Апсибин

Склад

діюча речовина: сарecitabine;

1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

Допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH112), гіпромелоза (6 cps), лактоза DCL22, магнію стеарат, опадрай рожевий 03A540004 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172)) - для таблеток по 150 мг, опадрай рожевий 03A540003 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е172), заліза оксид жовтий (Е172)) - для таблеток по 500 мг.

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою:

• 150 мг: по 10 таблеток у блістері. По 1 або 6 блістерів в картонній коробці.
• 500 мг: по 10 таблеток у блістері. По 1 або 12 блістерів в картонній коробці

Фармакодинаміка

Капецитабін - похідне фторпіримідину карбамат, пероральний цитостатиків, який активується в тканині пухлини та чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабин не робить цитотоксичної дії, однак перетворюється в цитотоксическое з'єднання - фторурацил (5-ФУ). Освіта 5-ФУ відбувається в тканині пухлини під дією пухлинного ангиогенного фактора тимідинфосфорилази, що, таким чином, зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ створює в клітинах пухлини його високі концентрації, ніж в навколишніх здорових тканинах. Після прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ в тканині пухлини вища, ніж в здорових тканинах, в 3,2 рази. Ставлення концентрацій 5-ФУ в тканині пухлини та плазмі - 21,4, відношення його концентрації в здорових тканинах і в плазмі - 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинної колоректальной пухлини в 4 рази вище, ніж в навколишніх здорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки та яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, яка здатна перетворювати 5 "-ДФУР (5" -дезоксі-5-фторурідін) в 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.

Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідіна монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторурідін трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N ^5"10 - метилентетрагідрофолат зв'язуються з тіміділатсінтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв'язаного третинного комплексу. Цей зв'язок пригнічує утворення тимідилату з урацила. Тимідилату необхідно попередником тимідину трифосфату, який, в свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, оскільки недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. по-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфата (УТФ). Ця цілей аболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.

Фармакокінетика

всмоктування

Після прийому капецитабин швидко і повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5 "-дезоксі-5-фторцітідін (5" -ДФЦТ) і 5 "-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (АUС) 5 "-ДФУР і подальшого метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі в дозі 1250 мг / м ² на 14-й день максимальні концентрації С _max капецитабіну, 5 "-ДФЦР, 5" -ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12 , 1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Т _max дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, а АUС - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг х год / мл відповідно.

Зв'язок з білками

Для капецитабіну, 5 "-ДФЦТ, 5" -ДФУР і 5-ФУ зв'язок з білками (головним чином з альбуміном) становить відповідно 54%, 10%, 62% і 10%.

метаболізм

Метаболізується в печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5 "-ДФЦТ, який потім трансформується в 5" -ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному в печінці та пухлинних тканинах. Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів в пухлини значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту.

АUС для 5-ФУ в 6-22 рази менше, ніж після струминного введення 5-ФУ в дозі 600 мг / м ^2. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворення в 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ.

Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів - дигідро-5-фторурацилу (фу _2), 5-фторуреідопропіоновоі кислоти (ФУПК) і α-фтор (3-аланіну (ФБАЛ) цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.

висновок

Період напіввиведення (Т _1/2) капецитабіну, 5 "-ДФЦР, 5" -ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Фармакокінетика капецитабіну вивчалася для діапазону доз 502-3514 мг / м ² / день. Фармакокінетичніпараметри капецитабіну, 5 "-ДФЦТ і 5" -ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30-35% і більше не підвищується (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, мають дозозалежний характер.

Після прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція з сечею - 95,5%, з калом - 2,6%. Основним метаболітом в сечі є ФБАЛ, який становить 57% прийнятої дози. Приблизно 3% прийнятої дози виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Рак молочної залози:

• місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, в поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;
• місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, при неефективності хіміотерапії, що включає таксани та препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

• рак ободової кишки, в ад'ювантноїтерапії
• препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.

Рак стравоходу і шлунка:

препарат першого ряду для лікування поширеного раку стравоходу і шлунка.

Важкі, в тому числі несподівані, реакції на лікування фторпіримідинами. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відомий дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази. Важка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Одночасний прийом соривудином або його структурних аналогів типу бривудину.

Особливі заходи безпеки.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності надходження препарату в навколишнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води та побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

стандартне дозування

Препарат приймають внутрішньо, не пізніше ніж через 30 хвилин після їжі, запиваючи водою.

Монотератія

Рак ободової кишки, колоректальний рак і рак молочної залози рекомендована добова доза капецитабіну становить 2500 мг / м ² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів; приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого зробити тижневу перерву. Сумарну добову дозу капецитабіну ділять на два прийоми (по 1250 мг / м ² поверхні тіла вранці та ввечері).

