Алімта

Склад

діюча речовина Пеметрексед;

1 флакон містить 500 мг пеметрекседу у вигляді пеметрекседу натрію гептагідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), кислота соляна розведена, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій, азот.

Форма випуску

Ліофілізат для приготування розчину для інфузій (в скляному флаконі; по 1 флакону в картонній упаковці).

Основні фізико-хімічні властивості

Ліофілізат від білого до світло-жовтого або жовто-жовтого кольору.

Фармакодинаміка

Алімта (пеметрексед) є протипухлинним антіфолатнім засобом різноспрямованої дії, в результаті якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro показали, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетази (TS), дегідрофолатредуктази (DHFR) і гліцінамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежніми біосинтезі тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспорт пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок скороченої переносника фолатів і транспортних систем мебранна протеїну, що зв'язує фолати. Потрапивши в клітку, пеметрексед швидко трансформується в поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсінтетази. Поліглютаматні форми кумулюються в клітинах і навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, залежить від часу і концентрації і відбувається в пухлинних клітинах і в меншій мірі - в здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до більш тривалої дії препарату в малігнізованих клітинах.

У ході досліджень клітинної лінії мезотеліоми MSTO-211H виявлено синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика

Фармакокінетичнівластивості пеметрекседу досліджувалися в 426 онкохворих пацієнтів з численними одиночними пухлинами після застосування в якості монотерапії шляхом 10-хвилинної інфузії в дозі від 0,2 до 838 мг / м ^2. Пеметрексед має сталий об'єм розподілу, що дорівнює 9 л / ^2. Дослідження in vitro показали, що приблизно 81% пеметрекседу зв'язується з білками плазми. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв'язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70-90% введеної дози виводиться переважно з сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після застосування. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТЗ (транспортер органічних аніонів).

Загальний кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення - 3,5 год у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця в кліренсі у пацієнтів є помірною і становить 19,3%. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) і максимальна концентрація в плазмі зростають пропорційно підвищенню дози. Фармакокінетика пеметрекседу постійна протягом множинних циклів лікування.

Фармакокінетичнівластивості пеметрекседу не впливає одночасне застосування цисплатину. Перорального добавки фолієвої кислоти та застосування добавки вітаміну ₁₂ не впливає на пеметрексед.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів із злоякісною нерезектабельних плевральної мезотеліоми.

Недрібноклітинний рак легенів.

Алімта в комбінації з цисплатином показана для лікування хворих місцево або метастатичним недрібноклітинний неплоскоклеточним раком легенів в першій лінії хіміотерапії.

Алімта якості монотерапії показана для підтримуючого лікування хворих місцево або метастатичним недрібноклітинний неплоскоклеточним раком легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії препаратами платини.

Алімта якості монотерапії показана для лікування хворих місцево або метастатичним недрібноклітинний неплоскоклеточним раком легенів у другій лінії хіміотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

Одночасне застосування вакцини проти жовтої лихоманки.

Препарат слід застосовувати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування протипухлинними препаратами.

Застосування комбінації з цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Алімта становить 500 мг / м ² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, вводиться протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводять в дозі 75 мг / м ² ППТ у вигляді інфузії, вводиться протягом 2:00, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу в перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну противорвотное терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до і / або після введення цисплатину.

Застосування в якості монотерапії.

Для лікування недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Алімта становить 500 мг / м ² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, вводиться протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного циклу.

режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри слід застосовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза ГКС повинна бути еквівалентна 4 мг дексаметазону всередину двічі на день.

Для зменшення токсичності у пацієнтів, які отримують лікування пеметрекседом, необхідно призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту (350-1000 мкг), щодня. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти повинен продовжуватися протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також слід застосовувати вітамін ₁₂ м 1 раз в день протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін'єкції вітаміну В ₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) і тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³ 1,5х10 ⁹ / л, а тромбоцитів - ³ 100х10 ⁹ / л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

КК повинна бути ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 рази перевищувати нормальний. Рівень лужної фосфатази (АР), АлАТ і АсАТ не повинен перевищувати норму більше ніж в 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів АР, АлАТ і АсАТ до 5 разів вище норми за умови наявності пухлини печінки.

Модифікації дози докладно вказані в інструкції до препарату.

Метод застосування.

Застереження з приготування і застосування лікарського засобу Алімта викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Алімта слід вводити у вигляді інфузії протягом 10 хвилин в перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації по розчинення і розведення Алімта наведені нижче.

Рекомендації щодо застосування

1. Слід використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.
2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів Алімта. Кожен флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, зазначеної на маркуванні.
3. Розчинити вміст флакона 500 мг у 20 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій (без консервантів) для отримання розчину, що містить 25 мг/мл пеметрекседу. Обережно струшувати кожен флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорим, від безбарвного до жовтого або жовто-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6-7,8. Необхідне подальше РОЗВЕДЕННЯ.
4. Необхідний обсяг отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді інфузії протягом 10 хвилин.
5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, сумісний з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду і поліолефіну.
6. Препарати для введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих часток і знебарвлення. При наявності сторонніх частинок розчин не можна застосовувати.
7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Симптоми. Повідомлялося про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія і висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, проявляється як нейтропенія, тромбоцитопенія і анемія. Крім того, можливі інфекція як з лихоманкою, так і без неї, діарея і / або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування необхідно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, в разі необхідності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість застосування кальцію фолінату / фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про яких найчастіше повідомлялося: пригнічення кісткового мозку, що виявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії і тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота , блювота, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають нефротоксичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопеції, слабкість, дегідратації, висип, інфекцію / сепсис, нейропатії. Рідко повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися в> 5% з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних для терапії цисплатином з пеметрекседом, і 163 пацієнтів з мезотеліоми, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ в повному обсязі.

У кожній групі побічні реакції надані в порядку убування серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000) і з невідомої частотою (неможливо оцінити за наявними даними).

Посилання на критерії Національного інституту раку США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), крім критерію «зниження кліренсу креатиніну» **.

** Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок / сечовивідних шляхів».

*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція і порушення смакових відчуттів повинна вказуватися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як бути пов'язано з пеметрекседом і цисплатином.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в> 1% та £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включаючи ниркову недостатність, інфекції, лихоманку, фебрильною нейтропенією, підвищення рівня АСТ, АЛТ і гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив'янку і біль в грудях.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в £ 1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включаючи аритмію і рухову нейропатії.

У таблиці нижче наведено частоту і тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися в> 5% з 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В _12, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів був діагностований місцево або метастатичним недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували хіміотерапію.

Посилання на критерії Національного інституту раку США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).

** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна вказуватися як токсичність 1-го або 2-го ступеня.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³1% і £ 5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включаючи інфекцію без нейтропенії, фебрильної нейтропенії, алергічні реакції / гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритема і біль в животі.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в <1% (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включаючи надшлуночкові аритмії.

Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3-го і 4-го ступеня були подібні інтегрованих результатів фази 2 в ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n = 164) і фази 3 в ході дослідження, яке було описано вище, за винятком нейтропенії (12 8% проти 5,3% відповідно) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (15,2% проти 1,9% відповідно). Ці відмінності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, і тих, які отримували масивну попередню терапію раку молочної залози з метастазами в печінку і / або вихідними відхиленнями печінкових тестів.

У таблиці нижче вказано демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися в> 5% з 839 пацієнтів з недрібноклітинний рак легенів, відібраних для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабином. У всіх пацієнтів був діагностований місцево або метастатичним недрібноклітинний рак легенів, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ в повному обсязі.

* Р-значення ≤ 0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед / цисплатин і гемцитабін / цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.

** Згідно Національного інституту раку США, СТС (версія 2.0; NCI 1998) для кожного ступеня токсичності.

*** Згідно Національного інституту раку США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів і алопеція повинні вказуватися як ступінь 1 або 2.

У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³ 1% і £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включаючи підвищення рівня АСТ, підвищення АлАТ, інфекцію, фебрильною нейтропенією, ниркову недостатність, лихоманку, дегідратацію, кон'юнктивіт і зниження кліренсу креатиніну.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включаючи підвищення рівня ГГТ, біль за грудиною, аритмію, рухову нейропатію.

Клінічно значуща токсичність по відношенню статі була однакова у всіх популяціях пацієнтів, що приймали пеметрексед з цисплатином.

У таблиці нижче наведено частоту і тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися в> 5% з 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, в ході підтримуючого дослідження по застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN) і для терапії пеметрекседом в ході тривалого підтримуючого дослідження по застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В ₁₂ в повному обсязі.

АлАТ-аланінамінотрансфераза; АсАТ-аспартатамінотрансфераза; NCI-Національний інститут раку, США; СТСАЕ-загальні критерії токсичності побічних явищ.

* Критерії частоти: дуже часто - ³ 10%; часто -> 5% та <10%. У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов'язані з пеметрекседом.

** Посилання на критерії Національного інституту раку США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Зазначена частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.

*** Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об'єднані дані досліджень підтрімуючоіі терапії пеметрекседом JMEN (N = 663) і PARAMOUNT (N = 539).

**** Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові / сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок і сечостатевої системи.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в ³1% і £ 5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включаючи фебрильною нейтропенією, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопеції, висипання / свербіж, гарячку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон'юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення і рухову нейропатії.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася в <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включаючи алергічні реакції / гіперчутливість, мультиформну еритема, надшлуночкової аритмії і легеневу емболію.

Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N = 800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалася у пацієнтів, які отримали ≤ 6 циклів підтримуючого лікування пеметрекседом (N = 519) в порівнянні з пацієнтами, які отримали> 6 циклів лікування пеметрекседом (N = 281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічної явища, можливо пов'язаного із застосуванням лікарського засобу у вигляді нейтропенії 3-го або 4-го ступеня спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤ 6 циклів - 3,3%;> 6 циклів - 6,4%; р = 0,046). Чи не спостерігалося статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3-го, 4-го і 5-го ступенів зі збільшенням тривалості застосування.

Про серйозні кардіоваскулярних і цереброваскулярних події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу і транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу, звичайно в разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

В ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки потенційно серйозних гепатитів.

Про випадки панцитопенії нечасто повідомлялося в ході клінічних досліджень пеметрекседу.

В ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

В ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальної, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.

Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом повідомлялося нечасто.

Про випадки езофагіту / радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Про випадки сепсису, іноді летальні повідомлялося часто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.

Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу спостерігалися нижченаведені побічні реакції.

Нечасто повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Нечасто повідомлялося про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час або після лікування пеметрекседом.

Рідко повідомлялося про випадки «радіаційної пам'яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.

Нечасто повідомлялося про випадки периферичної ішемії, іноді призводило до некрозу кінцівки.

Рідко повідомлялося про бульозні стану, в т. Ч Синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальні.

Рідко повідомлялося про іммуноопосредованних гемолітичної анемії у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомлялося про випадки анафілактичного шоку.

З невідомої частотою повідомлялося про розвиток еритема переважно нижніх кінцівок.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Контрацепція.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування пеметрекседом. Пеметрексед може викликати генетичні порушення.

Вагітність.

Немає даних щодо застосування пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може викликати серйозні вроджені дефекти при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Не слід застосовувати пеметрексед в період вагітності, крім випадків крайньої необхідності та після ретельної оцінки користі для вагітної і ризику для плода.

Годування грудьми.

Невідомо, чи проникає пеметрексед в грудне молоко. Не виключено появи побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю. Тому слід припинити годування груддю протягом лікування пеметрекседом.

Діти

Відсутні релевантні дані щодо застосування Алімта в педіатричній практиці для лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ніяких досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може викликати втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Пеметрексед виводиться переважно нирками в незміненому вигляді шляхом канальцевої секреції або рідше клубочковоїфільтрації. Одночасне застосування нефротоксичних препаратів (наприклад аміноглікозидів, петльових діуретиків, препаратів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації слід застосовувати з обережністю. При необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Одночасне застосування речовин, які також виводяться шляхом канальцевої секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. При необхідності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, таких як ібупрофен> 1600 мг/добу) і ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу та, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози нестероїдних протизапальних препаратів або ацетилсаліцилової кислоти з пеметрекседом пацієнтам з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45-79 мл/хв) супутнього застосування пеметрекседу з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад, ібупрофен) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах слід уникати протягом 2 днів до застосування пеметрекседу його застосування і протягом 2 днів після цього.

При відсутності даних щодо потенційної взаємодії з нестероїдними протизапальними препаратами, мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, одночасне застосування цих препаратів пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до застосування пеметрекседу його застосування і протягом 2 днів після цього. Якщо одночасне застосування НПЗП необхідно, слід ретельно контролювати стан пацієнта по явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкового токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомах печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значимо не пригнічує кліренс препаратів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, властиві всім цитотоксин.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу перебіг хвороби та ймовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та препаратами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНО (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про застосування пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Спільне застосування протипоказано: вакцина проти жовтої лихоманки - через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Спільне застосування не рекомендується: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої лихоманки, для якої спільне застосування протипоказано) - через ризик системного, можливо летального, захворювання. Ризик підвищується в тому випадку, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. В такому випадку слід використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Зберігати при температурі 15-25 °C в недоступному для дітей місці. Приготований розчин зберігати при температурі 2-8 °C не більше 24 годин.

Термін придатності - 3 роки.

Приготований розчин. При дотриманні рекомендацій з приготування розчинений ліофілізат і розчин для інфузій препарату Алімта не містять протимікробних консервантів.

Хімічна і фізична стабільність розчиненого ліофілізату і розчину для інфузій протягом 24 годин за умови зберігання в холодильнику. З мікробіологічної точки зору, приготований розчин для інфузій Алімта слід використовувати негайно. Якщо лікарський засіб не було використано негайно, користувач несе відповідальність за його належне зберігання при температурі 2-8 °C не більше 24 годин.