Бортезомиб

Состав

БОРТЕЗОМИБ:

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

другие составляющие: маннит (Е421), азот.

БОРТЕЗОМИБ ЭВЕР ФАРМА:

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон из 1 мл раствора содержит бортезомибу 2,5 мг;

1 флакон из 1,4 мл раствора содержит бортезомибу 3,5 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

• Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.
• Раствор для инъекций.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.Код АТХ L01X G01.

Фармакодинамика

Бортезомиб является ингибитором протеасом, который специально ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении конъюгированных с убиквитином белков, что является основой регуляции обращения специфических белков и поддержания клеточного гомеостаза. Угнетение протеасомы 26S препятствует этому протеолизу, запускает каскад реакций и приводит к остановке цикла клетки и апоптозу раковых клеток. Препарат высокоселективен к протеасоме (более чем в 1500 раз селективнее, чем к другим энзимам или проверенным рецепторам и протеаз при концентрации 10 мкМ). Кинетика угнетения обратима: бортезомиб диссоциирует с протеасомой с периодом полувыведения (t1/2) примерно 20 минут.

Бортезомиб также влияет на активацию фактора транскрипции NF-kB, который необходим для роста, выживаемости, ангиогенеза и метастазирования опухолей, а при множественной миеломе - на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Препарат является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, более склонных к апоптозу, чем нормальные клетки, и in vivo замедляет рост экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому. Исследования также указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов, что наблюдалось у пациентов с множественной миеломой и остеолитической болезнью.

Фармакокинетика

Абсорбция: После внутривенного болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой средняя максимальная концентрация (Cmax) после первой дозы составляет 57 и 112 нг/мл соответственно, а при последующих введениях от 67 до 106 нг/м2 (для 1 нг/мл (для 1,3 мг/м2). Общее системное влияние (AUClast) при повторном подкожном и внутривенном введении дозы 1,3 мг/м2 эквивалентно, при этом максимальная концентрация после подкожного введения ниже (20,4 нг/мл против 223 нг/мл).

Средний объем распределения составляет от 1659 до 3294 литров, что свидетельствует о значительном распределении в периферических тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет около 82-83% и не зависит от концентрации препарата.

Метаболизм: Преимущественно осуществляется печеночными ферментами цитохрома P450 (в частности CYP3A4, CYP2C19 и немного CYP1А2; влияние CYP2D6 является незначительным). Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов с последующим гидроксилированием, при этом деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Средний период полувыведения (t1/2) после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. После первой дозы препарат выводится быстрее, чем после последующих. Средний общий клиренс после первой дозы составляет 102-112 л/ч, а после последующих снижается до диапазона 15-32 л/ч.

Особые группы больных

Нарушение функции печени Легкая степень не изменяет показатели AUC, тогда как при умеренной и тяжелой степени средние значения AUC увеличиваются примерно на 60%, что требует коррекции начальной дозы и тщательного мониторинга.

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени не влияет на фармакокинетику бортезомиба (коррекция дозы не требуется). Влияние почечной недостаточности неизвестно, но поскольку диализ может снижать концентрацию препарата, введение проводят после процедуры.

Возраст и другие факторы У детей клиренс бортезомиба повышается с увеличением площади поверхности тела, а после поправки на площадь поверхности тела демографические показатели (возраст, масса тела, пол) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс по сравнению со взрослыми.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации – как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или декса.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

Общие положения

Лечение должно начинаться и проводить под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Препарат используется исключительно путем подкожных или внутривенных инъекций.

ВНИМАНИЕ: Любые случаи ошибочного интратекального введения бортезомиба приводили к летальным исходам. Интратекальное применение категорически запрещено!

