Бортезомиб порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций по 3,5 мг во флаконе 1шт

Действующее вещество: bortezomib

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

Другие составляющие: маннит (Е421); азот.

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства : лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X32.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее протеасомы, чем для последующих предпочтительных энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетки и метастазирования. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После введения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при применении дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл при применении дозы 1,3 мг/м ² .

Деление. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно или многократном введении 1,0 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию. Деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод . Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение печеночной функции. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

По сравнению с пациентами без нарушения функции печени умеренная степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомибу. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним и тяжелым нарушением печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг во время лечения.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводили среди пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по клиренсу креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м ² , n = 12), средний (CrCL = 40 −59 мл/мин/1,73 м ² , n = 10), умеренный (CrCL = 20−39 мл/мин/1,73 м ² , n = 9) и тяжелый (CrCL 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м ² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнима во всех группах.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации – как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или декса.

Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и кандидатов для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток – в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Общие оговорки. Бортезомиб – это цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с препаратом Бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Приготовление раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для внутривенного введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно визуально проверить на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Утилизация. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после в/в) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба, которое не является клинически важным.

У больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств при лечении бортезомибом.

Если бортезомиб применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, то особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ ИНТРАТЕКАЛЬНО!

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как редко), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфаминоцикцинной лимфостиности. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением. тромбоцитов составляла ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфизон, докс) . Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3-й степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и при наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся бортезомибом. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов по появлению новых или ухудшению уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5 цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в сочетании с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) . Сообщалось о случаях СОЗЭ у пациентов, лечившихся бортезомибом. СОЗЭ является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении СОЗЕ лечение бортезомибом следует отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции лёгких. У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо учесть преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов.

Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при применении комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, применяющим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

Сообщалось, что бортезомиб не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза в максимально переносимых дозах. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, применяющие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременность. См. раздел также инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомибом в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, нечасто с обмороком, ортостатической/постуральной гипотензией и часто с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/ ^м2 снизить до 1 мг/ ^м2 ; дозу 1 мг/ ^м2 снизить до 0,7 мг/ ^м2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом.

* На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная активность включает: приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг/м ² на 4 день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12– 21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. раздел также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. раздел рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

M=мелфалан, P=преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10 ⁹ /л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10 ⁹ /л;

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Таблица 3. Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомибом в сочетании с мелфаланом и преднизоном

См. раздел также инструкции по медицинскому применению мелфалана и преднизона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон следует применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей -дневным перерывом (12-28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 15-28-м дне цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг/сут, начиная с второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Dx = дексаметазон; Т=талидомид.

Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3- ^й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу в 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. таблицу 1

Если необходимо применение бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 −21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/ ^м2 , циклофосфамид – 750 мг/ ^м2 , доксорубицин – 50 мг/ ^м2 .

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м ² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл; абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл; у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл; уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность вернулась к I степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Если бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возраст пациентов составлял 65-74 года и 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ² . от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушением функции печени

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функции почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекции доз не требуются для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Бортезомиб применяют в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 35-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления применять путем подкожной инъекции, введя иглу под углом 45-90 в участок бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях появляются нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить бортезомиб внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба не установлены детям.

Превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось у пациентов острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомибом нечасто сообщалось об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативном. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, диспетку.

Множественная миелома.

Побочные реакции, описанные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 7

* Обобщены более чем один термин MedDRA.

^# Из постмаркетинговых источников.

♦ Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и пациентам, получавшим ритуксимониб, -CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, болезни с симптомами симптомов терапии, артериальной гипертензии, пиромии и пирминой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, сходной или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP при исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой и которые могут быть связаны с бортезомибом.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 8

* Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и у 0,4% пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была сходной в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010). В таблице 9 приведена частота периферической нейропатии.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) на протяжении индукционного лечения по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН.

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся при исследовании применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН.

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 6574 года, а 10,4% - 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших у по меньшей мере 55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

36 месяцев.

Хранить флакон в наружной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Данные отсутствуют.

Применять только растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

По рецепту.

ООО «Фармидея», Латвия / Limited Liability Company «PHARMIDEA», Латвия.

Местонахождение производителя и место его деятельности.

Ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Латвия

ООО «РИК-ФАРМ», Украина.

Местонахождение заявителя. ул. Бассейная, 21-А, г. Киев, 01004, Украина.