Энтекавир

действующее вещество: энтекавир;

1 таблетка содержит энтекавиру 0,5 мг или 1 мг (в виде моногидрата);

другие составляющие: кальция карбонат, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды соевые, кислота лимонная моногидрат, натрия стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гипромелоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), полисорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 0,5 мг : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «110» – с другой;

таблетки 1 мг : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, треугольной формы, двояковыпуклые, с надписью «J» с одной стороны и «111» – с другой.

Противовирусные средства для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код ATХ J05A F10.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Энтекавир, аналог гуанозинового нуклеозида, обладающий активностью против полимеразы HBV, эффективно фосфорилируется в форму активного трифосфата (TФ), имеющую внутриклеточный период полувыведения 15 часов. Конкурируя с естественным субстратом дезоксигуанозина ТФ, энтекавир-ТФ функционально ингибирует 3 активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV-полимеразы, (2) обратную транскрипцию отрицательной нити ДНК из прегеномного РНК-мессенджера и (3) синтез положительной нитки. Энтекавир-TФ K i для ДНК-полимеразы HBV составляет 0,0012 мкМ. Энтекавир-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями K i от 18 до 40 мкМ. Кроме того, высокие экспозиции энтекавира не имели обоснованных побочных реакций на синтез γ-полимеразы или митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (Ki > 160 мкМ).

Противовирусная активность. Энтекавир ингибировал синтез ДНК HBV (снижение 50%, EC 50 ) в концентрации 0,004 мкМ в человеческих клетках HepG2, трансфецированных HBV дикого типа. Среднее значение EC 50 для энтекавира против LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) составляло 0,026 мкМ (диапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие резистентные к адефовиру замены как rtN236T, так и rtA181V, оставались полностью восприимчивыми к энтекавиру.

Анализ ингибирующей активности энтекавира против группы лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием различных клеток и условий анализа дал значение EC 50 в пределах от 0,026 до > 10 мкМ; низшие значения EC 50 наблюдались, когда в анализе использовали пониженные уровни вируса. В культуре клеток энтекавир выбрал для замещения M184I при микромолярных концентрациях, что подтверждает ингибирующее давление при высоких концентрациях энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие замещение M184V, показали потерю восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особенности применения»).

В комбинированных тестах на HBV в культуре клеток абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не были антагонистами к анти-HBV-активности энтекавира в широком диапазоне концентраций. В антивирусных тестах на ВИЧ энтекавир при микромолярных концентрациях не являлся антагонистом к анти-ВИЧ-активности в культуре клеток этих шести НИЗТ или эмтрицитабина.

Резистентность в культуре клеток По сравнению с HBV дикого типа вирусы LVDr, содержащие замещение rtM204V и rtL180M в пределах обратной транскриптазы, демонстрируют 8-кратную пониженную чувствительность к энтекавиру. Включение дополнительных ETVr аминокислотных замен rtT184, rtS202 или rtM250 снижает чувствительность к энтекавиру в культуре клеток. Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V), дополнительно снижали восприимчивость к энтекавиру в 16–741 раз по сравнению с вирусом. Ламивудин-резистентные штаммы, содержащие rtL180M плюс rtM204V в комбинации с аминокислотным замещением rtA181C, давали 16–122-кратное снижение фенотипической восприимчивости к энтекавиру. Замены ETVr на остатки rtT184, rtS202 и rtM250 оказывают умеренное влияние только на чувствительность к энтекавиру и не наблюдались в отсутствии замены LVDr в более чем 1000 секвенированных образцах пациентов. Резистентность опосредуется снижением связывания ингибитора с измененной HBV обратной транскриптазой, а резистентный HBV демонстрирует пониженную репликацию в культуре клеток.

Клинический опыт. Демонстрация пользы основана на гистологических, вирусологических, биохимических и серологических ответах после 48 недель лечения во время активных контролируемых клинических испытаний с участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, доказательствами репликации вируса и компенсированным заболеванием печени. Безопасность и эффективность энтекавира также оценивались в клиническом исследовании с активным контролем с участием 191 пациента с HBV-инфекцией с декомпенсированным заболеванием печени и в клиническом исследовании с участием 68 пациентов с коинфицированными HBV и ВИЧ.

В исследованиях с участием пациентов с компенсированным заболеванием печени гистологическое улучшение определялось как снижение на ≥ 2 балла показателя невоспалительных заболеваний по Кноделлу по сравнению с начальным уровнем без ухудшения фиброза по Кноделлу. Ответы пациентов с начальным показателем фиброза Кноделла 4 (цирроз) были сравнимы с общими ответами на все показатели эффективности (все пациенты имели компенсированное заболевание печени). Высокие исходные некровоспалительные показатели Knodell (>10) были связаны с большим гистологическим улучшением у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды. Базовые уровни АЛТ ³ в 2 раза выше верхнего предела нормы и базовые уровни ДНК HBV £ 9,0 log10 копий/мл были связаны с более высокой частотой вирусологического ответа (48-я неделя ДНК HBV < 400 копий/мл) у пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, HB. Независимо от начальных характеристик большинство пациентов продемонстрировали гистологический и вирусологический ответ на лечение.

Возраст/пол : не было заметной разницы в эффективности энтекавира в зависимости от пола (≈ 25% женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈ 5% пациентов в возрасте от 65 лет).

Долгосрочное дальнейшее исследование

Исследование было рандомизированным открытым обсервационным исследованием фазы 4 для оценки долгосрочного риска лечения энтекавиром (ETV, n = 6216) или другого стандартного лечения HBV нуклеозидными (кислотными) методами (не ETV) (n = 6162) до 10 лет у пациентов с хронической. Основными клиническими последствиями, оцененными в исследовании, были общие злокачественные новообразования (совокупное событие злокачественных новообразований ГЦК и ГЦК), прогрессирование гепатита В, связанного с печенью, злокачественные новообразования не ЦК, ГЦК и смерти, включая летальные случаи, связанные с печенью. В этом исследовании ETV не было связано с повышенным риском злокачественных новообразований по сравнению с использованием других видов злокачественных новообразований, как оценено по совокупной конечной точке общего количества злокачественных новообразований (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 0,93 [0] злокачественного новообразования без ГЦК (ETV n = 95, не-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Зафиксированы случаи прогрессирования болезни гепатита В, связанной с печенью, и ГЦК сравнимы как в группах ETV, так и в группах без ETV. Наиболее часто зарегистрированным злокачественным новообразованием как в группах ETV, так и в группах без ETV являлся ГЦК, за которым следовали злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Энтекавир быстро всасывается с максимальной концентрацией в плазме крови (C max ), которая наблюдается в промежутке 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность не определена. Исходя из экскреции неизмененного препарата с мочой, биологическая доступность оценивается не менее 70%. Существует дозопропорциональное увеличение значений Cmax и AUC после многократных доз в диапазоне 0,1–1 мг. Стационарное состояние достигается через 6–10 дней после однократного ежедневного приема с примерно двукратным накоплением. C max и минимальная концентрация (C min ) в стационарном состоянии составляет 4,2 и 0,3 нг/мл соответственно для дозировки 0,5 мг и 8,2 и 0,5 нг/мл соответственно для дозировки 1 мг. Таблетки и пероральный раствор были биоэквивалентны у здоровых добровольцев, поэтому обе лекарственные формы можно использовать как взаимозаменяемые.

Прием 0,5 мг энтекавира со стандартной пищей с высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жира) или легкой пищей (379 ккал, 8,2 г жира) приводил к минимальной задержке в абсорбции (1–1,5 часа после приема пищи против 0,7 % и уменьшение AUC на 18–20%. Более низкие C max и AUC при приеме с пищей не считаются клинически значимыми у пациентов, не получавших нуклеозиды, но могут влиять на эффективность у пациентов, невосприимчивых к ламивудину (см. «Способ применения и дозы»).

Деление. Расчетный объем распределения энтекавира превышает общий объем воды в организме. Связывание белка с белком сыворотки крови человека in vitro составляет 13%.

Биотрансформация. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы CYP450. После введения 14 C-энтекавира не наблюдалось никаких окислительных или ацетилированных метаболитов и незначительных количеств метаболитов II фазы, глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Вывод. Энтекавир в основном выводится почками с выделением неизмененного препарата в моче в стационарном состоянии приблизительно 75% дозы. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется от 360 до 471 мл/мин; предполагают, что энтекавир испытывает как клубочковую фильтрацию, так и канальцевую секрецию. После достижения пикового уровня плазменная концентрация энтекавира снижалась в двухэкспоненциальном порядке с конечным периодом полувыведения ≈ 128–149 часов. Наблюдаемый индекс накопления препарата составляет 2 раза при однократной ежедневной дозировке, что свидетельствует об эффективном периоде полувыведения примерно 24 часа.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью были подобны тем, что наблюдались у пациентов с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Клиренс энтекавира снижается с уменьшением клиренса креатинина. Через 4 часа гемодиализа удаляется 13% дозы, а 0,3% удаляется с помощью CAPD.

После трансплантации печени. Экспозиция энтекавира у HBV-инфицированных реципиентов печени при стабильной дозе циклоспорина A или такролимуса (n = 9) была примерно в 2 раза больше экспозиции у здоровых людей с нормальной функцией почек. Измененная функция почек вызывала увеличение экспозиции энтекавира у этих пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Показатель AUC был на 14% выше у женщин, чем у мужчин из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки отличий в клиренсе креатинина и массе тела не было разницы в экспозиции мужчин и женщин.

Возраст. Оценивали влияние возраста на фармакокинетику энтекавира, сравнивая лиц пожилого возраста в возрастном диапазоне 65–83 года (средний возраст женщин – 69 лет, мужчин – 74 года) с молодыми людьми в возрастном диапазоне 20–40 лет (средний возраст женщин – 29 лет), мужчин – 25 лет. АUC был на 29% выше у пациентов пожилого возраста, чем у молодых пациентов, главным образом из-за различий в функции почек и массе тела. После корректировки на различия в клиренсе креатинина и массе тела пациенты пожилого возраста имели на 12,5% выше AUC, чем молодые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ, охватывающий пациентов в возрастном диапазоне 16–75 лет, не идентифицировал возраст как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира.

Роса. Популяционный фармакокинетический анализ не идентифицировал расу как существенное влияние на фармакокинетику энтекавира. Однако выводы можно сделать только для групп белой расы и азиатских групп, поскольку в других категориях субъектов было очень мало.

Педиатрическая популяция. Стационарную фармакокинетику энтекавира оценивали у 24 пациентов, не получавших ранее нуклеозиды, и у 19 пациентов, получавших ламивудин, HBeAg-положительных в возрасте от 2 до < 18 лет с компенсированным заболеванием печени. Экспозиция энтекавира среди лиц, не получавших ранее нуклеозидов и принимавших дозу энтекавира 0,015 мг/кг однократно в сутки до максимальной дозы 0,5 мг, была подобна экспозиции, достигнутой у взрослых, принимавших дозы 0,5 мг 1 раз в сутки. C max , AUC (0-24) и C min для этих пациентов составляли 6,31 нг/мл, 18,33 нг•ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно.

Энтекавир, таблетки, показаны для лечения хронической вирусной инфекции гепатита В (HBV, ВГВ) у взрослых с:

• Компенсированным заболеванием печени и признаками активной репликации вируса, постоянно повышенными уровнями аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими признаками активного воспаления и/или фиброза;
• Декомпенсированным заболеванием печени.

Ответ на вопрос "Для чего Энтекавир?", а также более подробную информацию об особенностях его применения и дозировке содержит инструкция для препарата.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным заболеванием печени частыми побочными реакциями любой тяжести с крайней мере возможным отношением к энтекавира были головная боль (9%), усталость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%).

• Почечная недостаточность: коррекция дозы рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек.
• Обострение гепатита: спонтанные обострения при хроническом гепатите В возникают относительно часто. Пациенты с развитой болезнью печени или циррозом могут подвергаться повышенному риску декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому их следует тщательно контролировать во время терапии.
• Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени: высокий уровень серьезных печеночных побочных эффектов (независимо от причинности) наблюдался у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, в частности у пациентов с болезнью по классификации Чайлд-Туркота-Пью (ЧТП) класса C по сравнению с показателями у пациентов с компенсированной функцией печени.
• Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при использовании аналогов нуклеозидов сообщали о появлении лактатацидоза (в случае отсутствия гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатоз печени.

Применение в период беременности или кормления грудью

Лекарство Энтекавир не следует применять в период беременности, если это не нужно.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения Энтекавир.

Дети

Энтекавир не рекомендуется применять детям до 2 лет, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не была установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

С осторожностью.

Купить Энтекавир можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на Энтекавир указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Опыт передозировки Энтекавира у пациентов ограничен. Здоровые пациенты, которые получали до 20 мг/сут в течение до 14 дней, одноразовые дозы до 40 мг не было никаких непредсказуемых побочных реакций. Если происходит передозировка, пациента следует контролировать на наличие признаков токсичности и при необходимости проводить стандартное поддерживающее лечение.

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте.