БОРТЕЗОМИБ ЭВЕР ФАРМА

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон из 1 мл раствора содержит бортезомибу 2,5 мг;

1 флакон из 1,4 мл раствора содержит бортезомибу 3,5 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: раствор от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.

Код ATX L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для угнетения химотрипсиноподобного действия протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, расщепляющий конъюгированные с убиквитином белки. Убиквитино-протеасомный путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S предотвращает этот целевый протеол и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к гибели раковой клетки.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал с протеасомой с периодом полувыведения (t½) 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым.

Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра каппа В (NF-kB). Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка – клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному угнетением протеасомы, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и животных моделях указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения

Проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование фазы III (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов проводили для определения приведет ли введение бортезомиба (1,3 мг/м2 внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) до удлинения времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м2) и преднизоном (60 мг/м2) у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечение. Лечение проводили в течение максимум 9 циклов (около 54 недель) и прекращали досрочно из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана возраста пациентов в исследовании составляла 71 год, 50 % были мужчинами, 88 % были представителями европеоидной расы, а медиана бальной оценки общего состояния пациентов по шкале Карнофского составляла 80. Пациенты имели миелому легких цепей IgG/IgA в % и составляла 105 г/л и медиана числа тромбоцитов – 221,5×109/л. Подобные частицы пациентов имели клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (3% в каждой группе).

Во время предварительно определенного промежуточного анализа была достигнута первичная конечная точка, время до прогрессирования, и пациентам группы M+P было предложено лечение B+M+P. Медиана дальнейшего наблюдения составляла 16,3 месяца. На момент окончательного обновления данных о выживаемости медиана продолжительность дальнейшего наблюдения составляла 60,1 месяца. Наблюдали статистически значимое преимущество выживаемости в пользу группы лечения B + M + P (ВР = 0,695; p = 0,00043), несмотря на дальнейшую терапию, включая схемы лечения на основе бортезомиба. Медиана выживаемости в группе лечения B+M+P составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 в группе лечения M+P. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности после окончательного обновления данных исследования VISTA по выживаемости

а Оценка Каплана – Мейера.

б Отношение рисков основано на модели пропорциональных рисков Кокса с коррекцией на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и область. Отношение рисков менее 1 указывает на преимущество B+M+P.

с Номинальное p-значение на основе стратифицированного логарифмического теста с коррекцией на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и область.

д P-значение для частоты ответа (CR+PR) по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля с коррекцией на факторы стратификации.

и Популяция ответа включает пациентов, имевших измеренное заболевание на начальном этапе.

ф CR = полный ответ; PR = частичный ответ. Критерии EBMT.

г Все рандомизированные пациенты с секреторной болезнью.

* Обновление результатов выживаемости по данным дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 60,1 месяца.

ДИ = доверительный интервал.

Пациенты, подлежащие трансплантации стволовых клеток

Два рандомизированных открытых многоцентровых исследования фазы III (IFM-2005-01, MMY-3010) проводили для определения безопасности и эффективности бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с множественной терапией.

В исследовании IFM-2005-01 сравнивали бортезомиб в сочетании с дексаметазоном (BDx, n = 240) с комбинацией винкристин-доксорубицин-дексаметазон (VDDx, n = 242). Пациенты в группе BDx получили четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) и дексаметазона перорально (40 мг/сут с 1-го по 4-й день и с 9-го по 12-й день 1-го и 2-го циклов, а также с 1-го по 4-й день).

Аутологическую трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82%) пациентов и 208 (87%) пациентов в группах VDDx и BDx соответственно; большинство пациентов перенесли одну трансплантацию.

Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания пациентов были сходными между группами лечения.

Медиана возраста пациентов в исследовании составила 57 лет, 55% были мужского пола и 48% имели цитогенетику высокого риска. Медиана продолжительности лечения составляла 13 недель в группе VDDx и 11 недель в группе BDx. Медиана количества циклов, полученных пациентами обеих групп, составляла 4 цикла.

Первичной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR [полный ответ] + nCR [почти полный ответ]). Наблюдалась статистически значимая разница по CR+nCR в пользу группы комбинации бортезомиба с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали показатели ответа после трансплантации (CR + nCR, CR + nCR + VGPR [очень хороший частичный ответ] + PR [частичный ответ]), выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты эффективности исследования IFM-2005-01

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = согласно назначенному лечению; RR = частота ответа;

B = бортезомиб; BDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хороший частичный ответ; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Гензеля общего шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по тесту Кокрана – Мантеля – Гензеля.

