Ентекавір

діюча речовина: ентекавір;

1 таблетка містить ентекавіру 0,5 мг або 1 мг (у вигляді моногідрату);

допоміжні речовини: кальцію карбонат, крохмаль прежелатинізований, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісахариди соєві, кислота лимонна моногідрат, натрію стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), полісорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 0,5 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «110» – з іншого;

таблетки 1 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «111» – з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування, нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код ATХ J05A F10.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ентекавір, аналог гуанозинового нуклеозиду, що володіє активністю проти полімерази HBV, ефективно фосфорилюється до форми активного трифосфату (TФ), яка має внутрішньоклітинний період напіввиведення 15 годин. Конкуруючи з природним субстратом дезоксигуанозину ТФ, ентекавір-ТФ функціонально пригнічує 3 активності вірусної полімерази: (1) праймінг HBV-полімерази, (2) зворотну транскрипцію негативної нитки ДНК з прегеномного РНК-месенджера і (3) синтез позитивної нитки ДНК HBV. Ентекавір-TФ Ki для ДНК-полімерази HBV становить 0,0012 мкМ. Ентекавір-ТФ є слабким інгібітором клітинних ДНК-полімераз α, β і δ із значеннями Ki від 18 до 40 мкМ. Крім того, високі експозиції ентекавіру не мали обґрунтованих побічних реакцій на синтез γ-полімерази або мітохондріальної ДНК у клітинах HepG2 (Ki > 160 мкМ).

Противірусна активність. Ентекавір інгібував синтез ДНК HBV (зниження 50 %, EC50) у концентрації 0,004 мкМ у людських клітинах HepG2, трансфекованих HBV дикого типу. Середнє значення EC50 для ентекавіру проти LVDr HBV (rtL180M і rtM204V) становило 0,026 мкМ (діапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбінантні віруси, що кодують резистентні до адефовіру заміни як rtN236T, так і rtA181V, залишалися повністю сприйнятливими до ентекавіру.

Аналіз інгібуючої активності ентекавіру проти групи лабораторних і клінічних ізолятів ВІЛ-1 із використанням різних клітин і умов аналізу дав значення EC50 у межах від 0,026 до > 10 мкМ; нижчі значення EC50 спостерігалися, коли в аналізі використовували знижені рівні вірусу. У культурі клітин ентекавір обрав для заміщення M184I при мікромолярних концентраціях, що підтверджує інгібуючий тиск при високих концентраціях ентекавіру. Варіанти ВІЛ, що містять заміщення M184V, показали втрату сприйнятливості до ентекавіру (див. розділ «Особливості застосування»).

У комбінованих тестах на HBV у культурі клітин абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, тенофовір або зидовудин не були антагоністами до анти-HBV-активності ентекавіру в широкому діапазоні концентрацій. В антивірусних тестах на ВІЛ ентекавір при мікромолярних концентраціях не був антагоністом до анти-ВІЛ-активності в культурі клітин цих шести НІЗТ або емтрицитабіну.

Резистентність у культурі клітин. Порівняно з HBV дикого типу віруси LVDr, що містять заміщення rtM204V і rtL180M у межах зворотної транскриптази, демонструють 8-кратну знижену чутливість до ентекавіру. Включення додаткових ETVr амінокислотних замін rtT184, rtS202 або rtM250 знижує чутливість до ентекавіру в культурі клітин. Заміни, що спостерігаються у клінічних ізолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M або S; rtS202 C, G або I; та/або rtM250I, L або V), додатково знижували сприйнятливість до ентекавіру в 16‒741 раз порівняно з вірусом дикого типу. Ламівудин-резистентні штами, що містять rtL180M плюс rtM204V у комбінації з амінокислотним заміщенням rtA181C, давали 16–122-кратне зниження фенотипової сприйнятливості до ентекавіру. Заміни ETVr на залишки rtT184, rtS202 і rtM250 мають помірний вплив лише на чутливість до ентекавіру і не спостерігалися у відсутності заміни LVDr у більш ніж 1000 секвенованих зразках пацієнтів. Резистентність опосередковується зниженням звʼязування інгібітора зі зміненою HBV зворотною транскриптазою, а резистентний HBV демонструє знижену здатність до реплікації у культурі клітин.

Клінічний досвід. Демонстрація користі ґрунтується на гістологічних, вірусологічних, біохімічних і серологічних відповідях після 48 тижнів лікування під час активних контрольованих клінічних випробувань за участю 1633 дорослих із хронічною інфекцією гепатиту В, доказами реплікації вірусу та компенсованим захворюванням печінки. Безпека та ефективність ентекавіру також оцінювалися в клінічному дослідженні з активним контролем за участю 191 пацієнта з HBV-інфекцією з декомпенсованим захворюванням печінки та в клінічному дослідженні за участю 68 пацієнтів з коінфікованими HBV та ВІЛ.

У дослідженнях за участю пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки гістологічне покращення визначалося як зниження на ≥ 2 бали показника некрозапальних захворювань за Кноделлом порівняно з початковим рівнем без погіршення показника фіброзу за Кноделлом. Відповіді пацієнтів із початковим показником фіброзу Кноделла 4 (цироз) були порівнянними із загальними відповідями на всі показники ефективності (усі пацієнти мали компенсоване захворювання печінки). Високі вихідні некрозапальні показники Knodell (> 10) були пов’язані з більшим гістологічним покращенням у пацієнтів, які раніше не отримували нуклеозиди. Базові рівні АЛТ ³ у 2 рази вище верхньої межі норми та базові рівні ДНК HBV £ 9,0 log10 копій/мл були пов’язані з вищою частотою вірусологічної відповіді (48-й тиждень ДНК HBV < 400 копій/мл) у пацієнтів, які раніше не отримували нуклеозиди, HBeAg-позитивних. Незалежно від початкових характеристик, більшість пацієнтів продемонстрували гістологічну та вірусологічну відповідь на лікування.

Вік/стать: не було помітної різниці в ефективності ентекавіру залежно від статі (≈ 25 % жінок у клінічних дослідженнях) або віку (≈ 5 % пацієнтів віком від 65 років).

Довгострокове подальше дослідження

Дослідження було рандомізованим обсерваційним відкритим дослідженням фази 4 для оцінки довгострокового ризику лікування ентекавіром (ETV, n = 6216) або іншого стандартного лікування HBV нуклеозидними (кислотними) методами (не ETV) (n = 6162) до 10 років у пацієнтів із хронічною інфекцією HBV (CHB). Основними клінічними наслідками, оціненими в дослідженні, були загальні злоякісні новоутворення (сукупна подія злоякісних новоутворень ГЦК і не ГЦК), прогресування гепатиту В, пов’язаного з печінкою, злоякісні новоутворення не ЦК, ГЦК та смерті, включаючи летальні випадки, пов’язані з печінкою. У цьому дослідженні ETV не було пов’язано з підвищеним ризиком злоякісних новоутворень порівняно з використанням інших видів злоякісних новоутворень, як оцінено за сукупною кінцевою точкою загальної кількості злоякісних новоутворень (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), або індивідуальна кінцева точка злоякісного новоутворення без ГЦК (ETV n = 95, не-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Зафіксовані випадки прогресування хвороби гепатиту В, пов’язаної з печінкою, і ГЦК були порівнянними як у групах ETV, так і в групах без ETV. Найбільш часто зареєстрованим злоякісним новоутворенням як у групах ETV, так і в групах без ETV був ГЦК, за яким слідували злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ентекавір швидко абсорбується з максимальною концентрацією у плазмі крові (Cmax), що спостерігається у проміжку 0,5–1,5 години. Абсолютна біодоступність не визначена. Виходячи з екскреції незміненого препарату із сечею, біологічна доступність оцінюється щонайменше на 70 %. Існує дозо-пропорційне збільшення значень Cmax і AUC після багаторазових доз у діапазоні 0,1–1 мг. Стаціонарний стан досягається через 6–10 днів після одноразового щоденного прийому з приблизно дворазовим накопиченням. Cmax і мінімальна концентрація (Cmin) у стаціонарному стані становить 4,2 і 0,3 нг/мл відповідно для дозування 0,5 мг та 8,2 і 0,5 нг/мл відповідно для дозування 1 мг. Таблетки і пероральний розчин були біоеквівалентними у здорових добровольців, тому обидві лікарські форми можна використовувати як взаємозамінні.

Прийом 0,5 мг ентекавіру зі стандартною їжею з високим вмістом жирів (945 ккал, 54,6 г жиру) або легкою їжею (379 ккал, 8,2 г жиру) призводив до мінімальної затримки в абсорбції (1–1,5 години після вживання їжі проти 0,75 години натще), зниження Cmax на 44–46 % і зменшення AUC на 18–20 %. Нижчі Cmax і AUC при прийомі з їжею не вважаються клінічно значущими у пацієнтів, які не отримували нуклеозиди, але можуть впливати на ефективність у пацієнтів, несприйнятливих до ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Розрахунковий обсяг розподілу ентекавіру перевищує загальний обʼєм води в організмі. Звʼязування білка з білком сироватки крові людини in vitro становить ≈ 13 %.

Біотрансформація. Ентекавір не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментної системи CYP450. Після введення 14C-ентекавіру не спостерігалося ніяких окисних або ацетильованих метаболітів і незначних кількостей метаболітів II фази, глюкуронідних і сульфатних конʼюгатів.

Виведення. Ентекавір виводиться переважно нирками з виділенням незміненого препарату у сечі в стаціонарному стані приблизно 75 % дози. Нирковий кліренс не залежить від дози і коливається у межах 360–471 мл/хв; припускають, що ентекавір зазнає як клубочкової фільтрації, так і канальцевої секреції. Після досягнення пікового рівня плазмова концентрація ентекавіру знижувалася у двоекспоненційному порядку з кінцевим періодом напіввиведення ≈ 128–149 годин. Спостережуваний індекс накопичення препарату становить ≈ 2 рази при одноразовому щоденному дозуванні, що свідчить про ефективний період напіввиведення приблизно 24 години.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичні параметри у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю були подібні до тих, що спостерігалися у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Кліренс ентекавіру знижується зі зменшенням кліренсу креатиніну. Через 4 години гемодіалізу видаляється ≈ 13 % дози, а 0,3 % видаляється за допомогою CAPD.

Після трансплантації печінки. Експозиція ентекавіру у HBV-інфікованих реципієнтів печінки при стабільній дозі циклоспорину A або такролімусу (n = 9) була приблизно у 2 рази більше експозиції у здорових людей з нормальною функцією нирок. Змінена функція нирок спричиняла збільшення експозиції ентекавіру у цих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать. Показник AUC був на 14 % вищим у жінок, ніж у чоловіків через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування відмінностей у кліренсі креатиніну і масі тіла не було різниці в експозиції чоловіків і жінок.

Вік. Оцінювали вплив віку на фармакокінетику ентекавіру, порівнюючи осіб літнього віку у віковому діапазоні 65–83 роки (середній вік жінок – 69 років, чоловіків – 74 роки) з молодими людьми у віковому діапазоні 20–40 років (середній вік жінок – 29 років, чоловіків – 25 років). АUC був на 29 % вищим у пацієнтів літнього віку, ніж у молодих пацієнтів, головним чином через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування на відмінності у кліренсі креатиніну і масі тіла пацієнти літнього віку мали на 12,5 % вищу AUC, ніж молоді пацієнти. Популяційний фармакокінетичний аналіз, що охоплював пацієнтів у віковому діапазоні 16–75 років, не ідентифікував вік як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру.

Раса. Популяційний фармакокінетичний аналіз не ідентифікував расу як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру. Однак висновки можна зробити лише для груп білої раси та азіатських груп, оскільки в інших категоріях субʼєктів було дуже мало.

Педіатрична популяція. Стаціонарну фармакокінетику ентекавіру оцінювали у 24 пацієнтів, які не отримували раніше нуклеозиди, і у 19 пацієнтів, які отримували ламівудин, HBeAg-позитивних віком від 2 до < 18 років з компенсованим захворюванням печінки. Експозиція ентекавіру серед осіб, які не отримували раніше нуклеозидів і які приймали дозу ентекавіру 0,015 мг/кг одноразово на добу до максимальної дози 0,5 мг, була подібна до експозиції, досягнутої у дорослих, які приймали дози 0,5 мг 1 раз на добу. Cmax, AUC(0-24) і Cmin для цих пацієнтів становили 6,31 нг/мл, 18,33 нг•год/мл і 0,28 нг/мл відповідно.

Ентекавір, таблетки, показані для лікування хронічної вірусної інфекції гепатиту В (HBV, ВГВ) у дорослих з:

• Компенсованим захворюванням печінки та ознаками активної реплікації вірусу, постійно підвищеними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові та гістологічними ознаками активного запалення і / або фіброзу;
• Декомпенсована захворюванням печінки.

Відповідь на питання "Для чого Ентекавір?", а також більш детальну інформацію про особливості його застосування та дозування містить інструкція для препарату.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки частими побічними реакціями будь-якої тяжкості з принаймні можливим ставленням до ентекавіру були головний біль (9%), втома (6%), запаморочення (4%) і нудота (3%).

• Ниркова недостатність: корекція дози рекомендується для пацієнтів з порушенням функції нирок.
• Загострення гепатиту: спонтанні загострення при хронічному гепатиті В виникають щодо часто. Пацієнти з розвиненою хворобою печінки або цирозом можуть бути підвищений ризик розвитку декомпенсації печінки після загострення гепатиту, тому їх слід ретельно контролювати під час терапії.
• Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки: високий рівень серйозних печінкових побічних ефектів (незалежно від причинності) спостерігався у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки, зокрема у пацієнтів з хворобою за класифікацією Чайлд-Туркота-П'ю (ПТП) класу C в порівнянні з показниками у пацієнтів з компенсованій функцією печінки.
• Лактоацидоз і важка гепатомегалия зі стеатоз: при використанні аналогів нуклеозидів повідомляли про появу лактатацидоза (в разі відсутності гіпоксемії), іноді з летальним результатом, зазвичай пов'язаних з важкою гепатомегалией і стеатоз печінки.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Ліки Ентекавір не слід застосовувати в період вагітності, якщо це не потрібно.

Грудне вигодовування слід припинити під час лікування Ентекавір.

Діти

Ентекавір не рекомендується застосовувати дітям до 2 років, оскільки в цій популяції безпеку і ефективність не була встановлена.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

З обережністю.

Купити Ентекавір можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на Ентекавір вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Досвід передозування ентекавіру у пацієнтів обмежений. Здорові пацієнти, які отримували до 20 мг/добу протягом до 14 днів, одноразові дози до 40 мг не було ніяких непередбачуваних побічних реакцій. Якщо відбувається передозування, пацієнта слід контролювати на наявність ознак токсичності та при необхідності проводити стандартне підтримуючу терапію.

Зберігати в оригінальній щільно закритій упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці.