Адцетрис

Склад

діюча речовина: брентуксімабу ведотін;

1 флакон містить 50 мг брентуксімабу ведотіну;

1 мл розведеного розчину 5 мг брентуксімабу ведотіну;

допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, натрію, дигідрат; α, α-трегалози дигідрат; полісорбат 80.

Форма випуску

Порошок для концентрату для приготування розчину для інфузій. Порошок у флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Механізм действія.Брентуксімабу ведотін є кон'югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичну агента до CD30-позитивних пухлинних клітин, що призводить до їх апоптотических загибелі. Результати доклінічних досліджень свідчать, що біологічна активність брентуксімабу ведотіну є результатом багатоступеневого процесу. Зв'язування кон'югату з рецептором CD30 на оболонці клітини призводить до інтерналізації комплексу кон'югат білок CD30 (ADC-CD30), який переміщується в лізосомні відділ клітини. Усередині клітини в процесі протеолітичного розщеплення виділяється монометил аурістатін Е (ММАЕ) - єдина активне з'єднання. Зв'язування MMAE з тубуліном призводить до розриву мікротубулярної сітки всередині клітини, індукує зупинку клітинного циклу і викликає апоптоз (загибель) CD30-позитивною пухлинної клітини.

При класичної лімфоми Ходжкіна (ЛХ), системної Анапластична Великоклітинна лімфомі та підтипи шкірної Т-клітинної лімфоми (включаючи грибоподібний мікоз і первинну Анапластична Великоклітинна лімфому шкіри) на поверхні пухлинних клітин експресується антиген CD30. Експресія не залежить від стадії хвороби, лінії терапії або трансплантаційного статусу. В результаті CD30 є мішенню для терапевтичного втручання. Через спрямований на CD30 механізм дії брентуксімабу ведотін здатний долати резистентність до хіміотерапії, оскільки CD30 постійно експресується у пацієнтів, рефрактерних до багатокомпонентної хіміотерапії, незалежно від попереднього трансплантаційного статусу. Спрямований на CD30 механізм дії брентуксімабу ведотіну, постійна експресія CD30 при класичній ЛГ,

Не виключається і роль інших функцій, асоційованих з антитілом, в механізмі дії.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні характеристики брентуксімабу ведотіну досліджували та оцінювали в ході 1-ї фази та шляхом проведення популяційного аналізу фармакокінетики за участю 314 пацієнтів. Під час клінічних досліджень брентуксімабу ведотін вводили внутрішньовенно.

Максимальні концентрації брентуксімабу ведотіну спостерігалися в основному в кінці введення інфузії або в вибіркові тимчасові точки ближче до закінчення введення інфузії. Швидке зменшення концентрації в плазмі крові спостерігалося під час кінцевого періоду напіввиведення, який становить близько 4-6 дней.Концентрація прямо пропорційно залежала від дози. Мінімальна накопичення або його відсутність було характерно при введенні багаторазових доз з інтервалом у три тижні, що збігалося з кінцевим періодом напіввиведення. Типова максимальна концентрація і AUC препарату після одноразового введення 1,8 мг/кг в 1-й фазі дослідження склали близько 31,98 мкг/мл і 79,41 мкг/мл в день відповідно.

MMAE є головним метаболітом брентуксімабу ведотіну. Максимальна концентрація, AUC і досягнення максимальної концентрації (T max) MMAE після одноразового введення дози 1,8 мг/кг в 1-й фазі дослідження склали близько 4,97 нг / мл, 37,03 нг / мл в день і 2, 09 дня відповідно. Концентрація MMAE зменшилася після введення багаторазових доз брентуксімабу ведотіну до 50-80% концентрації першої дози та спостерігалася на тому ж рівні при введенні наступних доз. MMAE надалі головним чином метаболізується до в рівній мірі потужного метаболіти, проте його експозиція на порядок нижче, ніж в MMAE. Тому наявність істотного впливу на системну дію MMAE малоймовірна. У першому циклі висока концентрація MMAE корелювала з абсолютним зменшенням кількості нейтрофілів.

Розподіл. В ході досліджень in vitro зв'язування MMAE з білками плазми крові становило 68-82%. Дуже малоймовірно, що MMAE буде витісняти препарати з високим ступенем зв'язування з білками плазми крові або буде витіснятися такими препаратами. В ході досліджень in vitro MMAE виступав в якості субстрату але не ингибировал глікопротеїн P-gp при концентраціях, близьких до клінічних.

У пацієнтів середній об'єм розподілу в стабільному стані становив близько 6-10 л для кон'югату антитіл з лікарським засобом. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики типовий передбачуваний обсяг розподілу (обсяг розподілу і максимальний обсяг розподілу) MMAE становив 7,37 л і 36,4 л відповідно.

Метаболізм. Очікується, що брентуксімабу ведотін піддається катаболізму як білок до окремих амінокислот, які виводяться з організму або використовуються для нових білків. Дослідження in vivo на тваринах і за участю добровольців підтвердили, що лише незначна частина MMAE, вивільнена з брентуксімабу ведотіну, піддається метаболізму. Рівень метаболітів MMAE НЕ вимірювався в плазмі крові. За результатами in vitro принаймні один метаболіт MMAE є активним.

MMAE є субстратом ферменту CYP3A4 і, можливо, CYP2D6. За даними in vitro, метаболізм MMAE здійснюється головним чином шляхом окислення ферментом CYP3A4 / 5. Дослідження in vitro мікросом печінки показало, що MMAE пригнічує тільки CYP3A4 / 5 при більш високих концентраціях, ніж ті, що досягають у разі клінічного застосування. MMAE не інгібує інших ізоферментів.

MMAE не гальмував головні ізоензими CYP450 в первинних культурах гепатоцитів.

Висновок. Кон'югат антитіл з лікарським засобом піддається катаболізму і виводиться з організму. При цьому типовий кліренс становить близько 1,457 л/добу, період напіввиведення становить 4-6 днів. Висновок MMAE з організму обмежувалося швидкістю вивільнення MMAE з кон'югату. При цьому типовий кліренс MMAE склав близько 19,99 л/добу, а період напіввиведення становить 3-4 дня. Виведення препарату з організму досліджували за участю пацієнтів, які отримували брентуксімабу ведотін в дозі 1,8 мг/кг. Близько 24% загальної кількості MMAE, введеного в складі кон'югату під час інфузії брентуксімабу ведотіну, було виявлено в сечі та калі через тиждень після введення. При цьому близько 72% MMAE в калі. У сечі виявлено меншу кількість MMAE (28%).

Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерної формою CD30-позитивною лімфоми Ходжкіна:

після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

після принаймні двох попередніх ліній терапії, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не розглядається як лікувальна опція.

Лікування дорослих пацієнтів з CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна при наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин.

Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерної системної анапластичної крупноклеточной лімфомою.

Лікування дорослих пацієнтів з CD30-позитивною Т-клітинної лімфомою шкіри після менше 1 курсу попередньої системної терапії.

Гіперчутливість до активної речовини або інших компонентів препарату.

Одночасне застосування брентуксімабу ведотіну з блеомицин призводить до розвитку легеневої токсичності.

Брентуксімабу ведотін слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг. Препарат вводять протягом 30 хвилин шляхом інфузії кожні 3 тижні.

Пацієнти з рецидивною або рефрактерної лімфоми Ходжкіна або системної Анапластична крупноклеточной лімфомою, що досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді на лікування, повинні пройти мінімум 8 максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року).

У пацієнтів з ЛГ при наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин лікування Адцетріс ® необхідно починати після нормалізації стану після аутологічної трансплантації стовбурових клітин на підставі клінічної оцінки. Такі пацієнти повинні пройти до 16 циклів лікування.

Пацієнти з ТКЛШ повинні пройти до 16 циклів лікування.

Рекомендована початкова доза для повторного курсу лікування для пацієнтів з рецидивною або рефрактерної формою ЛГ або системної Анапластична крупноклеточной лімфомою, які раніше відповіли на терапію препаратом Адцетріс ®, становить 1,8 мг/кг у вигляді інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно, лікування можна починати з останньої яку переносять дози Адцетріс ®.

Відомого антидоту в разі передозування брентуксімабом ведотіном немає. У разі передозування за пацієнтом слід ретельно спостерігати на предмет виникнення побічних реакцій, особливо нейтропенії, і проводити підтримуючу терапію.

Побічні реакції відповідно до частоти виникнення і класу систем органів класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100) , рідко (≥ 1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Дуже часто інфекція а, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Часто оперізуючий герпес (Herpes zoster), пневмонія, простий герпес, кандидоз ротової порожнини.

Нечасто пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci pneumonia), стафілококова бактеріємія, цитомегаловірусна інфекція або її реактивація, сепсис / септичний шок.

Невідомо: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто нейтропенія.

Часто анемія, тромбоцитопенія.

Нечасто фебрильная нейтропенія.

З боку імунної системи.

Нечасто анафілактичніреакції.

Метаболізм і порушення травлення.

Часто гіперглікемія.

Нечасто синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи.

Дуже часто периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

Часто: запаморочення.

Нечасто демієлінізуюча полінейропатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто кашель, задишка.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже часто нудота, діарея, блювання, запор, біль в животі.

Нечасто: гострий панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (АЛТ / АСТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: висип, свербіж.

Часто алопеція.

Нечасто синдром Стівенса - Джонсона / токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Дуже часто: артралгія, міалгія.

Часто біль в спині.

Загальні порушення і реакції в місці введення.

Дуже часто стомлюваність, пірексія, реакції, пов'язані з інфузією.

Часто: озноб.

Дослідження.

Дуже часто: зниження маси тіла.

а являє собою поєднання певних термінів.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність.

Даних щодо застосування брентуксімабу ведотіну вагітним немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Брентуксімабу ведотін не слід застосовувати в період вагітності, крім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду. У разі необхідності застосування препарату в період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плоду.

Період годування груддю.

Даних про проникнення брентуксімабу ведотіну або його метаболітів у грудне молоко немає.

Тому не можна виключати ризик для немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні.

Рішення про припинення годування груддю або припинення / утримання від лікування даним препаратом приймають з урахуванням потенційного ризику годування грудьми для дитини та користі від терапії препаратом для жінки.

Діти

Безпека і ефективність лікарського засобу для дітей у віці до 18 років не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Брентуксімабу ведотін може мати незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (взаємодія з інгібіторами / індукторами CYP3A4).

Одночасне застосування брентуксімабу ведотіну з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4 і глікопротеїну P-gp, призвело до посилення дії антімікротубульного агента MMAE приблизно на 73% і не вплинуло на концентрацію брентуксімабу ведотіну в плазмі крові. Таким чином, при одночасному застосуванні брентуксімабу ведотіну з потужними інгібіторами CYP3A4 і P-gp ризик виникнення нейтропенії. У разі розвиткунейтропенії.

Застосування брентуксімабу ведотіну в комбінації з рифампіцином, потужним інгібітором CYP3A4, не вплинуло на концентрацію брентуксімабу ведотіну в плазмі крові. Незважаючи на обмежену кількість фармакокінетичних даних, спільне застосування препарату з рифампіцином призводить до зниження концентрації метаболітів MMAE, які можна досліджувати, в плазмі крові.

Одночасне застосування мідазоламу (субстрат CYP3A4) і брентуксімабу ведотіну не вплинуло на метаболізм мідазоламу. Тому очікується, що брентуксімабу ведотін впливатиме на дію лікарських засобів, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4.

Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Чи не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Термін придатності - 4 роки.

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використовувати негайно. Однак хімічна і фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.