лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, по 3,5 мг, по 1 флакону в картонной коробке
по рецепту
1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг
действующее вещество: бортезомиб;
1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;
вспомогательное вещество: маннит (Е 421).
Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок в 10 мл типа I USP прозрачном цилиндрическом стеклянном флаконе с 13 мм бромбутиловой двойной щелевой резиновой пробкой, обжатой 13 мм алюминиевым колпачком, имеющим поли.
Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства.
Код АТХ L01H G01.
Фармакодинамика
Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, который угнетает химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Подавление протеасомы 26S вызывает торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу. до энзимов. Кинетика угнетения протеасомы была вычислена in vitro; регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.
Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки имеют большую склонность к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки. В естественных условиях бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика
Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м2 ты 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составил 57 и 112 нг/мл соответственно. После применения следующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м2.
После в/в болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно подкожному и внутривенному введению. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90% доверительный интервал составил 80,18-122,80%.
Деление. Средний объем распределения бортезомиба находится в пределах от 1659 литров до 3294 литров при одно- или многократном введении 0,1 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл связывание лекарственного средства с белками крови составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум деборированным метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию к другим метаболитам. Бортезомиб-деборированные метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов.2 ты 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после применения следующих доз 1,0 мг/м2 ты 1,3 мг/м2 соответственно.
Особые категории пациентов
Нарушение функций печени
Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м2.
Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени.
Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, распределенных по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м2, n=12), легкие нарушения (CrCL = 40-59 мл/мин/1,73м2, n=10), нарушение функций средней тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73м2, n=9) и тяжелые (CrCL мл/мин/1,73м2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба внутривенно 0,7-1,3 мг/м.2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнима во всех группах.
Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем в/в болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м.2 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. л/час/м2, объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39%) л/м.2, период полувыведения – 100 (44%) часов. После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.
Лечение множественной миеломы, в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).
Лечение мантийноклеточной лимфомы, в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
В случае применения бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами (см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний).
Общие оговорки
Бортезомиб – это цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с бортезомибом, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов.
Были летальные случаи из-за ошибочного интратекального введения лекарственного средства бортезомиба. Бортезамиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗАМЕБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.
Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.
Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновой пробки с флакона. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.
Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованное лекарственное средство или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял слабые свойства ингибитора изоферментов цитохрома Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (ДИ, 90%). бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не показали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после в/в) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным.
У пациентов с сахарным диабетом, применявших перероральные гипогликемические средства, зарегистрированы с частотой редко и часто случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические лекарственные средства, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы и корректировать дозу антидиабетических средств.
Если бортезомиб применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если использовать талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение. Сообщали о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.
Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом может привести к желудочно-кишечной токсичности, включая тошноту, диарею, рвоту и запор, что является очень распространенным явлением при лечении лекарственным средством. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.
Гематологическая токсичность. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее нелеченной мантийноклеточной была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 25000/мкл в течение исследований, в том числе у 14% 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тром0/0.
У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, докс). кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести было сходным в обеих группах.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до
В течение терапии бортезомибом необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.
Реактивация вируса Herpes zoster.Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомибом.Опоясывающий герпес (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб+мелфалан+преднизон (14%), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан+преднизон (4%).
Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики. Для получения дополнительной информации необходимо обратиться к инструкции для медицинского применения лекарственного средства ритуксимаб.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, что приводило к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует отменить.
Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщали о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в пятом цикле лечения бортезомибом.
Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивали внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ІІ степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр;
Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.
Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью.
Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (вводится внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением лекарственным средством. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития ортостатической гипотензии неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, бортезомиб может усугублять основное состояние, в частности усиливать диабетическую или амилоидную нейропатию. Необходимо с осторожностью проводить терапию для пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания, диабетическую нейропатию, применяющих гипотензивные лекарственные средства, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных лекарственных средств. Пациентам необходимо обращаться к врачу в случае возникновения головокружения, ощущения головокружения или потери сознания.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, которые лечатся лекарственным средством. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо производить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует отменить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба наблюдалось возникновение или усиление уже острой застойной сердечной недостаточности и/или уменьшение объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под контролем.
Исследование ЭКГ. Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции лёгких. Наблюдались единичные случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением. В случае возникновения новых или ужесточения уже имеющихся легочных симптомов (например, кашель, диспноэ) нужно провести быструю диагностическую оценку и соответствующее лечение пациента. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения бортезомибом.
Специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) непрерывной инфузией в течение 24 часов не рекомендуется.
В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдается нарушение функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов.
Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.
Реакции со стороны печени. Известны редкие случаи проявлений острой печеночной недостаточности у пациентов, которым одновременно с бортезомибом назначали еще несколько лекарственных средств, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщали о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, возникает вероятность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения.
Предостережение одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.
Перед началом лечения лекарственным средством следует откорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства.
Потенциальные иммунокомплексно-опосредованные реакции. Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто.
Это лекарственное средство содержит маннит, поэтому может оказывать мягкое слабительное действие.
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.
Беременность
Нет клинических данных по применению бортезомиба беременным. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применять в период беременности или беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.
Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но с целью предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка следует прекратить кормление грудью во время лечения бортезомибом.
Фертильность
Исследование фертильности при применении бортезомида не проводилось.
Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. с другими механизмами при возникновении этих симптомов.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя бортезомиб может применять специалист в области здравоохранения с опытом применения противоопухолевых средств.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)
Монотерапия
Рекомендованная дозировка бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения лекарственного средства Бортезомиб в качестве монотерапии
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 уменьшить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 уменьшить до 0,7 мг/м2).Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия
При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Таблица 1
Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии
|
Тяжесть нейропатии |
Изменение дозы и частоты введения |
|
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций |
Доза и режим ввода не требуют коррекции |
|
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)** |
Уменьшить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю |
|
ІІ степень с болью или ІІІ степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)*** |
Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого восстановить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю |
|
IV степень (последствия, угрожающие жизни; необходимо немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия |
Отменить применение ботезомиба |
* На основе изменений дозировок во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и постмаркетинговом периоде. Классификация на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE v4.0.
** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т.д.
*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т.д.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином
Рекомендованная дозировка бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомибом должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м2 на 4 день цикла лечения бортезомибом путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендованная дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни).
Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой
См. раздел рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном
Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й,
29-й и 32-й день). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиб должно проходить не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.
Рекомендуемый режим дозировки бортезомиба при комбинированном применении
с мелфаланом и преднизоном
Таблица 2
|
Бортезомиб 2 раза в неделю (1-4 цикла) |
|||||||||||||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
4 день |
8 день |
11 день |
Перерыв |
22 день |
25 день |
29 день |
32 день |
Перерыв |
|||||||
|
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
-- |
-- |
Перерыв |
|||||||
|
Бортезомиб 1 раз в неделю (5-9 цикла) |
|||||||||||||||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
1 день |
-- |
-- |
-- |
8 день |
Перерыв |
22 день |
29 день |
Перерыв |
||||||||||
|
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2) |
1 день |
2 день |
3 день |
4 день |
-- |
Перерыв |
-- |
-- |
Перерыв |
||||||||||
M – мелфалан, P – преднизон.
Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
Коррекция дозы во время последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом.
и преднизоном
Таблица 3
|
Токсичность |
Изменение дозы или прекращение лечения |
|
Гематологическая токсичность во время цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле |
Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле |
|
- если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения бортезомиба (кроме первого дня) |
Отложить введение дозы бортезомиба. |
|
- если несколько доз бортезомиба в цикле пропущены (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю) |
Дозу бортезомиба следует снизить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2) |
|
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени |
Лечение лекарственным средством следует отложить до облегчения симптомов до начального уровня или I степени тяжести. Затем ботезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). В случае бортезомибзависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу боотезомиба, как указано в таблице 1. |
Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Комбинированная терапия с дексаметазоном
Рекомендованная дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.
Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом
Рекомендованная дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.
Талидомид применять перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14 дни цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг/сут в 15-28 дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут, начиная со второго цикла (см. таблицу).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.
Рекомендуемый режим дозировки бортезомибом при комбинированном применении
с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются
кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Таблица 4
|
Бортезомиб+ Dx |
Циклы 1-4 |
||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
||||
|
Дкс (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
|
Бортезомиб + Dx+Т |
Цикл 1 |
||||||
|
Неделя |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
|
Бортезомид (1,3 мг/м2) |
День 1, 4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
|
Т (50 мг) |
Ежедневно |
Ежедневно |
- |
- |
|||
|
Т (100 мг)а |
- |
- |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
|
Дкс (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
|
Циклы 2-4б |
|||||||
|
Бортезомиб (1,3 мг/м2) |
День 1,4 |
День 8, 11 |
Перерыв |
Перерыв |
|||
|
Т (200 мг)а |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
Ежедневно |
|||
|
Дкс (40 мг) |
День 1, 2, 3, 4 |
День 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx – дексаметазон; Т – талидомид.
а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1 цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.
б Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести как можно больше
6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации
Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении бортезомиба в качестве монотерапии.
При необходимости применения бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.
Нелеченная мантийноклеточная лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)
Рекомендованная дозировка бортезомиба составляет 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в первый день каждого трехнедельного цикла лечения бортезомиба: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2, циклофосфан – 750 мг/м2, доксорубицин – 50 мг/м2.
Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м2 в 1, 2, 3, 4 и 5 дней каждого цикла лечения бортезомиба.
Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Перед началом нового цикла лечения:
количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл, количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки, уровень гемоглобина к I степени или начальному уровню.
Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении негематологической токсичности.
≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением лекарственного средства, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в Таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой
Таблица 5
|
Токсичность |
Изменение дозы или приостановка лечения |
|
Гематологическая токсичность |
|
|
· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл |
Следует приостановить лечение бортезомиба на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до 25000 кл/мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение бортезомиба можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). |
|
· Если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением первого дня каждого цикла лечения) |
Отложить введение дозы бортезомиба. |
|
Негематологическая токсичность ≥ ІІІ степени, связанная с применением бортезомиба |
Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов во II степени тяжести или лучше. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 к 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).Для бортезомибо-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1. |
Если бортезомиб использовать с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - 75 лет.
Пациенты с нарушениями функций печени
Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение ботезомибом с дозой 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.
Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушением функции печени.
Таблица 6
|
Степень нарушения функций печени* |
Уровень билирубина |
Уровни АСТ |
Коррекция начальной дозы |
|
Легкий |
≤ 1,0 х ВМН |
> ВМН |
Не нужна |
|
> 1,0х -1,5х ВМН |
Любые |
Не нужна |
|
|
Умеренный |
> 1,5х - 3х ВМН |
Любые |
Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости лекарственного средства. |
|
Тяжкий |
> 3х ВМН |
Любые |
АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.
* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушение функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).
Пациенты с нарушениями функций почек
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 г2), поэтому коррекции доз не требуются для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.
Способ применения
Бортезомиб применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу.
Внутривенно
Растворнепосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Подкожно
Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45-90°, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства.
Если при подкожных инъекциях появляются нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или внутривенно.
Дети
Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.
У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные лекарственные средства и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.
Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомибом нечасто сообщали об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативной нейроне. лечение бортезомибом является тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головные боли, парестезия, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и.
Множественная миелома
Побочные реакции, перечисленные в таблице 7, считаются связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции базируются на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых
3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. В общем, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до
Таблица 7
|
Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
|
Инфекции и инвазии |
Часто |
Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция* |
|
Нечасто |
Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция* |
|
|
Редко |
Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости. |
|
|
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы) |
Редко |
Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование* |
|
Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия* |
|
Часто |
Лейкопения*, лимфопения* |
|
|
Нечасто |
Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия# |
|
|
Редко |
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру), другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарна |
|
|
Со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Ангионевротический отек#, гиперчувствительность* |
|
Редко |
Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа |
|
|
Со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона |
|
Редко |
Гипотиреоз |
|
|
Метаболические нарушения |
Очень часто |
Снижение аппетита |
|
Часто |
Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов* |
|
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
|
Редко |
Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя |
|
|
Со стороны психики |
Часто |
Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, расстройства сна* |
|
Нечасто |
Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение |
|
|
Редко |
Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо |
|
|
Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
|
Часто |
Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль* |
|
|
Нечасто |
Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия |
|
|
Редко |
Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез сцепления, пресинкопе, пресинкопе расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавливание спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре, демиелинизирующая полинейропатия |
|
|
Со стороны органов зрения |
Часто |
Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* |
|
Нечасто |
Глазные кровотечения*, инфекции век*, воспаление глаз*, халазион, блефарит, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоотделения, выделение из глаз |
|
|
Редко |
Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, разные степени ухудшения зрения (до слепоты)* |
|
|
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Головокружение* |
|
Нечасто |
Дизакузия (в т.ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах* |
|
|
Редко |
Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха |
|
|
Со стороны сердца |
Нечасто |
Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардия, перикардия) желудочков*, брадикардия |
|
Редко |
Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка |
|
|
Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* |
|
Нечасто |
Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. паранефральная)*, нарушение периферического кровообращения*, васку |
|
|
Редко |
Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность |
|
|
Со стороны дыхательной системы |
Часто |
Диспное*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель* |
|
Нечасто |
Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание |
|
|
Редко |
Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипное, фиброз легких, бронхиальные легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей |
|
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, запор |
|
Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*, метеор |
|
|
Нечасто |
Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, опухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрозфэн*, кровотечение болезнь*, колит (в т. ч. вызван Клостридия трудный)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложенный язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез* |
|
|
Редко |
Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стулы |
|
|
Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Нарушения уровней печеночных ферментов* |
|
Нечасто |
Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз |
|
|
Редко |
Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз |
|
|
Со стороны кожи и подкожных тканей. |
Часто |
Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи |
|
Нечасто |
Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, отверждение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни#, акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи* |
|
|
Редко |
Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания. |
|
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата |
Очень часто |
Мышечно-скелетная боль* |
|
Часто |
Мышечные спазмы*, боли в конечностях, мышечная слабость |
|
|
Нечасто |
Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести |
|
|
Редко |
Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста |
|
|
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Почечная недостаточность* |
|
Нечасто |
Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакурия |
|
|
Редко |
Раздражение мочевого пузыря |
|
|
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
Нечасто |
Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция |
|
Редко |
Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы |
|
|
Врожденные, семейные и генетические расстройства |
Редко |
Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз |
|
Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, усталость, астения |
|
Часто |
Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка* |
|
|
Нечасто |
Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с установлением катетера*, ощущение жажды*, дискомфорт в грудной клетке, инъекцией* |
|
|
Редко |
Летальное последствие (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль |
|
|
Изменения лабораторных показателей |
Часто |
Снижение массы тела |
|
Нечасто |
Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка |
|
|
Редко |
Отклонение от нормы газов крови*, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серии |
|
|
Процедурные осложнения |
Нечасто |
Падение, спутанность сознания |
|
Редко |
Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения* |
|
|
Хирургические и медицинские процедуры |
Редко |
Активация макрофагов |
* Группировка более чем одного термина MedDRA.
# Из постмаркетинговых источников.
♦ Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклеточная лимфома
Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественным; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR‑CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной волосы по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR‑CAP, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. исследователи возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, опираясь на опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения.
Таблица 8
|
Системы органов |
Частота |
Побочная реакция |
|
Инфекции и инвазии |
Очень часто |
Пневмония* |
|
Часто |
Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес* |
|
|
Нечасто |
Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония |
|
|
Со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения* |
|
Нечасто |
Панцитопения* |
|
|
Со стороны иммунной системы |
Часто |
Гиперчувствительность* |
|
Нечасто |
Анафилактическая реакция |
|
|
Метаболические нарушения |
Очень часто |
Снижение аппетита |
|
Часто |
Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости |
|
|
Нечасто |
Синдром лизиса опухоли |
|
|
Со стороны психики |
Часто |
Расстройства сна* |
|
Со стороны нервной системы |
Очень часто |
Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия* |
|
Часто |
Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия |
|
|
Нечасто |
Возбуждение вегетативной нервной системы |
|
|
Со стороны органов зрения |
Часто |
Нарушение зрения* |
|
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата |
Часто |
Дизакузия (в т.ч. тинит)* |
|
Нечасто |
Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты) |
|
|
Со стороны сердца |
Часто |
Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков* |
|
Нечасто |
Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок) |
|
|
Со стороны сосудистой системы |
Часто |
Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия |
|
Со стороны дыхательной системы |
Часто |
Диспное*, кашель*, икота |
|
Нечасто |
Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый) |
|
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор |
|
Часто |
Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в животе). участке селезенки)*, заболевания ротовой полости* |
|
|
Нечасто |
Колит (в т. ч. вызван Клостридия трудный)* |
|
|
Со стороны гепатобилиарной системы |
Часто |
Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени) |
|
Нечасто |
Печеночная недостаточность |
|
|
Со стороны кожи и подкожных тканей. |
Очень часто |
Болезни волос* |
|
Часто |
Зуд*, дерматит*, сыпь* |
|
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата |
Часто |
Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боли в конечностях |
|
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей* |
|
Общие осложнения и реакции в месте введения |
Очень часто |
Пирексия*, усталость, астения |
|
Часто |
Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка* |
|
|
Изменения лабораторных показателей |
Часто |
Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела |
* Группировка более чем одного термина MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций
Реактивация вируса Herpes zoster
Множественная миелома
Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, которые применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном.
Мантийноклеточная лимфома
Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.
Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)
Мантийноклеточная лимфома
Сообщали о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n=1) ком VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия во время комбинированного лечения
Множественная миелома
В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) на протяжении индукционного лечения
по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН
Таблица 9
|
Показатели периферической нейропатии |
ИФМ-2005-01 |
ММY-3010 |
||
|
ВДДкс (N=239) |
VcDx (N=239) |
ТДкс (N=126) |
ВкТДкс (N=130) |
|
|
Частота ПН (%) |
||||
|
Все ступени НН |
3 |
15 |
12 |
45 |
|
≥ ІІ степень ПН |
1 |
10 |
2 |
31 |
|
≥ ІІІ степень НН |
˂1 |
5 |
5 |
|
|
Прерывание лечения через ПН (%) |
˂1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.
Мантийноклеточная лимфома
Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся при исследовании применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в Таблице 10.
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба
пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости
прерывание лечения через ПН
Таблица 10
|
Показатели периферической нейропатии |
VcR-CAP (N=240) |
Р-ЧОП (N=242) |
|
Частота ПН (%) |
||
|
Все ступени НН |
30 |
29 |
|
≥ ІІ степень ПН |
18 |
9 |
|
≥ ІІІ степень НН |
8 |
4 |
|
Прерывание лечения через ПН (%) |
2 |
˂1 |
VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.
Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.
Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой
В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% –
≥ 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.
Известны отличия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно.
Во время исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций ІІІ степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5%. боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. нейропатия была ниже на 8%.
У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.
Частота летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 и 9% в группе внутривенного введения.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы
В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов (50% пациентов, предпочтительно включали %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.
По 1 флакону в картонной коробке.
За рецептом.
МСН Лабораторис Прайвит Лимитед, Индия.
Формулейшнз Дивижн, Юнит-II, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}