б Относится к частоте ответа после второй трансплантации у пациентов, получивших вторую трансплантацию (42/240 (18%) в группе BDx и 52/242 (21%) в группе VDDx).

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, включающей бортезомиб.

В исследовании MMY-3010 индукционное лечение бортезомибом в комбинации с талидомидом и дексаметазоном (BTDx, n = 130) сравнивали с комбинацией талидомид-дексаметазон (TDx, n = 127). Пациенты в группе BTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м2 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 17-дневным перерывом с 12-го по 28-й день), дексаметазона (40 мг перорально в 1-4-й дни и 8-11-й дни) и талидомида (перорально по 4-й день) 100 мг/сут в 15–28-й день, а затем до 200 мг/сут).

Одну трансплантацию отологических стволовых клеток получили 105 (81%) пациентов и 78 (61%) пациентов в группах BTDx и TDx соответственно. Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания пациентов были сходными между группами лечения. Пациенты в группах BTDx и TDx соответственно имели медиану возраста 57 против 56 лет, 99% по сравнению с 98% пациентов были европеоидной расы и 58% по сравнению с 54% были мужчинами. В группе BTDx 12% пациентов были цитогенетически классифицированы как пациенты высокого риска по сравнению с 16% пациентов в группе TDx. Медиана продолжительности лечения составляла 24,0 недели, а медиана количества полученных циклов лечения составляла 6,0 и походила в группах лечения.

Первичными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR+nCR). Статистически значимую разницу в CR+nCR наблюдали в пользу бортезомиба в сочетании с дексаметазоном и талидомидом. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты эффективности в исследовании MMY-3010

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = согласно назначенному лечению; RR = частота ответа;

B = бортезомиб; BTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон;

PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответа на основе оценки Мантеля – Гензеля общего шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по тесту Кокрана – Мантеля – Гензеля.

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество бортезомиб-содержащей индукционной терапии.

Клиническая эффективность при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе

Безопасность и эффективность бортезомиба (внутривенно) оценивали в 2 исследованиях в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м2: рандомизированное сравнительное исследование фазы III (APEX), сравнение с дексаметазоном (Dex) с участием 669 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, получивших 1–3 предварительные линии терапии, и несравнимое исследование фазы II с участием 202 пациентов с рецидивирующей миеломой, которые получили по крайней мере 2 предварительные линии лечения и прогрессировали болезни во время их последнего лечения.

В исследовании фазы III лечение бортезомибом приводило к более длительному времени к прогрессированию, значительно удлиненной выживаемости и значительно большей частоте ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4), у всех пациентов, а также у пациентов, получивших одну предыдущую линию терапии. По результатам предварительно запланированного промежуточного анализа лечение в группе дексаметазона было остановлено по рекомендации комитета мониторинга данных и все пациенты, рандомизированные в группу дексаметазона, имели возможность получать бортезомиб вне зависимости от статуса заболевания. Благодаря этому раннему переходу медиана продолжительность последующего наблюдения пациентов составляла 8,3 месяца. Как и у пациентов, которые были рефрактерными до последнего предварительного лечения, так и у пациентов, не являвшихся рефрактерными, общая выживаемость была значительно длиннее, а частота ответа была значительно больше в группе бортезомиба.

Из 669 пациентов, включенных в исследование, 245 (37%) были в возрасте от 65 лет. Параметры ответа, а также показатели времени до прогрессирования остались значительно лучше для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от уровня β2-микроглобулина на начальном этапе, все параметры эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также частота ответа) были значительно лучше в группе бортезомиба.

В рефрактерной популяции исследования фазы II ответ определял независимый наблюдательный комитет с использованием критериев Европейской группы трансплантации костного мозга. Медиана выживаемости у всех пациентов, включенных в исследование, составляла 17 месяцев (диапазон от

Таблица 4

Итог заболевания по результатам исследований фазы III (APEX) и фазы II

а ITT (согласно назначенному лечению) – популяция.

