кліренс ведолізумаба становить приблизно 0,157 л/добу і період напіввиведення з сироватки крові - 25 днів. Точний шлях виведення ведолізумаба з організму невідомий. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що низький вміст альбуміну, велика маса тіла і попереднє лікування лікарськими засобами з групи антитіл до чинника некрозу пухлин (ФНП) можуть прискорювати кліренс ведолізумаба, проте вираженість цих ефектів не розцінюється як клінічно значуща.

Лінійність. Ведолізумаб демонстрував лінійну фармакокінетику при концентраціях в сироватці крові вище 1 мкг/мл.

Особливі групи пацієнтів. Згідно популяційного фармакокінетичного аналізами, вік не впливає на кліренс ведолізумаба у пацієнтів з виразковим колітом і хворобою Крона. Формальні дослідження щодо впливу ниркової або печінкової недостатності на фармакокінетику ведолізумаба не проводилися.

Лікування активного перебігу неспецифічного виразкового коліту помірної і важкої форми у дорослих пацієнтів при відсутності адекватної відповіді, втрати відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).

Лікування активного перебігу хвороби Крона помірної і важкої форми у дорослих пацієнтів при відсутності адекватної відповіді, втрати відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).

Підвищена чутливість до діючої речовини або інших компонентів препарату.

Активний хід важких інфекцій, таких як туберкульоз, сепсис, цитомегаловірус, лістеріоз і опортуністичні інфекції, зокрема прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Препарат Ентівіо призначений тільки для застосування. Препарат повинен бути відновлений і розведений перед застосуванням. Ентівіо слід вводити у вигляді інфузії не менше ніж протягом 30 хвилин. Слід спостерігати за станом пацієнта під час і після інфузії.

Лікування препаратом Ентівіо слід починати та проводити під наглядом лікаря, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні виразкового коліту або хвороби Крона. Пацієнтам слід надати інструкцію по застосуванню лікарського засобу та картку-попередження пацієнта.

Язвений коліт. Рекомендована доза становить 300 мг Ентівіо у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 і 6 тижнях, після цього - кожні 8 тижнів. Пацієнтам з виразковим колітом слід припинити терапію препаратом, якщо до 10 тижня лікування не спостерігається терапевтичного ефекту.

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на лікування, можуть отримати користь від збільшення частоти застосування препарату в дозі 300 мг - кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування препаратом Ентівіо, слід знизити дозу і / або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів лікування.

Відновлення терапії. У разі, коли терапію препаратом було призупинено і необхідність її відновлення, можна розглянути застосування препарату Ентівіо кожні 4 тижні. Під час клінічних досліджень повідомлялося про призупинення терапії до 1 року. При відновленні терапії ефективність препарату відновлювалася без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію.

Хвороба Крона. Рекомендована доза становить 300 мг Ентівіо у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 і 6 тижнях, після цього - кожні 8 тижнів. Пацієнти з хворобою Крона, які не відповідають на терапію, можуть отримати ефект від введення препарату на 10 тижні лікування. Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування, рекомендується продовжувати лікування кожні 8 тижнів, починаючи з 14 тижня терапії. Пацієнтам з хворобою Крона слід припинити терапію препаратом, якщо до 14 тижні не спостерігається ознак терапевтичного ефекту.

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на лікування, можуть отримати користь від збільшення частоти застосування препарату в дозі - 300 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на лікування препаратом Ентівіо, слід знизити дозу і / або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів лікування.

Відновлення терапії. У разі, коли терапію препаратом було призупинено і необхідність її відновлення, можна розглянути застосування препарату Ентівіо кожні 4 тижні. Під час клінічних досліджень повідомлялося про призупинення терапії до 1 року. При відновленні терапії ефективність препарату відновлювалася без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію.

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози. Популяційний аналіз даних показав відсутність впливу віку на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. Застосування препарату Ентівіо не досліджували в даних групах пацієнтів. Спеціальні рекомендації щодо дозування відсутні.

Інструкція по розведенню.

1. Приготування розчину Ентівіо для введення проводиться з дотриманням стерильності.

2. Видалити захисний ковпачок з флакона і обробити гумову пробку проспиртовані тампоном. Приготувати відновлений розчин ведолізумаба, використовуючи 4,8 мл стерильної води для ін'єкцій кімнатної температури (20 - 25 °C), за допомогою шприца з голкою розміром 21 - 25.

3. Вставити голку шприца в центральну частину гумової пробки флакона. Струмінь рідини слід направляти на стінку флакона щоб уникнути надмірного спінювання розчину.

4. Обережно круговими рухами перемішувати вміст флакона протягом 15 секунд. Не можна струшувати та перевертати флакон.

5. Слід залишити флакон на 20 хвилин при кімнатній температурі (20 - 25 °C) для відновлення і осідання піни в разі її утворення. Флакон можна обережно повертати круговими рухами для перевірки повного розчинення препарату протягом цього часу. Якщо препарат повністю не розчинився в протягом 20 хвилин, потрібно залишити його ще на 10 хвилин.

6. Перед подальшим розведенням відновлений розчин слід візуально перевірити на наявність твердих частинок і / або зміна кольору (знебарвлення). Розчин повинен бути прозорим або опалесцентний, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільним від видимих ​​частинок. Відновлений розчин з невідповідними кольоровими характеристиками та видимими твердими частинками застосовувати не можна.

7. Після досягнення розчинення слід обережно перевернути флакон 3 рази.

8. Негайно набрати 5 мл (300 мг) відновленого препарату Ентівіо, використовуючи шприц з голкою розміром 21 - 25.

9. Додати 5 мл (300 мг) відновленого препарату Ентівіо до інфузійного пакету з 250 мл 0,9% розчину хлориду натрію (немає необхідності видаляти 5 мл 0,9% розчину хлориду натрію з інфузійного пакету перед додаванням препарату Ентівіо). Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби в розведеного розчину препарату Ентівіо або до системи для внутрішньовенного вливання. Необхідно застосувати розчин для інфузій протягом 30 хвилин.

Під час клінічних досліджень застосовувалися дози до 10 мг/кг, що приблизно в 2,5 рази перевищує рекомендовану дозу. Дозолімітуючим токсичність в клінічних дослідженнях не спостерігалося.

Побічні ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100,

Інфекції та інвазії.

Дуже часто назофарингіт.

Часто бронхіт, гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, синусит, фарингіт.

Нечасто інфекції дихальних шляхів, вульвовагінальний кандидоз, кандидоз порожнини рота, оперізувальний герпес.

Дуже рідко пневмонія.

З боку імунної системи.

Дуже рідко анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: парестезія.

З боку органів зору.

Дуже рідко нечіткість зору.

З боку судинної системи.

Часто артеріальна гіпертензія.

З боку дихальної системи.

Часто орофарингіальний біль, закладеність носа, кашель.

З боку травної системи.

Часто анальний абсцес, анальна тріщина, нудота, диспепсія, запор, здуття живота, метеоризм, геморой.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто висип, свербіж, екзема, еритема, нічна пітливість, акне.

Нечасто фолікуліт.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини.

Дуже часто: артралгія.

Часто м'язові спазми, болі в спині, м'язова слабкість, втома, біль в кінцівках.

Загальні порушення і зміни в місці введення.

Часто гіпертермія.

Нечасто реакція в місці інфузії (включаючи біль у місці інфузії, роздратування в місці інфузії), реакції, пов'язані з інфузією, озноб, відчуття холоду.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

Дані щодо застосування ведолізумаба вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на пряме або непряме шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Препарат Ентівіо слід застосовувати в період вагітності, якщо користь від застосування перевищує потенційний ризик для матері та дитини.

Годування грудьми.

Ведолізумаб був виявлений в грудному молоці. Вплив ведолізумаба на немовлят невідомо. При застосуванні ведолізумаба годування грудьми, необхідно враховувати користь терапії для матері та потенційні ризики для немовляти.

Діти

Безпека і ефективність застосування ведолізумаба дітям до 17 років включно не встановлена. Відповідні дані відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Ентівіо має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, оскільки у невеликої кількості пацієнтів повідомлялося про випадки запаморочення.

Дослідження взаємодії не проводилися.

Досліджували спільне застосування ведолізумаба з кортикостероїдами, імуномодуляторами (азатіоприн, 6-меркаптопурин і метотрексат) та аміносаліцилату у дорослих пацієнтів з виразковим колітом і хворобою Крона. Згідно популяційного фармакокінетичного аналізом спільне застосування ведолізумаба даними лікарськими засобами не мало клінічно значимого впливу на фармакокінетику ведолізумаба. Не проводилося дослідження впливу ведолізумаба з препаратами, застосовували спільно.

Вакцинація.

Слід з обережністю застосовувати живі вакцини, зокрема живі вакцини для перорального застосування, спільно з препаратом Ентівіо.

Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці!