Энтивио

Состав

действующее вещество: ведолизумаб;

1 флакон содержит 300 мг ведолизумаба;

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина моногидрохлорид L-аргинина гидрохлорид, сахароза, полисорбат 80.

Форма выпуска

Порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. 

По 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

Ведолизумаб является селективным кишечного иммуносупрессивным биологическим препаратом. Ведолизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела, которые специфически связываются с интегринами α 4 β 7 , который экспрессируется преимущественно на лимфоцитах класса Т-хелперов, которые имеют афинитет к тканям кишечника. Связываясь с α 4 β 7  этих лимфоцитов, ведолизумаб ингибирует их адгезию к адгезивных молекул адресину слизистой оболочки кишечника 1 (MAdCAM-1), однако не ингибирует их адгезию к адгезивных молекул сосудистых клеток 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 экспрессируются преимущественно на эндотелиальных клетках кишечника и играют принципиально важную роль в миграции Т-лимфоцитов в ткани желудочно-кишечного тракта. Ведолизумаб не связывается с интегринами α 4 β1 и α E β 7 и не ингибирует их функцию.

Интегрин α 4 β 7 экспрессируется в определенной подгруппы лимфоцитов памяти класса Т-хелперов, которые мигрируют преимущественно в ткани желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и вызывают воспаление, характерное для язвенного колита и болезни Крона, что являются хроническими воспалительными иммунологически опосредованными заболеваниями ЖКТ . Ведолизумаб уменьшает воспаление желудочно-кишечного тракта у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Ингибирования взаимодействия α 4 β 7с MAdCAM-1 под действием ведолизумаба препятствует трансмиграции в ткани кишечника специфических лимфоцитов памяти класса Т-хелперов через эндотелий сосудов в исследованиях на животных и обусловливает обратное 3-кратное увеличение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление желудочно-кишечного тракта

при колите в исследованиях на животных с использованием экспериментальной модели язвенного колита.

У здоровых добровольцев, у пациентов с язвенным колитом и у пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не увеличивает в периферической крови содержание нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов, лимфоцитов памяти класса Т-хелперов, моноцитов или клеток-киллеров, и при его применении не наблюдалось лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный надзор и воспаление в центральной нервной системе (ЦНС) при экспериментальном аутоиммунном енцефаломиелити в исследованиях на животных, является экспериментальной моделью рассеянного склероза. Ведолизумаб не влиял на иммунный ответ при антигенной стимуляции дермы и мышц. И наоборот, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на введение антигенов желудочно-кишечного тракта у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях, где ведолизумаб применялся в дозах в диапазоне от 2 до 10 мг / кг, у пациентов наблюдалось насыщение рецепторов α 4 β 7 на подгруппах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном надзоре в кишечнике, более чем на 95%.

Ведолизумаб не влиял на миграцию CD4 + и CD8 + клеток в ЦНС, что подтверждается отсутствием изменений соотношения CD4 + / CD8 + в ликворе по результатам сравнения до и после введения ведолизумаба здоровым добровольцам. Эти данные согласуются с результатами исследований на животных, не выявили никаких эффектов препарата по иммунного надзора в ЦНС.

Иммуногенность . Во время лечения Ентивио могут вырабатываться антитела к ведолизумаба, большинство из которых являются нейтрализующими. Формирование антител к ведолизумаба связано с повышенным клиренсом ведолизумаба и более низкими показателями клинической ремиссии.

Реакции, связанные с инфузией после применения ведолизумаба, наблюдались у пациентов с антителами к ведолизумаба.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ведолизумаба после однократного и многократного введения препарата изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с активным течением язвенного колита средней или тяжелой степени или болезнью Крона.

У пациентов, которым вводили ведолизумаб в дозе 300 мг в виде 30-минутной инфузии на неделе 0 и 2, средние концентрации в сыворотке крови на неделе 6 составляли 27,9 мкг / мл (стандартное отклонение [СО] ± 15,51) при язвенном колите и 26,8 мкг / мл (СО ± 17,45) при болезни Крона. Начиная с недели 6, пациенты получали 300 мг ведолизумаба каждые 8 ​​недель или каждые 4 недели. У пациентов с язвенным колитом средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 11,2 мкг / мл (СО ± 7,24) и 38,3 мкг / мл (СО ± 24,43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средние концентрации в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли 13,0 мкг / мл (СО ± 9,08) и 34,8 мкг / мл (СО ± 22,55) соответственно.

Распределение. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что объем распределения ведолизумаба составляет примерно 5 литров. Связывание ведолизумаба с белками плазмы крови не оценивалось. Ведолизумаб - это терапевтические моноклональные антитела, и его связывания с белками плазмы крови не ожидается.

Ведолизумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер после внутривенного введения. У здоровых добровольцев ведолизумаб после введения в дозе 450 мг не оказывался в ликворе.

Вывод . Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0,157 л / сутки и период полувыведения из сыворотки крови - 25 дней. Точный путь вывода ведолизумаба из организма неизвестен. Популяционные фармакокинетические анализы указывают на то, что низкое содержание альбумина, большая масса тела и предыдущее лечение лекарственными средствами из группы антител к фактору некроза опухолей (ФНО) могут ускорять клиренс ведолизумаба, однако выраженность этих эффектов не расценивается как клинически значимая.

Линейность . Ведолизумаб демонстрировал линейную фармакокинетику при концентрациях в сыворотке крови выше 1 мкг / мл.

Особые группы пациентов. Согласно популяционного фармакокинетического анализами, возраст не влияет на клиренс ведолизумаба у пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Формальные исследования по влиянию почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетику ведолизумаба не проводились.

Лечение активного течения неспецифического язвенного колита умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Лечение активного течения болезни Крона умеренной и тяжелой формы у взрослых пациентов при отсутствии адекватного ответа, потере ответа или непереносимости стандартной терапии или антагонистов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Активный ход тяжелых инфекций, таких как туберкулез, сепсис, цитомегаловирус, листериоз и оппортунистические инфекции, в частности прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Препарат Ентивио предназначен только для применения. Препарат должен быть восстановлен и разведенный перед применением. Ентивио следует вводить в виде инфузии не менее чем в течение 30 минут. Следует наблюдать за состоянием пациента во время и после инфузии.

Лечение препаратом Ентивио следует начинать и проводить под наблюдением врача, который специализируется на диагностике и лечении язвенного колита или болезни Крона. Пациентам следует предоставить инструкцию по применению лекарственного средства и карточку-предупреждение пациента.

Язвенный колит. Рекомендуемая доза составляет 300 мг Ентивио в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого - каждые 8 недель. Пациентам с язвенным колитом следует прекратить терапию препаратом, если до 10 недели лечения не наблюдается терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут получить пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе 300 мг - каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивио , следует снизить дозу и / или прекратить терапию кортикостероидами соответствии со стандартами лечения.

Восстановление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивио каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановлении терапии до 1 года. При восстановлении терапии эффективность препарата восстанавливалась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию.

Болезнь Крона . Рекомендуемая доза составляет 300 мг Ентивио в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется введение на 0, 2 и 6 неделях, после этого - каждые 8 недель. Пациенты с болезнью Крона, которые не отвечают на терапию, могут получить эффект от введения препарата на 10 неделе лечения. Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение, рекомендуется продолжать лечение каждые 8 недель, начиная с 14 недели терапии. Пациентам с болезнью Крона следует прекратить терапию препаратом, если до 14 недели не наблюдается признаков терапевтического эффекта.

Некоторые пациенты, у которых наблюдается снижение ответа на лечение, могут получить пользу от увеличения частоты применения препарата в дозе - 300 мг каждые 4 недели.

Пациентам, у которых наблюдается ответ на лечение препаратом Ентивио, следует снизить дозу и / или прекратить терапию кортикостероидами соответствии со стандартами лечения.

Восстановление терапии. В случае, когда терапию препаратом было приостановлено и необходимость ее восстановления, можно рассмотреть применение препарата Ентивио каждые 4 недели. Во время клинических исследований сообщалось о приостановлении терапии до 1 года. При восстановлении терапии эффективность препарата восстанавливалась без повышения частоты побочных явлений или реакций на инфузию.

Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы. Популяционный анализ данных показал отсутствие влияния возраста на фармакокинетические параметры.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью . Применение препарата Ентивио не исследовалась в данных группах пациентов. Специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Инструкция по разведению.

1. Приготовление раствора Ентивио для введения проводится с соблюдением стерильности.

2. Удалить защитный колпачок с флакона и обработать резиновую пробку проспиртованные тампоном. Приготовить восстановлен раствор ведолизумаба, используя 4,8 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры (20 - 25 ° C), с помощью шприца с иглой размером 21 - 25.

3. Вставить иглу шприца в центральную часть резиновой пробки флакона. Струя жидкости следует направлять на стенку флакона во избежание чрезмерного вспенивания раствора.

4. Осторожно круговыми движениями перемешивать содержимое флакона в течение 15 секунд. Нельзя встряхивать и переворачивать флакон.

5. Следует оставить флакон на 20 минут при комнатной температуре (20 - 25 ° C) для восстановления и оседания пены в случае ее образования. Флакон можно осторожно возвращать круговыми движениями для проверки полного растворения препарата в течение этого времени. Если препарат полностью не растворился в течение 20 минут, нужно оставить его еще на 10 минут.

6. Перед дальнейшим разведением восстановлен раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и / или изменение цвета (обесцвечивание). Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующий, от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Восстановленный раствор с неподходящими цветовым характеристикам и видимыми твердыми частицами применять нельзя.

7. После достижения растворения следует осторожно перевернуть флакон 3 раза.

8. Немедленно набрать 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивио, используя шприц с иглой размером 21 - 25.

9. Добавить 5 мл (300 мг) восстановленного препарата Ентивио к инфузионного пакета с 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия (нет необходимости удалять 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия с инфузионного пакета перед добавлением препарата Ентивио). Нельзя добавлять любые другие лекарственные средства в разбавленного раствора препарата Ентивио или к системе для внутривенного вливания. Необходимо применить раствор для инфузий в течение 30 минут.

Во время клинических исследований применялись дозы до 10 мг / кг, что примерно в 2,5 раза превышает рекомендованную дозу. Дозолимитирующим токсичность в клинических исследованиях не наблюдалось.

Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥1 / 10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100) и очень редко (<1 / 10000).

Инфекции и инвазии.

Очень часто назофарингит.

Часто бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит.

Нечасто инфекции дыхательных путей, вульвовагинальных кандидоз, кандидоз полости рта, опоясывающий герпес.

Очень редко пневмония.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: парестезія.

Со стороны органов зрения.

Очень редко нечеткость зрения.

Со стороны сосудистой системы.

Часто артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы.

Часто орофарингеальный боль, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Часто анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне.

Нечасто фолликулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия.

Часто мышечные спазмы, боли в спине, мышечная слабость, усталость, боль в конечностях.

Общие нарушения и изменения в месте введения.

Часто гипертермия.

Нечасто реакция в месте инфузии (включая боль в месте инфузии, раздражение в месте инфузии), реакции, связанные с инфузией, озноб, ощущение холода.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность.

Данные по применению ведолизумаба беременным женщинам ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Препарат Ентивио следует применять в период беременности, если польза от применения превышает потенциальный риск для матери и ребенка.

Кормления грудью.

Ведолизумаб был обнаружен в грудном молоке. Влияние ведолизумаба на младенцев неизвестно. При применении ведолизумаба кормления грудью, необходимо учитывать пользу терапии для матери и потенциальные риски для младенца.

Дети

Безопасность и эффективность применения ведолизумаба детям до 17 лет включительно не установлена. Соответствующие данные отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Ентивио оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку у небольшого количества пациентов сообщалось о случаях головокружение.

Исследование взаимодействия не проводились.

Исследовали совместное применение ведолизумаба с кортикостероидами, иммуномодуляторами (азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат) и аминосалицилата у взрослых пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона. Согласно популяционного фармакокинетического анализом совместное применение ведолизумаба данным лекарственными средствами не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику ведолизумаба. Не проводились исследования влияния ведолизумаба на фармакокинетику препаратов, применяли совместно.

Вакцинация.

Следует с осторожностью применять живые вакцины, в частности живые вакцины для перорального применения, совместно с препаратом Ентивио.

Хранить при температуре 2-8 ° C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!