б P-значение в соответствии с стратифицированным логарифмическим критерием; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу; p

с Популяция с ответом включает пациентов, имеющих измеренное заболевание на начальном этапе и получивших по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

д P-значение в соответствии с критерием хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля с коррекцией на факторы стратификации; анализ по линии терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = время прогрессирования.

ДИ = доверительный интервал.

B = бортезомиб.

Dex = дексаметазон.

CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ.

PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ.

В исследовании фазы II пациенты, не имевшие оптимального ответа на монотерапию бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона вместе с бортезомибом. Протокол позволял пациентам получать дексаметазон, если они имели менее оптимальный ответ на монотерапию бортезомибом. В общей сложности 74 пациентам, подлежащим оценке, применяли дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18% пациентов достигли или получили улучшенный ответ (MR (11%) или PR (7%)) при комбинированном лечении.

Клиническая эффективность при подкожном введении бортезомиба у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой.

В рандомизированном открытом исследовании фазы III по определению не меньшей эффективности сравнивали эффективность и безопасность подкожного введения бортезомиба с внутривенным введением. Это исследование включало 222 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 1,3 мг/м.2 бортезомибу подкожно или внутривенно в течение 8 циклов. Пациенты, не имевшие оптимального ответа (менее полного ответа (CR)) на монотерапию бортезомибом после 4 циклов, могли получать дексаметазон по 20 мг/сут в день и после введения бортезомиба. Исключали пациентов с периферической нейропатией ≥ 2-й степени или числом тромбоцитов

Это исследование достигло своей основной цели относительно не меньшей эффективности по уровню ответа (CR+PR) после 4 циклов монотерапии бортезомибом как для подкожного, так и внутривенного введения, 42% в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем события, продемонстрировали аналогичные результаты для подкожного и внутривенного введения (см. таблицу 5).

Таблица 5

Результат анализа эффективности со сравнением подкожного и внутривенного введения бортезомиба

а p-значение для гипотезы не меньшей эффективности, согласно которой группа в/в введения имеет по меньшей мере 60% частоты ответа в группе в/в введения.

б 222 пациента были включены в исследование; 221 пациент получал лечение бортезомибом.

с Оценка отношения рисков базируется на модели Кокса с коррекцией факторов стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

д Логранговый критерий с коррекцией на факторы стратификации: стадия ISS и количество линий терапии.

и Медиана длительности последующего наблюдения составляет 11,8 месяца.

Комбинированная терапия бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III в параллельных группах было проведено при участии 646 пациентов для сравнения безопасности и эффективности бортезомиба плюс пегилированный липосомальный доксорубицин и монотерапии бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну предшествующую терапию. Первоначальной конечной точкой эффективности был показатель TTP, тогда как вторичными конечными точками эффективности были показатели OS и ORR (CR+PR) с использованием критериев Европейской группы трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

Промежуточный анализ, определенный протоколом (на основе 249 событий TTP), вызвал досрочное прекращение исследования по соображениям эффективности. Этот промежуточный анализ продемонстрировал снижение риска TTP на 45% (95% ДИ; 29–57%, p 

Окончательный анализ OS, проведенный после периода наблюдения с медианой 8,6 года, не показал существенной разницы в OS между двумя группами лечения. Медиана OS составляла 30,8 месяца (95% ДИ; 25,2–36,5 месяца) у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95% ДИ; 28,9–37,1 месяца) у пациентов группы комбинированной липии дозомирубом плюсгиги.

Комбинированное лечение бортезомибом и дексаметазоном

При отсутствии какого-либо прямого сравнения между бортезомибом и бортезомибом в комбинации с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический анализ согласованных пар для сравнения результатов в нерандомизированной группе бортезомиба в комбинации с дексаметазоном полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях фазы III (M34101-039 (APEX) и DOXIL MMY-3001) по таким же показаниям.

Анализ согласованных пар – это статистический метод, по которому пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты группы сравнения (например, бортезомиб) становятся сравнимыми по поводу препятствующих факторов путем подбора индивидуальных пар исследуемых пациентов. Это минимизирует влияние наблюдаемых препятствующих факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных.

Было идентифицировано 127 согласованных пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение показателей ORR (CR + PR) (отношение рисков 3,769; 95% ДИ: 2,045–6,947; p 

Информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы ограничена.