Приготовление раствора: Осуществляется медицинским персоналом с соблюдением асептики. Для внутривенного введения лиофилизата или готового концентрата разводят 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 1 мг/мл (инъекция длится 3–5 секунд через катетер с последующей промывкой физраствором). Для подкожного введения используют раствор с концентрацией 2,5 мг/мл (вводится под углом 45–90 градусов в участок бедра или живота с изменением мест инъекций; при местных реакциях можно развести до 1 мг/мл или перейти на внутривенное введение).

Между введениями последовательных доз должно проходить не менее 72 часов.

Режимы дозировки по показаниям

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты после по меньшей мере одной линии терапии)

Монотерапия Рекомендованная доза составляет 1,3 мг/м2 поверхности тела 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом (с 12-го по 21-й дни). Этот 3-недельный период является циклом лечения. При полном ответе рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла; при частичном ответе - всего до 8 циклов.

Комбинация с пегилированным липосомальным доксорубицином: Бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м2 по такому же графику (2 раза в неделю в 1, 4, 8, 11 дни 21-дневного цикла). Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 путем 1-часовой инфузии на 4-й день цикла (после инъекции бортезомиба). Применяют до 8 циклов (или дольше, если наблюдается польза и хорошая переносимость).

Комбинация с дексаметазоном: Бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дни 21-дневного цикла). Дексаметазон принимают перорально в дозе 20 мг в день введения бортезомиба и на следующий день (1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дня цикла). Проводят до 4 циклов, которые при наличии ответа или стабилизации можно продлить еще на 4 дополнительных цикла.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации

Комбинация с мелфаланом и преднизоном Проводится девять 6-недельных циклов. В циклах 1-4 бортезомиб вводят дважды в неделю (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 дня), а в циклах 5-9 - один раз в неделю (1, 8, 22, 29 дней) в дозе 1,3 мг/м2. Мелфалан (9 мг/м2) и преднизон (60 мг/м2) принимают перорально в первые 4 дня первой недели каждого цикла.

Нелеченная множественная миелома у кандидатов на трансплантацию стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинация с дексаметазоном: Бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дня 21-дневного цикла), а дексаметазон в дозе 40 мг принимают перорально в дни введения и три дня подряд после них (1–4 и 8–11 дни цикла). Проводят 4 цикла.

Комбинация с дексаметазоном и талидомидом: Бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м2 в 1, 4, 8 и 11 дни 28-дневного цикла. Дексаметазон принимают в дозе 40 мг (1–4 и 8–11 дней). Талидомид назначают перорально ежедневно: 50 мг/сут в 1–14 дня первого цикла, с повышением до 100 мг в 15–28 дней, и далее до 200 мг/сут из второго цикла. Проводят 4 цикла (пациентам с частичным ответом можно добавить еще 2 цикла).

Нелеченная мантийноклеточная лимфома (схема VcR-CAP/BR-CAP)

Бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м2 (1, 4, 8, 11 дни с перерывом до 21 дня в составе 3-недельного цикла). Рекомендуется 6 циклов (или 8 циклов для пациентов, у которых ответ зафиксирован только на 6-м цикле). В 1-й день каждого цикла вводятся внутривенно ритуксимаб (375 мг/м2), циклофосфамида (750 мг/м2) и доксорубицин (50 мг/м2), а преднизон принимают перорально (100 мг/м2) с 1-го по 5-й дни цикла.

Коррекция доз и особые группы пациентов

При токсичности (негематологической 3-й степени или гематологической 4-й степени, кроме нейропатий): Лечение приостанавливают. После исчезновения симптомов терапию восстанавливают в дозе, сниженной на 25% (с 1,3 до 1,0 мг/м2 или с 1,0 до 0,7 мг/м2).

При периферической нейропатии и/или боли: В зависимости от степени тяжести (от появления парестезий до ограничения самообслуживания), дозу снижают до 1,0 или 0,7 мг/м2, изменяют частоту на 1 раз в неделю или временно приостанавливают/отменяют лечение.

Нарушение функции печени: При легких нарушениях коррекция не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями лечения следует начинать с пониженной начальной дозы 0,7 мг/м2 в первом цикле с последующей корректировкой до 0,5 или 1,0 мг/м2 в зависимости от переносимости.

Нарушение функции почек: Коррекция начальной дозы не требуется (почечная недостаточность от легкой до умеренной степени не влияет на фармакокинетику). Поскольку диализ может снижать уровень препарата, инъекцию проводят после процедуры гемодиализа.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет): Специальной коррекции дозы по возрасту нет, однако пациенты в возрасте от 75 лет могут хуже переносить комбинированную терапию (требуют тщательного наблюдения).

Последствия и симптомы: Превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД (артериальной гипотензией) и тромбоцитопенией с летальным исходом. Также доклинические исследования сердечно-сосудистой безопасности на животных показывают, что дозы, в 2–3 раза превышающие рекомендованную клиническую, могут приводить к увеличению частоты сердечных сокращений, снижению сократимости миокарда, гипотензии, нарушениям сердечного ритма (в том числе удлинению интервала QT) и смерти.

Лечение и мероприятия: Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке необходимо немедленно обеспечить тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности пациента (гемодинамики и температуры тела). Рекомендуется принимать поддерживающие меры для стабилизации АД и сердечной деятельности, включающие адекватную инфузионную терапию (поддержку водного баланса), а также применение вазопрессорных и/или инотропных препаратов при необходимости.

Лечение бортезомибом может сопровождаться рядом побочных реакций разной степени тяжести. Профиль безопасности при множественной миеломе и мантийноклеточной лимфоме в целом подобен, хотя при лечении лимфомы наблюдается большая частота гематологических осложнений, периферической нейропатии, АГ и инфекций.

Самые частые побочные реакции: Тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита, усталость, астения, пирексия (лихорадка), тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, диспноэгию, сыпь.

Тяжелые и серьезные побочные реакции (нечасто или редко): сердечная недостаточность, ишемия миокарда, аритмии, синдром лизиса опухоли, легочная гипертензия, острые диффузные инфильтративные легочные расстройства (пневмонит, интерстициальная пневмония, синдром острой энцефалопатии (PRES), вегетативная нейропатия, кишечная непроходимость и острая печеночная недостаточность.

Подробный обзор побочных реакций по системам органов:

Со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто возникают обратимая тромбоцитопения, нейтропения и анемия. Часто наблюдаются лейкопения и лимфопения. Количество тромбоцитов обычно достигает минимума на 11 день цикла и восстанавливается до начала следующего цикла без кумулятивного эффекта. Также возможны фебрильная нейтропения, панцитопения и нарушение свертывания крови.

Со стороны нервной системы: очень часто развивается периферическая нейропатия (преимущественно сенсорная, проявляющаяся ощущением жжения, парестезией, невралгией), которая достигает максимума обычно на 5-м цикле лечения. Возможны двигательная нейропатия, головокружение, обморок (синкопе), дисгевзия, головная боль, тремор, судороги, а в редких случаях синдром Гиена Барре или нарушение вегетативной нервной системы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея и запор. Часто возникают стоматит, диспепсия, боли в животе и вздутие. Нечасто сообщалось о желудочно-кишечной непроходимости (иллеусе), панкреатите, желудочно-кишечных кровотечениях и колитах.

Инфекции и инвазии Часто наблюдаются опоясывающий лишай (реактивация вируса Herpes zoster, против которой рекомендуется противовирусная профилактика), пневмония, простой герпес и грибковые инфекции. Нечасто – сепсис, бронхопневмония, инфекции мочевыводящих путей, а также реактивация или инфицирование вирусом гепатита B (особенно при комбинации с ритуксимабом). В очень редких случаях сообщалось о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).

Со стороны сосудов и сердца: часто возникают артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия (головокружение или предобморочное состояние при изменении положения тела) и гипертензия. Нечасто – застойная сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия, брадикардия, аритмии, перикардит и тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: Часто возникают диспноэ, кашель и носовые кровотечения. Нечасто или редко - легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких, бронхоспазм и легочная гипертензия.

Со стороны обмена веществ: Очень часто наблюдается снижение аппетита. Часто – обезвоживание, нарушение уровня электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия) и колебания уровня глюкозы крови (важно для пациентов с сахарным диабетом).

Со стороны кожи: Часто возникают сыпь, зуд, эритема и сухость кожи. При подкожном введении у 6% пациентов могут возникать легкие местные реакции в виде покраснения или зуда, обычно исчезающие в течение нескольких дней. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой при комбинированной терапии часто наблюдаются болезни волос (например, алопеция).

Общие нарушения: Очень часто – пирексия, усталость и астения. Часто – периферические отеки, озноб и боль.

Интратекальное введение (Категорический запрет): Были зафиксированы летальные случаи вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Препарат предназначен исключительно для внутривенного или подкожного введения. НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Средства безопасности и обращения с препаратом: Бортезомиб является цитотоксическим агентом. Медицинский персонал должен строго соблюдать правила асептики, пользоваться защитной одеждой и перчатками для предотвращения контакта с кожей. Беременным персоналом категорически запрещено работать с этим препаратом. Неиспользованные остатки подлежат специальной утилизации в соответствии с требованиями цитотоксических веществ.

Гематологический мониторинг: Терапия часто приводит к обратимой тромбоцитопении, нейтропении и анемии (количество тромбоцитов обычно минимально на 11-й день цикла и восстанавливается до начала нового). Перед каждым введением препарата обязательно контролируют количество тромбоцитов и анализ крови с лейкоцитарной формулой. Если количество тромбоцитов падает ниже критических значений (менее 25000/мкл при монотерапии или до 30000/мкл и ниже комбинациях), введение приостанавливают или откладывают. Из-за риска кровотечений или инфекций может потребоваться применение колониестимулирующих факторов или переливание тромбоцитарной массы.

Периферическая нейропатия: Лечение часто ассоциируется с периферической нейропатией (преимущественно сенсорной), симптомы которой (жжение, парестезия, боль или слабость) достигают пика обычно к 5-му циклу. Необходим регулярное наблюдение за состоянием пациента и неврологические осмотры. Особое внимание требует комбинация с другими нейротоксическими препаратами (например, талидомидом). При развитии симптомов нейропатии проводят коррекцию дозы, изменяют режим или переводят пациента на подкожный путь введения, который демонстрирует более низкую частоту и тяжесть нейропатологических реакций по сравнению с внутривенным.

Желудочно-кишечные осложнения: Препарат часто вызывает тошноту, диарею, рвоту и запор. Поскольку наблюдались редкие случаи кишечной непроходимости (иллеуса), пациенты с запорами должны находиться под тщательным контролем.

Ортостатическая гипотензия: Терапия часто сопровождается постуральной или ортостатической гипотензией. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с потерей сознания в анамнезе, принимающих гипотензивные препараты или пациентов с обезвоживанием на фоне диареи/рвоты. Пациентов инструктируют обращаться к врачу при появлении головокружения или предобморочного состояния.

Инфекции и вирусные реактивации:

• Herpes zoster: Рекомендуется рассмотреть назначение противовирусной профилактики из-за повышенного риска реактивации опоясывающего лишая (особенно при комбинированной терапии).
• Гепатит B (ВГВ): Перед началом лечения схемами, включающими ритуксимаб и бортезомиб, пациентам с факторами риска обязательно проводят анализ ВГВ. Носителей вируса тщательно обследуют в течение и после терапии.
• ПМЛ: В редких случаях на фоне иммуносупрессии сообщалось о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При появлении новых неврологических симптомов лечение прекращают для диагностики.

Сердечно-сосудистые и легочные осложнения: Сообщалось о случаях развития или обострения застойной сердечной недостаточности, ишемии миокарда и задержки жидкости. Пациенты с сердечными заболеваниями требуют особого контроля. В редких случаях наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких (пневмонит, интерстициальная пневмония, синдром острой дыхательной недостаточности), которые могут привести к летальному исходу (перед началом терапии рекомендовано рентгенологическое обследование легких).

Синдром лизиса опухоли: Из-за цитотоксического действия и быстрого распада опухолевых клеток существует риск синдрома лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой, что требует тщательного мониторинга и профилактических мероприятий.

Нарушение функции печени и почек: Поскольку препарат метаболизируется печенью, пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени назначают пониженные начальные дозы и тщательно наблюдают за ними. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется; пациентам на диализе препарат вводят после завершения процедуры.

Сахарный диабет: У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи колебаний уровня глюкозы (гипо- и гипергликемия), поэтому необходим регулярный контроль сахара в крови.

Контрацепция и беременность: Бортезомиб не рекомендуется применять во время беременности. Мужчины и женщины репродуктивного возраста обязаны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 3 месяца после его окончания. В случае применения комбинации с талидомидом строго соблюдаются программы предотвращения беременности. Грудное вскармливание на период лечения следует прекратить.

Применение в период беременности и кормления грудью

Контрацепция у мужчин и женщин: Пациенты обоих полов репродуктивного возраста обязаны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения бортезомибом и в течение 3 месяцев после его окончания.

Клинические данные по применению бортезомиба беременным женщинам отсутствуют, а его тератогенные свойства изучены не полностью. Доклинические исследования на животных не проявляли прямой эмбрионально-фетальной токсичности при дозах ниже токсичных для матери, однако в дозах, токсичных для самки, наблюдалась эмбрионально-фетальная летальность. Препарат не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины остро нуждается в таком лечении. Если беременность наступает во время терапии или препарат применяется беременной, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Комбинация с талидомидом: Если бортезомиб применяется в составе комбинированной терапии с талидомидом, следует строго соблюдать все требования специальных программ предотвращения беременности, поскольку талидомид оказывает выраженное тератогенное влияние на человека и оказывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни.

Кормление грудью Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко человека. Для предотвращения развития тяжелых нежелательных побочных реакций у ребенка кормление грудью при лечении бортезомибом категорически не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто - с головокружением, часто - с обмороком, ортостатической / постуральной гипотензии и часто - с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Метаболизм и слабое ингибирование Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм препарата, у пациентов с медленным метаболизмом по этому ферменту изменений общего распределения не ожидается.

Влияние ингибиторов CYP3A4: Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол или ритонавир) может увеличивать системное влияние (AUC) бортезомиба в среднем на 35%. В таких случаях пациенты нуждаются в тщательном медицинском мониторинге. В то же время, исследования с мощным ингибитором CYP2C19 (омепразолом) не оказали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Влияние индукторов CYP3A4: Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) может снижать AUC бортезомиба в среднем на 45%, что способно снизить эффективность лечения. Потому такая композиция не рекомендуется. Слабый индуктор CYP3A4 (дексаметазон) существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба не оказывает.

Комбинация с другими противоопухолевыми средствами: Исследование взаимодействия бортезомиба с мелфаланом и преднизоном показало незначительное увеличение AUC бортезомиба (в среднем на 17%), не имеющее клинического значения. При применении комбинированной терапии следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению других препаратов, входящих в схему (в частности талидомида и ритуксимаба).

Влияние на уровень глюкозы (сахарный диабет): У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты во время лечения бортезомибом, должны регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости корректировать дозу антидиабетических средств.

Для лиофилизированного порошка во флаконах (Бортезомиб): Хранить в наружной картонной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25°C.

Для готового раствора для инъекций во флаконах (Бортезомиб Эвер Фарма): Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2°C до 8°C (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Bortezomib (intravenous route, subcutaneous route) / mayoclinic.org;
• Bortezomib Injection / clevelandclinic.org.