комбінована терапія

Рак молочної залози в комбінації з доцетакселом по 1250 мг / м ³ 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом (75 мг / м ² 1 раз на 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка і стравоходу: в режимі комбінованого лікування початкову дозу капецитабіну потрібно зменшити до 800-1000 мг / м ² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою або до 625 мг / м ² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. Включення біологічного препарату в схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу капецитабіну. Загальна рекомендована тривалість ад'ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки III стадії становить 6 місяців.

Протиблювотні засоби та премедикацию для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують капецитабин в комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції до застосування цисплатину і оксаліплатину.

Дозу капецитабіну розраховують за площею поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведені розрахунки стандартної і зниженою дози (див. «Корекція дози в процесі лікування») для початкової дози капецитабіну 1250 мг / м ² або 1000 мг / м ^2.

Розрахунки стандартної і зниженою початкової дози капецитабіну 1250 мг / м ² в залежності від площі поверхні тіла

Розрахунки стандартної і зниженою початкової дози капецитабіну 1000 мг / м ² в залежності від площі поверхні тіла

Корекція дози в процесі лікування

загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні капецитабіном можна усунути симптоматичною терапією чи зміною дози препарату (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, в подальшому її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій же дозі, не перериваючи лікування і не зменшуючи дозу препарату.

При токсичності I ступеня корегувати дози. При токсичності II або III ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом капецитабіну можна відновити у повній дозі або з корекцією відповідно до таких рекомендацій (таблиця 3). При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до I ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50% початкової. Пацієнтів, які отримують лікування капецитабіном, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози непотрібно застосовувати додатково, а слід продовжувати заплановані цикли терапії.

гематологічна токсичність

Хворим з вихідним рівнем нейтрофілів <1,5 х 10 ⁹ / л і / або тромбоцитів <100 x '10 ⁹ / л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід припинити при виникненні гематологічної токсичності III і IV ступеня тяжкості.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, часто зустрічаються в клініці. Критерії розроблено Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Схема зниження дози капецитабіну

Загальна комбінована терапія

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну і відповідно до інструкцій із застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочки терапії капецитабіном або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов'язані із застосуванням капецитабіну, препарат необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій із застосування,

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування капецитабіном можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення капецитабіну.

Зазначені рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів. Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушенням функції печінки, обумовленим метастазами

Для хворих з метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак таких пацієнтів слід ретельно спостерігати. Застосування препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалося.

Хворі з порушенням функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендується зменшити початкову дозу до 75% стандартної (1250 мг / м ^2). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

При виникненні побічних явищ II, III або IV ступеня рекомендується ретельний моніторинг, негайне скасування лікування або зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну до показника менше 30 мл/хв лікування капецитабіном слід припинити. Рекомендації по корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. Рекомендації з розрахунку дози наведені в таблицях 1 і 2.

Хворі похилого віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном потрібно. Однак у хворих старше 80 років явища III і IV ступенів токсичності розвивались частіше, ніж у молодих пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих похилого віку. При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих похилого віку (≥ 65 років) відзначалася велика частота небажаних ефектів III і IV ступенів токсичності, які привели до припинення лікування, в порівнянні з хворими більш молодого віку.

При лікуванні капецитабіном в комбінації з доцетакселом у хворих старше 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів III і IV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні капецитабіном і доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (950 мг / м ² рази на добу). Розрахунки наведені в таблиці 2.

При лікуванні капецитабіном в комбінації з іринотеканом хворим старше 65 років рекомендується зменшити початкову дозу капецитабіну до 800 мг / м ² рази на добу.

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку і раку ободової кишки в ад'ювантноїтерапії є порівнянними.

Найбільш частими та / або клінічно значущими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були реакції з боку травного тракту (діарея, нудота, блювота, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія , кардиотоксичность, прогресування порушення функції нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз / емболія.

Побічні реакції, ймовірно або віддалено пов'язані із застосуванням капецитабіну, були отримані в дослідженнях монотерапії капецитабіном (в режимі ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку і метастатичного раку молочної залози) і в дослідженнях застосування капецитабіну в комбінації схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування .

Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100).

монотерапія капецитабіном

Профіль безпеки монотерапії капецитабіном порівняємо у хворих, які отримували ад'ювантної терапії раку ободової кишки та у хворих, які отримували лікування метастатичного колоректального раку і метастатичного раку молочної залози.

Критерії токсичності наведені відповідно до Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 1).

Інфекції та інвазії: побічні реакції, пов'язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи та / або порушеннями з боку слизових оболонок, таких як місцеві та летальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології).

Часто - герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів нечасто - сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес ясен.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: нечасто - ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто - анемія, нейтропенія; нечасто - фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО) / збільшення протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасто - реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто - анорексія, часто - дегідратація, зниження апетиту, зменшення маси тіла нечасто - цукровий діабет, гіпокаліємія, порушення апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

З боку психіки: часто - безсоння, депресія рідкісні сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто - головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасто - афазія, порушення пам'яті, атаксія, непритомність, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія.

З боку органів зору: часто - сльозоточивість, кон'юнктивіт, подразнення; нечасто - зниження гостроти зору, диплопія.

З боку органів слуху: нечасто - вертиго, біль у вухах.

З боку серця: нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, серцебиття. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль в грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночковіекстрасистолії.

З боку судин: часто - тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, периферичний відчуття холоду, тромбофлебіт.

З боку дихальної системи: часто - задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто - легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота, блювання, стоматит, біль в животі часто - шлунково-кишкові кровотечі, запори, болі у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті нечасто - кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль в нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров в калі.

З боку травної системи: часто - гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто - жовтяниця.

З боку шкіри та її похідних: дуже часто - долонно-підошовний синдром часто - висип, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярної висип, лущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто - утворення виразок на шкірі, висип, кропив'янка, фотосенсибілізація, симетрична невіформна акроерітема, набряк обличчя, пурпура.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто - біль в кінцівках, біль у спині, артралгія нечасто - набряк суглобів, біль в кістках, біль особи, ригідність опорно-рухової системи, слабкість в м'язах.

З боку сечовидільної системи: нечасто - гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто - вагінальні кровотечі.

Загальні порушення: дуже часто - слабкість, астенія часто - підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці нечасто - набряк, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: нечасто - бульбашки, передозування.

В даному контексті під «часті побічні реакції» в підрозділі «монотерапії капецитабіном» вказані важкі побічні реакції та / або побічні реакції, що загрожують життю (III-IV ступеня) або медико значущі побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції є відомими токсичними явищами при терапії фторпіримідинами, про них повідомлялося як про таких, що віддалено пов'язані із застосуванням капецитабіну, в менш ніж 5% хворих.

З боку травної системи: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов'язані із запаленням / виразкою слизових мембран (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).

З боку серця: набряки нижніх кінцівок, біль в грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда / інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночковіекстрасистолії, раптова смерть.

З боку нервової системи: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення рівноваги, порушення координації.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку / панцитопенія.

З боку шкіри та її похідних: свербіж, осередкове лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури та знебарвлення нігтів, фотосенсибілізація, синдром, подібний променевого дерматиту.

Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль в грудній клітці (некардіальних).

З боку органу зору: подразнення слизової оболонки очей.

З боку дихальної системи: задишка, кашель.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у спині, артралгія, міалгія.

З боку псіхікідепресія.

Під час дослідження і постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність і холестатичний гепатит. Причинний зв'язок з лікуванням капецитабіном встановлений.

комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції зареєстровано при застосуванні капецитабіну в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і / або як, що спостерігалися з високою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях до застосування і схемах комбінованого лікування. Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення зазначених побічних явищ при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії: часто - оперізуючий лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції *, герпес ротової порожнини.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія *, лейкопенія *, фебрильна лихоманка *, тромбоцитопенія *, анемія *; часто - пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: часто - реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто - зниження апетиту часто - гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

З боку психіки: часто - безсоння, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часто - порушення смаку, парестезії і дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива невропатія, перекручення смаку, головний біль, нейропатія; часто - нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часто - сльозоточивість; часто - порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчастий зір.

З боку органів слуху: нечасто - дзвін у вухах, неповна глухота.

З боку серця: часто - фібриляція передсердь, ішемія / інфаркт.

З боку судин: дуже часто - набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз / емболія *; часто - припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертонічний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи: дуже часто - ангіна, дизестезия глотки часто - гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.

З боку травної системи: дуже часто - запор, диспепсія часто - кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальні кровотеча, біль в нижніх відділах живота , дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія порожнини порожнини, дискомфорт у животі.

З боку травної системи: часто - відхилення рівня функціональних печінкових тестів. З боку шкіри та її похідних: дуже часто - алопеція, порушення структури та знебарвлення нігтів; часто - гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив'янка, нічна пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто - артралгії, міалгії, болю в кінцівках; часто - біль в щелепах, біль в спині, м'язові спазми, тризм, слабкість в м'язах.

З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.

Загальні порушення: дуже часто - підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість *, чутливість до підвищеної температури, астенія часто - запалення слизових оболонок, біль в кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, лихоманка *, інфузійні реакції, реакції в місці введення, біль в місці інфузії, біль в місці ін'єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часто - забій.

Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відмічені знаком "*", що включали тільки побічні реакції III-IV ступеня.

Про реакцію підвищеної чутливості (2%) і кардіальної ішемії / інфаркту міокарда (3%) повідомлялося часто при застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами менш ніж у 5% хворих.

Зміна лабораторних показників (незалежно від зв'язку з прийомом капецитабіну): підвищення активності АЛТ / АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія / гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія , гіперглікемія.

Досвід постмаркетингового застосува ки

Дуже рідко - стеноз слізної протоки.

Дуже рідко під час дослідження і постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність і холестатичний гепатит. Причинний зв'язок з лікуванням капецитабіном встановлений.

Окремі з бічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну в дозі 1250 мг / м ² рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в монотерапії (ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався в 53 -60% пацієнтів і у 63% хворих на метастатичний рак молочної залози в групі лікування капецитабіном / доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг / м ² рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався в 22-30% хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43% хворих в середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов'язані такі коваріантні збільшення початкової дози капецитабіну (в грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1 * кг), збільшення відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні ), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, задовільний початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у 50% хворих. За результатами метааналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: збільшення початкової дози капецитабіну (в грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1 * кг) і відносної інтенсивності дози в перші 6 тижнів лікування.

кардиотоксичность

Крім зазначених кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1%: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночковіекстрасистолії, раптова смерть.

енцефалопатія

Крім зазначених побічних реакцій, монотерапія капецитабіном асоціювалася з виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1%.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Капецитабін слід вважати потенційним тератогеном для людини. Застосування капецитабіну вагітним вивчалося, однак, ґрунтуючись на фармакологічних і токсикологічних властивостях препарату, можна припустити, що застосування капецитабіну може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабин викликав ембріолетальність і тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності застосовувати капецитабин не слід. Якщо капецитабин призначають в період вагітності або вагітність настає у пацієнтки, яка вже приймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності під час лікування капецитабіном.

Невідомо, чи проникає капецитабин в грудне молоко. У грудному молоці лактуючих тварин були виявлені значні кількості метаболітів капецитабіну. Тому при лікуванні капецитабіном рекомендується немовлят годувати грудьми.

Діти

Безпека і ефективність застосування капецитабіну дітям вивчалися.

Передозування. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту і кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Капецитабін може викликати запаморочення, слабкість і нудоту.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін підсилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин та фенпрокумон), що може привести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках - протягом одного місяця після закінчення лікування. В ході досліджень після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення АUС варфарину на 57% і МНО на 91%. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабин пригнічує ізофермент 2С9 і не впливає на ізоферменти 1А2 і ЗА4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти - похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНО або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Субстрати Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, які метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводилися. Необхідно з обережністю призначати капецитабін з цими препаратами.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну і фенітоїну повідомлялося про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну в плазмі крові, що супроводжувалися симптомами інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабин одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну в плазмі. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну і фенітоїну не проводили, однак допускається, що в його основі лежить пригнічення ферменту СYР2С9 під впливом капецитабіну.

Лейковорин (фолінова кислота). Лейковорин істотно не впливає на фармакокінетику капецитабіну і його метаболітів. Однак лейковорін впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може привести до збільшення токсичності препарату: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастої схемою дозування становить 3000 мг / м ² на добу, а при комбінованому застосуванні з лейковоріном (30 мг перорально двічі на день) - тільки у 2000 мг / м ² на добу.

Соривудин і його аналоги. Є дані про клінічно значущої взаємодії між соривудином і 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може привести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому капецитабин не можна одночасно застосовувати з соривудином або його структурними аналогами на кшталт бривудину (див. Розділ «Протипоказання»). Період між початком лікування капецитабіном і закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами повинен становити не менше 4 тижні.

Антациди. Вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну вивчався у пацієнтів з пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид (Маалокс), незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5 "-ДФЦР) в плазмі крові на три основних метаболіти (5" -ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом і 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв'язку з цим слід уникати одночасного застосування капецитабіну і алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг / м ² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО / м ² на добу) в порівнянні з 3000 мг / м ² на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастої схемою дозування становить 3000 мг / ⁷ на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки - 2000 мг / м ² на добу при безперервному курсі променевої терапії або щоденному, в період з понеділка по п'ятницю , 6-тижневий курс променевої терапії.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з чи без бевацизумабу не відзначено клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини та сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відмічено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Термін придатності - 2 роки.