Несравненное открытое исследование фазы II MMY-2036 (RETRIEVE) было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом. 130 пациентов (в возрасте ≥ 18 лет) с множественной миеломой, ранее имевших по крайней мере частичный ответ на режим лечения, включавший бортезомиб, получали повторное лечение после прогрессирования. По меньшей мере, через 6 месяцев после предварительной терапии бортезомиб начинали вводить с последней переносимой дозы 1,3 мг/м.2 (n = 93) или ≤ 1,0 мг/м2 (n = 37) в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни каждые 3 недели в течение максимум 8 циклов как монотерапию, так и в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом получали 83 пациента в 1-м цикле, а 11 пациентов дополнительно получали дексаметазон во время повторных циклов бортезомиба.

Первоначальной конечной точкой был лучший подтвержденный ответ на повторное лечение по критериям EBMT. Общий показатель наилучшего ответа (CR+PR) на повторное лечение у 130 пациентов составил 38,5% (95% ДИ: 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКБ), ранее не получавших лечения

Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием фазы III, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона (BR-CAP; n = 243) с комбинацией ритуксимаба, циклофосфамина (R-CHOP; n = 244) у взрослых пациентов с ранее не леченной ГКБ (стадия II, III или IV). Пациенты в группе лечения BR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м2 в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й дни, перерыв с 12-го до 21-го дня), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м2 в/в в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день; преднизон 100 мг/м2 перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациенты с ответом, впервые зафиксированным в 6-м цикле, получали два дополнительных цикла лечения.

Первоначальной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования на основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до последующего лечения против лимфомы (TNT), длительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ORR) и частоту полного ответа (CR/CRu), общую выживаемость (OS) и длительность ответа.

Демографические характеристики и исходные характеристики заболевания в целом были хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: медиана возраста пациентов составляла 66 лет, 74% были мужчинами, 66% были европеоидной расы, 32% - монголоидной расы, 69% пациентов имели положительный результат аспирата костного мозга и/или позитив балльную оценку по международному прогностическому индексу (IPI) ≥ 3 и 76% имели стадию IV заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. 6 циклов (медианное значение) получили пациенты обеих групп лечения, а 14% пациентов в группе BR-CAP и 17% пациентов в группе R-CHOP получили 2 дополнительных цикла.

Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80% в группе BR-CAP и 82% в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности в исследовании LYM-3002

а На основе оценки независимого наблюдательного комитета (IRC) (только радиологические данные).

б Оценка отношения рисков основана на модели Кокса со стратификацией по риску и стадии заболевания IPI. Отношение рисков

с На основе оценок границ Каплана – Майера.

д На основе логрангового критерия со стратификацией по риску и стадии заболевания IPI.

и Оценка Мантеля – Гензеля общего шансов для стратифицированных таблиц, риск и стадия заболевания IPI как факторы стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BR-CAP.

ф Включает все CR+CRu по оценке IRC, костный мозг и ЛДГ.

г P-значение по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Гензеля, IPI и стадия заболевания как фактор стратификации.

час Включает все радиологические CR+CRu+PR по оценке IRC независимо от верификации данных по костному мозгу и ЛДГ.

CR = полный ответ; CRu = полный ответ не подтвержден; PR = частичный ответ; ДИ = доверительный интервал, HR = отношение рисков; OR = отношение шансов; ITT = согласно назначенному лечению.

Медиана PFS по оценке исследователей составила 30,7 месяца в группе BR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (отношение рисков (HR) = 0,51; p 

Пациенты с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL)

Проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом легких цепей (AL). Никаких новых проблем безопасности во время исследования не наблюдалось, в частности, бортезомиб не усиливал поражение органов-мишеней (сердце, почки и печень). В поисковом анализе эффективности частоту ответа 67,3% (в том числе частоту CR 28,6%), оцениваемую по гематологическому ответу (М-белок), зарегистрировали у 49 пригодных для оценки пациентов, получавших максимально разрешенные дозы 1,6 мг/м2 1 раз в неделю и 1,3 мг/м2 2 раза в неделю. Для этих дозовых когорт комбинированная годовая выживаемость составила 88,1%.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство предоставить результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах детей с множественной миеломой и ГКБ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В несравнимом исследовании активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведенном Детской онкологической группой, оценивали добавление бортезомиба к реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии у детей и взрослых пациентов молодого возраста со злокачественными лимфоидными опухолями. (ALL), Т-клеточный ALL и Т-клеточная лимфобластная лимфома (LL)). Эффективный режим реиндукционной мультипрепаратной химиотерапии проводился в 3 блока. Бортезомиб вводили только в блоках 1 и 2 во избежание потенциальной перекрестной токсичности при одновременном введении с препаратами в блоке 3.

Полный ответ (CR) оценивали в конце блока 1. У B-ALL пациентов с рецидивом в течение 18 месяцев после диагностирования (n=27) частота CR составляла 67% (95% ДИ: 46, 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44% (95% ДИ: 26, 62). У B-ALL пациентов с рецидивом через 18–36 месяцев после диагностирования (n = 33) частота CR составляла 79% (95% ДИ: 61, 91), а 4-месячная выживаемость без происшествия составила 73% (95% ДИ: 54, 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточного ALL (n = 22) составляла 68% (95% ДИ: 45, 86), а 4-месячная выживаемость без происшествия составила 67% (95% ДИ: 42, 83). Сообщенные данные об эффективности считаются неубедительными (см. «Способ применения и дозы»).

140 пациентов с ALL или LL принимали участие и оценивались по безопасности; медиана возраста составляла 10 лет (диапазон от 1 до 26). При добавлении бортезомиба в основную стандартную схему химиотерапии пре-В-клеточного ALL у детей новые проблемы безопасности не наблюдали. Нижеследующие побочные реакции (степени ≥ 3) наблюдали с большей частотой при режиме лечения, включающего бортезомиб, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором основная схема применялась отдельно: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3% против 0%); кишечная непроходимость (2,1% против 0%); гипоксия (8% против 2%). В данном исследовании не было информации о возможных последствиях или частоте ремиссии периферической нейропатии. Большую частоту наблюдали также для инфекций с нейтропенией ≥ 3-й степени (24% против 19% в блоке 1 и 22% против 11% в блоке 2), повышение АЛТ (17% против 8% в блоке 2), гипокалиемии (18% против 6% в блоке 2) и гипонатриемии (12% против 5% в блоке 1 и 4% против 0% в блоке 2).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м2ваш уровень составляет 1,3 мг/м2 у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих введениях средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м2.

После в/в болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно при подкожном и внутривенном введениях. Максимальная концентрация (Cmax) после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0,99, а 90 % ДИ составляло 80,18–122,80 %.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находился в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м2 или 1,3 мг/м2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата in vitro с белками плазмы крови человека составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодированными кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод

Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м.2ваш уровень составляет 1,3 мг/м2 соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м2ваш уровень составляет 1,3 мг/м2 соответственно.

Особые группы больных

Нарушение функции печени

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследования в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и разной степенью нарушений функции печени, дозы бортезомиба колебались от 0,5 до 1,3 мг/м2.

Легкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении (см. «Способ применения и дозы», таблица 12).

Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились при участии пациентов с разной степенью нарушения функции почек, которые были распределены в соответствии со значением клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м2, n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40-59 мл/мин/1,73м2, n = 10), нарушение функций умеренной тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73м2, n = 9) и тяжелые нарушения (CrCL 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м.2 дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированное по дозе AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах (см. «Способ применения и дозы»).

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем в/в болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м.2 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 л/ч/м2(25 %), объем распределения в равновесном состоянии составил 834 л/м2 (39%), период полувыведения – 100 часов (44%). После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

Бортезомиб был положительным в отношении кластогенной активности (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичника китайского хомячка (CHO) в концентрации всего 3,125 мкг/мл, что было самой низкой оцененной концентрацией. Бортезомиб не был генотоксическим в in vitro тесте мутагенности (Эймса) и в микроядерном анализе in vivo на мышах.

Исследования токсического влияния на развитие крыс и кроликов продемонстрировали эмбрионально-фетальную летальность при токсических для самки дозах, но не проявляли прямой эмбрионально-фетальной токсичности при дозах, ниже токсичных для самки доз. Исследование фертильности не проводилось, но оценка репродуктивных тканей была проведена в общих исследованиях токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдали дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, возможно, что бортезомиб может иметь потенциальное влияние на фертильность у мужчин или женщин. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, что вызывало рвоту и/или диарею; кроветворная и лимфатическая ткани, что вызывало цитопению периферической крови, атрофию лимфоидной ткани и гипоцеллюлярность кроветворного костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдалась у обезьян, мышей и собак) с вовлечением аксонов чувствительных нервов; незначительные изменения в почках. Во всех этих органах-мишенях продемонстрировано частичное или полное восстановление после прекращения лечения.

Согласно исследованиям на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер, вероятно, ограничено, и его значение для человека неизвестно.

Фармакологические исследования сердечно-сосудистой безопасности на обезьянах и собаках продемонстрировали, что внутривенные дозы, примерно в два-три раза превышающие рекомендованную клиническую дозу в расчете на мг/м2, связанные с увеличением частоты сердечных сокращений, снижением сократимости, гипотензией и смертью У собак снижение сократимости сердца и гипотензия реагировали на острое введение препаратов с положительным инотропным или прессорным действием. Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдалось незначительное удлинение корректируемого интервала QT.

Показания.

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма как монотерапия или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показано для лечения прогрессирующей множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических трансплантаций.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом показан для индукционного лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и подлежащих лечению высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном показан для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Беременного персонала не следует работать с этим лекарственным средством.

Общие оговорки

Бортезомиб – цитотоксический агент, поэтому следует соблюдать осторожность при работе с ним. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, поскольку это лекарственное средство не содержит консервантов.

Сообщали о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл предназначен для подкожного и после разведения также для внутривенного применения. Бортезомиб Эвер Фарма не следует вводить интратекально.

Процедура надлежащей утилизации

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями для цитотоксических агентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP): 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет (7%) на метаболизм бортезомиба, у медленных по фенотипу метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (90% ДИ от 1,032 до 1,772) на данных пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании взаимодействия лекарственных средств, оценивавшем влияние дексаметазона, более слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), дексаметазон существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным.

В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, применяющих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом следует контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма следует применять только внутривенно или подкожно, его нельзя применять интратекально.

Желудочно-кишечная токсичность

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о редких случаях непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологическая токсичность

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP) пациентам с ранее не леченной МКБ одной из наиболее частых реакций. Тромбоцитопения. Количество тромбоцитов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращалось к исходному уровню к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составило примерно 40% от таковой в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с ГКБ. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с МКБ (исследование LYM-3002) тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще (56,7% по сравнению с 5,8%) в группе пациентов, применявших бортезомиб (ВR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP. доксорубицин, винкристин и преднизон). Две группы лечения были подобными общей частоте кровотечений различной степени тяжести (6,3% в группе BR-CAP и 5,0% в группе R-CHOP), а также кровотечения 3-й степени и выше (BR-CAP: 4 пациента (1,7%); R-CHOP: 3 пациента (1,2%). В группе BR-CAP 22,5% пациентов получали переливание тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма. Следует приостановить терапию лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма, если количество тромбоцитов снижается до

В течение терапии лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с ГКБ наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов обычно было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню к началу нового цикла. В ходе исследования LYM-3002 применение бортезомиба колониестимулирующего фактора получали 78% пациентов в группе лечения по схеме ВR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать состояние симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов в соответствии со стандартной местной практикой. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов (см. «Способ применения и дозы»).

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме ВR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует проводить анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям активного ВГВ в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики (для подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению ритуксимаба).

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, что приводило к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 мес после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без. Частота случаев периферической нейропатии растет в начале лечения и достигает максимума на 5 цикле.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения (р = 0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения (р = 0,0264). Частота периферической нейропатии любой степени тяжести при внутривенном введении бортезомиба была ниже в предыдущих исследованиях с внутривенным введением бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный (см. «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мерами и другими видами терапии.

Следует начать раннее и регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Известны редкие случаи развития судорог у пациентов без судорог или эпилепсии в анамнезе. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать в себя коррекцию дозировки гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

Сообщалось о случаях PRES у пациентов, лечившихся бортезомибом. PRES является редким, часто обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует прекратить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях острого развития или ухудшении течения застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под контролем.

Исследование ЭКГ

Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причина не была установлена.

Нарушение функции легких

У пациентов, применявших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СДДН) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения Бортезомиб Эвер Фарма.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м2 в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг состояния пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется провести тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принять необходимые меры.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед началом лечения следует откорректировать функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции

Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия/флакон, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых для матери дозах не влиял на эмбриональное/фетальное развитие крыс и кроликов. Исследований влияния бортезомиба на пре- и постнатальное развитие животных не проводилось (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или беременность наступает в процессе применения этого лекарственного средства, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, кроме случаев, когда выполняются все условия программы предотвращения беременности при применении талидомида. Пациенты, применяющие бортезомиб в сочетании с талидомидом, должны соблюдать программу предотвращения беременности при применении талидомида. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко человека, но во избежание развития тяжелых побочных реакций у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследования влияния бортезомиба на фертильность не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника с опытом применения химиотерапевтических средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день 21-дневного цикла. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение двух циклов лечения бортезомибом. Рекомендуется также, чтобы пациенты, ответившие на лечение, но не достигшие полной ремиссии, получали в общей сложности 8 циклов лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения как монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3 степени или гематологической токсичности 4 степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма необходимо приостановить как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»). После исчезновения симптомов токсичности лечения Бортезомиб Эвер Фарма можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2снизить до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снизить до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу следует изменить (см. таблицу 7) (см. также раздел «Особенности применения»). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 7

Рекомендуемое изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомибом

*На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Определение степени на основе общих критериев токсичности NCI CTCAE версии 4.0.

**Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупку продуктов или одежды, пользование телефоном, распоряжение деньгами и т.д.

***Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, употребление пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Препарат Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиб Эвер Фарма должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м2 на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение. Для получения дополнительной информации относительно пегилированного липосомального доксорубицина см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов комбинированной терапии, могут продолжать лечение такой комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

См. раздел рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном

Препарат Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном, как приведено в таблице 8. 6-недельный период считается циклом лечения. В циклах 1–4 лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят 2 раза в неделю в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни. В циклах 5–9 Бортезомиб Эвер Фарма вводят 1 раз в неделю в 1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла лечения Бортезомиб Эвер Фарма.

Проводится девять циклов комбинированного лечения.

Таблица 8

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов составляет ≥ 70 × 109/л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1,0 × 109/л;
• негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или начальному уровню.

Таблица 9

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии лекарственным средством Бортезомиб Эвер Фарма в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 21-дневного цикла лечения. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Применять 4 цикла лечения такой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни 28-дневного цикла лечения. Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг/сут в 1–14 дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 15–28 дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут, начиная со второго цикла (см. таблицу 1).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 10

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма при комбинированном применении пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1 цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

бПациентам, у которых наблюдается по меньшей мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации

Для коррекции дозы см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма в качестве монотерапии.

При необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма с другими химиотерапевтическими средствами информацию о снижении дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP)

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма вводят путем подкожной и после разведения внутривенной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м.2 поверхности тела 2 раза в неделю 2 недели в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни с последующим 10-дневным перерывом в 12-21-й дни. Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется шесть циклов лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма, хотя у пациентов с ответом, впервые зарегистрированным в цикле 6, можно провести два дополнительных цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма: ритуксимаб в дозе 375 мг/м2циклофосфамид — 750 мг/м²2доксорубицин — 50 мг/м²2.

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Эвер Фарма.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов составляет ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл;
• количество тромбоцитов составляет ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки;
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб Эвер Фарма при появлении любой негематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (см. также раздел «Особенности. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 11 ниже.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 11

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации об уменьшении их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

До сих пор нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов от 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65–74 года, а 10,4% пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы ВR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется, им следует применять рекомендуемую дозу. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. таблицу 12 и разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушением функции печени.

АСТ - аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

*На основе классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушениями функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 г2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют подкожно и после разведения внутривенно.

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма не следует вводить другими путями. Интратекальное введение приводило к летальному исходу.

Внутривенная инъекция

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл сначала разводят до 1 мг/мл (см. ниже Инструкцию по приготовлению и введению) и после разведения вводят путем 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный интекции. (0,9%) раствором хлорида натрия для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма должен проходить не менее 72 часов.

Подкожная инъекция

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл вводят подкожно в участок бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует изменять.

При возникновении местных реакций в области подкожной инъекции препарата рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Если лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, для получения инструкций по применению см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Инструкция по приготовлению и вводу

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма должно быть подготовлено медицинским работником.

1 флакон содержит избыток 0,2 мл наполнения.

