Енафрил

табл. контурні. ячейк. уп., № 6, № 120

• Еналаприлу малеат 0,01 г
• Гідрохлортіазид 0,0125 г
• Допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, лактоза.

Енафрил є комбінацією інгібітору АПФ (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Енафрил має антигіпертензивну та діуретичну дію. Гіпотензивні ефекти двох компонентів доповнюють один одного і зберігаються протягом 24 год. Більший відсоток пацієнтів з гіпертензією краще реагує на лікування Енафрилом, ніж при призначенні кожного з його компонентів окремо. Наявність компонента еналаприлу малеату дозволяє зменшити втрату калію, який асоціюється з прийомом гідрохлоротіазиду.

Механізм дії.

еналаприлу малеат

АПФ - пептіділовая дипептидаза, яка каталізує конверсію ангіотензину I в прессорную субстанцію ангіотензин II. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня в плазмі крові ангіотензину II, що веде до підвищення активності реніну в плазмі крові (через пригнічення негативного зворотного зв'язку між активністю ангіотензину II і вивільненням реніну) і зниження секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназу II. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепрессорного пептидом. Механізм, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов'язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, яка відіграє важливу роль в регуляції артеріального тиску. Еналаприл може проявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Еналаприлу малеат - гідрохлоротіазид

Гідрохлортіазид - діуретичну і антигіпертензивний засіб, який підвищує активність реніну в плазмі крові. Хоча еналаприл має антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє призначення гідрохлоротіазиду призводить до більшого зниження артеріального тиску у цих пацієнтів.

фармакодинамічні властивості

еналаприлу малеат

Призначення еналаприлу пацієнтам з АГ призводить до зниження артеріального тиску в горизонтальному і вертикальному положеннях без істотного підвищення частоти серцевого ритму.

Симптоматична постуральна гіпотензія виникає нечасто. У деяких пацієнтів для досягнення оптимального зниження артеріального тиску було потрібно кілька тижнів терапії. Раптова відміна еналаприлу малеату не призводила до швидкого підвищення рівня артеріального тиску.

Ефективне пригнічення активності АПФ звичайно досягається через 2-4 години після перорального прийому індивідуальної дози еналаприлу. Початок антигіпертензивної активності звичайно реєструється через одну годину, а пікове зниження артеріального тиску досягається через 4-6 години після призначення препарату. Тривалість збереження ефекту залежить від дози. Втім, у рекомендованих дозах антигіпертензивні та гемодинамічні ефекти зберігаються принаймні протягом 24 год.

У гемодинамічних дослідженнях у пацієнтів з есенціальная гіпертензією зниження артеріального тиску звичайно супроводжувалося зниженням периферичного опору артерій із деяким збільшенням серцевого викиду і незначними змінами серцевого ритму або без таких змін. Після призначення еналаприлу малеату зазвичай збільшувався нирковий кровотік; швидкість гломерулярної фільтрації звичайно не змінювалася. Однак у пацієнтів з низькою швидкістю гломерулярної фільтрації до початку лікування вона зазвичай збільшувалася.

Антигіпертензивна терапія еналаприлом веде до суттєвої регресії гіпертрофії лівого шлуночка зі збереженням систолічної функції останнього.

Лікування еналаприлом асоціювалося із сприятливими ефектами на фракції ліпопротеїнів в плазмі крові та сприятливим впливом на загальний рівень холестерину або без такого впливу.

Еналаприлу малеат - гідрохлоротіазид

У клінічних дослідженнях зниження АТ, яке відзначали при поєднанні еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, перевищувала таке при окремому застосуванні індивідуальних компонентів. Крім того, антигіпертензивний ефект Енафрилу зберігався принаймні протягом 24 год.

Фармакокінетика

еналаприлу малеат

Після перорального прийому еналаприл підлягає швидкій абсорбції, і пікові концентрації еналаприлу досягаються протягом 1 ч. На підставі даних щодо виведення з сечею ступінь абсорбції еналаприлу становить близько 60%.

Після абсорбції еналаприл швидко і в значній мірі гидролизируется до еналаприлату - потужного інгібітора АПФ. Пікові концентрації еналаприлату в сироватці крові досягаються через 3-4 години після прийому пероральної дози еналаприлу малеату. Екскреція еналаприлу переважно ниркова. Основними компонентами в сечі є еналаприлат, який становить близько 40% дози, і незмінений еналаприл. За винятком конверсії в еналаприлат, немає ознак істотного метаболізму еналаприлу. Профіль концентрації еналаприлату в сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, яка, очевидно, асоціюється із зв'язуванням АПФ. У осіб з нормальною функцією нирок постійні концентрації еналаприлату досягалися до 4-го дня призначення еналаприлу малеату 1 раз на добу. Ефективне половинне час для накопичення еналаприлату після прийому множинних пероральних доз еналаприлу становить 11 годин. На абсорбцію еналаприлу не впливає наявність їжі в шлунково-кишковому тракті. Ступінь абсорбції і гідролізу еналаприлу подібна для різних доз у рекомендованому терапевтичному діапазоні.

Гідрохлортіазид

Коли рівні в плазмі крові оцінювали, принаймні, протягом 24 год, Т? в плазмі крові коливався в діапазоні 5,6-14,8 год. Гідрохлортіазид не метаболізується, але швидко виводиться через нирки. Принаймні 61% дози при пероральному застосуванні виводиться в незмінному вигляді протягом 24 годин. Гідрохлоротіазид проходить через плацентарний бар'єр, але не проходить через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприлу малеат - гідрохлоротіазид

Одночасне призначення декількох доз еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду має незначний або не впливає на біодоступність цих препаратів. Комбінована таблетка біоеквівалентною окремому призначенню її компонентів.

препарат показаний для лікування АГ у пацієнтів, для яких комбінована терапія вважається більш підходящою.

АГ

Звичайна доза для дорослих - 1 таблетка 1 раз на добу. У разі необхідності доза може бути підвищена до 2 таблеток 1 раз на добу.

Попереднє лікування діуретиками

Симптоматична гіпотензія може виникнути на початку терапії препаратом; її частіше спостерігаються у пацієнтів, у яких попередня терапія діуретиками викликала порушення водно-електролітного балансу. Терапія діуретиками повинна бути припинена за 2-3 дня до початку терапії Енафрилом.

Дозування при нирковій недостатності

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів з порушенням функції нирок і є неефективними при кліренсі креатиніну? 30 мл/хв (тобто помірній або вираженій нирковій недостатності).

У пацієнтів з кліренсом креатиніну> 30- <80 мл/хв препарат слід застосовувати тільки після попереднього добору дози кожного з компонентів. Рекомендована доза еналаприлу малеату, який приймається окремо, при помірній нирковій недостатності становить 5-10 мг.

підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату або до інших похідних сульфонаміду. Ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов'язаний з призначенням інгібіторів АПФ. Період вагітності та годування груддю. Дитячий вік <18 років (безпека застосування не встановлена).

Енафрил добре переноситься. Найбільш часто виявляються побічними ефектами були запаморочення і підвищена стомлюваність, які зазвичай проходили при зниженні дози та рідко вимагали відміни препарату. Інші побічні ефекти (1-2%): м'язові судоми, нудота, астенія, ортостатичні ефекти, включаючи гіпотензію, головний біль, кашель та імпотенція.

Рідко спостерігалися такі побічні ефекти, зафіксовані або під час контрольованих клінічних випробувань або в процесі широкого практичного застосування препарату:

з боку серцево-судинної системи: непритомність, неортостатичної гіпотензія, сильне серцебиття, тахікардія, біль у грудях, порушення серцевого ритму, інфаркт міокарда, цереброваскулярний інсульт, стенокардія;

з боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі, метеоризм, запор, печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), жовтяниця, кишкова непрохідність;

з боку ЦНС і периферичної нервової системи: безсоння, сонливість, парестезії, запаморочення, нервозність, депресія, сплутаність свідомості, гальмування;

з боку системи дихання: респіраторний дистрес-синдром (пневмоніт, набряк легенів), задишка, легеневі інфільтрати, бронхоспазм / астма, ринорея, фарингіт, захриплість;

з боку шкірних покривів: синдром Стівенса - Джонсона, пурпура, облисіння, пемфігус, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, поліморфна еритема, некротичний васкуліт, рясне потовиділення;

з боку сечовидільної системи: ниркова дисфункція, ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит;

з боку системи крові: гемолітична анемія, апластична анемія;

з боку лабораторних показників: нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз; гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, гіпохлоремічний алкалоз; олігурія; підвищений рівень креатиніну в сироватці крові, ферментів печінки, гіпербілірубінемія; зниження рівня гемоглобіну і гематокриту, порушення секреції антидіуретичного гормону, гіперглікемія, глюкозурія, гіперурикемія, підвищення рівня ліпідів у крові;

алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, кропив'янка, гіперемія, анафілактичні реакції;

інші: феномен Рейно, стоматит, запалення слинних залоз, глосит, зниження лібідо, сухість у роті, подагра, шум у вухах, порушення зору, нечіткість зору, порушення смакових відчуттів, анорексія, біль у суглобах.

Описано комплекс симптомів, який може включати лихоманку, серозит, васкуліт, міалгію, міозит, артралгія / артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (ANA), прискорення ШОЕ, еозинофілію і лейкоцитоз. Можуть виникнути висип, фотосенсибілізація та інші дерматологічні прояви. Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані відзначали зрідка (див. Особливості застосування).

гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Як і при застосуванні інших засобів антігіпотензівной терапії, у деяких пацієнтів можливий розвиток симптоматичної гіпотензії. Хворих необхідно обстежити з метою виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу (нестачі рідини), гіпонатріємії, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть виникнути внаслідок діареї або блювоти. У таких пацієнтів через відповідні проміжки часу слід періодично визначати сироваткові електроліти.

Необхідно особливу увагу до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку гіпотензії пацієнту слід прийняти горизонтальне положення, в разі необхідності використовувати в / в введення фізіологічного розчину. Минуща гіпотензія при призначенні препарату не є протипоказанням до подальшого його застосування. Після нормалізації артеріального тиску та об'єму циркулюючої рідини терапія може бути відновлена в зменшеній дозі або шляхом призначення монопрепаратов еналаприлу і гідрохлортіазиду у відповідному дозуванні.

Аортальний стеноз / гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі інші вазодилататори, інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка серця.

Ниркова недостатність

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також при кліренсі креатиніну? 30 мл/хв (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Препарат не призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <80 мл/хв) до тих пір, поки підбір окремих компонентів препарату не підтвердить, що необхідні дози для даного пацієнта містяться в цій лікарській формі.

захворювання печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки або з прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть невеликі зміни водно-електролітного балансу можуть призвести до печінкової коми.

Хірургія / анестезія

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії з використанням засобів, які викликають гіпотензію, еналаприлат блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається гіпотензія, яка пояснюється подібним механізмом, її можна коригувати збільшенням об'єму споживаної рідини.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазиди здатні змінювати толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в регулюванні доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Тіазиди можуть знизити екскрецію кальцію з сечею.

Тіазиди можуть також викликати незначне і минуще підвищення рівня кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Прийом тіазидів повинен бути припинений перед проведенням дослідження функцій паращитовидних залоз.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів також може бути пов'язане з терапією діуретиками тіазидового ряду, однак при дозуванні, що міститься в таблетці препарату, подібні ефекти або взагалі не відзначали, або вони були незначними.

Терапія тіазидами може призвести до гіперурикемії і / або подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може збільшувати вміст в сечі сечової кислоти та тим самим послаблювати гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

При лікуванні інгібіторами АПФ, включаючи еналаприлу малеат, були описані поодинокі випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані. У таких випадках необхідно негайне припинення лікування препаратом і встановлення ретельного спостереження за станом пацієнта з метою контролю клінічних симптомів. Тільки після їх зникнення спостереження можна припинити. Коли набряк поширюється на ділянку обличчя і губ, терапія антигістамінними препаратами в цих випадках робить сприятливий ефект.

Ангіоневротичний набряк з набряком гортані може призвести до летального результату. У тих випадках, коли набряк локалізується в ділянці язика, голосової щілини або гортані, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1: 1000 (0,3-0,5 мл) і провести інші відповідні заходи .

У пацієнтів негроїдної раси, які приймають інгібітори АПФ, ангіоневротичний набряк відзначали частіше, ніж у інших пацієнтів. Пацієнти, у яких раніше виникав ангиоотек, не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть бути більшою мірою схильні до виникнення ангіоневротичного набряку на фоні терапії інгібіторами АПФ (див. Побічна дія).

У пацієнтів, які отримують тіазиди, алергічні реакції можуть виникати незалежно від наявності в анамнезі алергічних станів або бронхіальної астми. Повідомлялося про рецидиви або тяжких перебігу системного червоного вовчака у пацієнтів, які отримували тіазиди.

Анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих

Зрідка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися тяжкі анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Пацієнти на гемодіалізі

Призначення препарату протипоказане пацієнтам з нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі (див. Спосіб застосування). Анафілактоїдні реакції спостерігались у пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (таких як AN 69) та отримували одночасно лікування інгібіторами АПФ. У цих пацієнтів необхідно використовувати діалізних мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

кашель

Виявляли випадки кашлю на фоні терапії інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, наполегливий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, слід розцінювати як частину його диференціальної діагностики.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Препарат протипоказаний при вагітності. При настанні вагітності застосування препарату необхідно негайно припинити.

Інгібітори АПФ можуть викликати захворювання або загибель плода або новонародженого при призначенні їх вагітним в II і III триместр. Використання інгібіторів АПФ у цей період супроводжувалося негативним впливом на плід і новонародженого, включаючи гіпотензію, ниркову недостатність, гіперкаліємію та / або гіпоплазію черепа. Можливий розвиток олігогідрамніон, мабуть, внаслідок зниження функції нирок плоду. Це ускладнення може призводити до контрактури кінцівок, деформації черепа, включаючи його лицеву частину, гіпоплазії легенів.

Застосування діуретиків у практично здорових жінок в період вагітності не рекомендується, оскільки при цьому мати та плід знаходяться під загрозою ризику виникнення ускладнень, включаючи жовтяницю плоду і новонародженого, тромбоцитопенію і, можливо, інші побічні ефекти, що відзначалися у дорослих пацієнтів.

Новонароджених, чиї матері приймали препарат, необхідно ретельно обстежити на предмет виявлення у них гіпотензії, олігурії і гіперкаліємії. Еналаприл, який проникає через плаценту, виводиться з кровообігу новонародженого за допомогою перитонеального діалізу з деяким сприятливим клінічним ефектом, теоретично він може бути виведений за допомогою обмінного переливання крові.

Поки немає клінічного досвіду видалення гідрохлоротіазиду з кровообігу плоду, який також проникає через плацентарний бар'єр.

Як еналаприл, так і тіазиди визначаються в грудному молоці. У разі, якщо використання препарату необхідно, годування груддю слід припинити.

Діти. Безпека і ефективність препарату для лікування дітей не встановлені, тому його не застосовують у цій категорії хворих.

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Під час лікування Енафрилом слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи, яка потребує значної концентрації уваги, оскільки можливо запаморочення, особливо на початку лікування.

інші антигіпертензивні засоби

При призначенні еналаприлу малеату у поєднанні з іншими антигіпертензивними препаратами може спостерігатися посилення ефекту.

Калій в сироватці крові

Втрата калію під впливом діуретиків тіазидового ряду, як правило, зменшується під впливом еналаприлу. Рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми. Використання калієвих добавок, калійзберігаючих діуретиків або калійвмісних солей, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, може призвести до істотного збільшення вмісту калію в сироватці крові.

препарати літію

Препарати літію, як правило, не призначають одночасно з діуретиками або інгібіторами АПФ. Діуретики та інгібітори АПФ зменшують виділення літію нирками та посилюють ризик розвитку літієвої інтоксикації. Необхідно вивчити інструкцію по застосуванню препаратів літію перед їх призначенням.

НПЗП

У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які приймають НПЗП, одночасне застосування інгібіторів АПФ може призвести до подальшого погіршення функції нирок. Ці зміни, як правило, оборотні.

Недеполяризуючі міорелаксанти

Тіазиди можуть підвищувати чутливість до тубокурарину.

Комбінації, які слід застосовувати з обережністю

Одночасне застосування барбітуратів, трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та наркотиків, а також вживання алкоголю посилює антигіпертензивну дію Енафрилу.

Анальгетики та нестероїдні протизапальні засоби або збільшена кількість солі в раціоні, а також одночасне лікування холестираміном або колестиполом знижують ефективність Енафрилу.

Комбіноване лікування калійзберігаючими засобами (спіронолактон, амілорид, триамтерен) або додаткове споживання калію може викликати гіперкаліємію.

Одночасне застосування алопуринолу, цитостатиків, імунодепресантів або системних кортикостероїдів може викликати лейкопенію, анемію або панцитопению.

Паралельне застосування циклоспорину може викликати ниркову недостатність.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають гіпоглікемічні засоби або інсулін, може розвинутись гіперглікемія при прийомі тіазидних діуретиків або гіпоглікемія - при прийомі еналаприлу.

Одночасне застосування сульфаніламідів або пероральних антидіабетичних засобів групи сульфонілсечовини може викликати реакцію гіперчутливості (можлива перехресна гіперчутливість).

Обережно призначають Енафрил одночасно з глікозидами наперстянки, оскільки можливе зменшення обсягу крові під дією гідрохлортіазиду і / або гіпокаліємія і гіпомагніємія можуть підвищити токсичність глікозидів наперстянки.

Одночасне застосування кортикостероїдів підвищує ризик гіпокаліємії.

При одночасному застосуванні Енафрилу і теофіліну еналаприл може скоротити Т? теофіліну.

При одночасному застосуванні Енафрилу і циметидину Т? еналаприлу може подовжиться.

Ризик гіпотензії зростає під час загальної анестезії або при застосуванні недеполяризуючих міорелаксантів (наприклад, тубокурарину).

При взаємодії гипотиазида з амантадином відзначають підвищення токсичності амантадину.

Гипотиазид може впливати на результати лабораторних аналізів: знижує рівень йоду, зв'язаного з білками, в плазмі крові; може підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові. Перед проведенням аналізів на визначення стану функції паращитовидної залози гипотіазід слід скасувати.

При застосуванні у пацієнтів еналаприлу, які лікувалися ін'єкційними препаратами золота (натрію ауротімалат) можливі нітрітоідние реакції (симптоми, які включають набряк обличчя, нудоту, блювоту і гіпотензію.

симптоми: зниження артеріального тиску, нудота, слабкість, запаморочення.

Лікування симптоматичне і підтримуюче. У разі передозування терапію препаратом слід припинити, пацієнту необхідно звернутися до лікаря. Промити шлунок, якщо препарат приймали недавно, а також провести корекцію дегідратації, порушень електролітного балансу і гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.