Химическая и физическая стабильность после первого раскрытия и/или разведения была продемонстрирована в течение 35 дней при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте, 35 дней при температуре 25 °C в защищенном от света месте или 24 часов при температуре 25 °C в условиях обычного освещения в помещении при хранении.

Внутривенный ввод

2,5 мг/1,0 мл:

Каждый флакон лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма осторожно разводят 1,8 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не вынимая пробку из флакона.

ИЛИ

3,5 мг/1,4 мл:

Каждый флакон лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма осторожно разводят 2,4 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций для внутривенного введения, с помощью шприца соответствующего размера, не вынимая пробку из флакона.

После разбавления 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Разбавленный раствор прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета, с конечным рН от 4 до 7. Перед введением разбавленный раствор необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. В случае любого изменения цвета или наличия твердых частиц раствор следует выбросить (утилизировать).

Подкожное введение

Лекарственное средство Бортезомиб Эвер Фарма готово для подкожного введения. 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачен, от бесцветного до светло-желтого цвета, с рН от 4 до 5,5. Перед вводом проверяют визуально относительно наличия твердых частиц и изменение цвета. В случае любого изменения цвета или наличия твердых частиц разбавленный раствор следует выбросить (утилизировать).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Эвер Фарма детям (до 18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке предоставить нельзя.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом. Информацию о доклинических фармакологических исследованиях сердечно-сосудистой безопасности см. в разделе «Доклинические данные по безопасности».

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие поддерживающие меры для поддержания АД (таких как поддержание водного баланса, применения вазопрессорных препаратов и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения» и «Способ применения»).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Как о тяжелых побочных реакциях на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщали о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейроне. Наиболее частыми побочными реакциями в процессе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головные боли, парестезия, опережаемость, диспное.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведенные в таблице 13, считались исследователями как возможно связанные с применением бортезомиба. Эти побочные реакции обнаружены на основе объединенных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м.2. В общем, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 13

*Обобщение более чем одного термина MedDRA.

# Постмаркетинговая побочная реакция вне зависимости от показаний.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших препарат в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (ВR-CAP), и 242 пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP), был в целом подобным профилю безопасности; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении комбинированной терапии (ВR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с ГКБ сопровождалось на ≥5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пиромии пациентов множественной миеломой.

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 1%, имели подобную или большую частоту в группе BR-CAP и, по крайней мере, возможную или вероятную причинную связь с компонентами лечения группы BR-CAP, приведены в таблице 14 ниже. Также приведены побочные реакции, которые наблюдали в группе лечения по схеме ВR-CAP и по оценке исследователей, по меньшей мере, возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, учитывая опыт применения во время исследований пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 14

Побочные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших BR-CAP в клиническом исследовании

* Обобщение более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17% у пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% у пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57% пациентов), применявших комбинированную терапию по схеме ВR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщали о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n = 1) схемой ВR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе ВR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в процессе комбинированного лечения

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдали периферическую нейропатию (см. таблицу 15).

Таблица 15

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости отмены лечения через ПН

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; BTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает следующие термины преимущественного использования: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, где бортезомиб применяли вместе с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), наблюдали случаи возникновения периферической нейропатии (см. таблицу 16).

Таблица 16

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости отмены лечения через ПН

ВR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает следующие термины преимущественного использования: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме ВR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68% в группе ВR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Основные отличия профиля безопасности бортезомиба как монотерапии при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования ІІІ фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций 3 степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота перемещения. Общая частота диареи, гастроинтестинальной и абдоминальной боли, астенического состояния, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12–15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии 3 степени или выше была ниже на 10%, а частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Летальность в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов (50% пациентов, предпочтительно включали %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Отчетность по подозреваемым побочным реакциям

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

1. По 1 мл во флаконе, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке.
2. По 1,4 мл во флаконе, укупоренном пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с пластиковым откидным диском, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

EVER Pharma Jena GmbH / EVER Pharma Jena GmbH.

Местонахождение производителя и адреса места его деятельности

1) Отто-Шотт-Штрассе 15, Юг, Йена, Тюрингия, 07745, Германия / Otto-Schott-Strasse 15, Sued, Jena, Thuringia, 07745, Германия.

2) Брюсселлер Штрассе 18, Лобеда, Йена, 07747, Германия / Bruesseler Strasse 18, Lobeda, Jena, 07747, Germany.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины