БОРТЕЗОМИБ-БАКСТЕР

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.

Код ATX L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он специально разработан для угнетения химотрипсиноподобного действия протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, расщепляющий конъюгированные с убиквитином белки. Убиквитино-протеасомный путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S предотвращает этот целевый протеол и влияет на несколько сигнальных каскадов внутри клеток, что приводит к апоптозу раковой клетки.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни одного из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб диссоциировал с протеасомой с t½ 20 минут и таким образом показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым.

Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, в частности, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра каппа В (NF-kB). Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие «клетка – клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному угнетением протеасомы, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и животных моделях указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция

После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/м в соответствии. При последующих введениях средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно при подкожном введении. и внутривенном введении. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составляло 0,99%, а 90% доверительный интервал (ДИ) составлял 80,18–122,80%.

Распределение

Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрации бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы человека составляет 82,9%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и изоферментами цитохрома Р450, кодированными кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Деборированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод

Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первых доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/ ^м2 и 1,3 мг/ ^м2 соответственно.

Особые группы больных

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функций печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследования в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента преимущественно с солидными опухолями и разными степенями нарушения функций печени, дозы бортезомиба колебались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Однако стандартизированные по дозе средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функций печени умеренной и тяжелой степени. Пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется применять более низкую начальную дозу, а также эти пациенты требуют тщательного наблюдения (см. Способ применения и дозы, таблица 6).

Нарушение функции почек

Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек, которые были распределены в соответствии со значением клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м ² , n = 12), легкие нарушения (CrCL = 40-59 мл/мин/1,73 м ² , n = 10), нарушение функций умеренной тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин/1,73 м ² , n = 9) и тяжелые нарушения (CrCL 2, n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м ² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированное по дозе AUC и Cmax) было сопоставимо во всех группах (см. «Способ применения и дозы»).

Возраст

Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м ² 104 пациентам детского возраста (2–16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острой миелой. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 л/ч/м ² (25%), объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 л/м ² (39%), период полувыведения – 100 часов (44%). После поправки на поверхность тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном - у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном — у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом — у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном — у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие оговорки

Бортезомиб - цитотоксический агент. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. Не использовать интратекально.

Процедура надлежащей утилизации

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (90% ДИ от 1,032 до 1,772) на данных пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%. Такое увеличение AUC бортезомиба не является клинически важным.

В ходе клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. У пациентов, применяющих пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом следует контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если Бортезомиб-Бакстер применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, то особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-Бакстер следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМОБ-БАКСТЕР ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как «нечасто»), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применение бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применение бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой. боцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составило около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (ВR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, докрисориды). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме BR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Следует приостановить терапию лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, если количество тромбоцитов снижается до

Во время терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомида пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме ВR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать состояние симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся препаратом Бортезомиб-Бакстер. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме ВR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, что приводило к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировались в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в течение 5 цикла лечения препаратом.

Рекомендуется тщательный мониторинг пациентов относительно симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии 2 степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия 3-й степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Следует вести регулярное наблюдение за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также проводить неврологический осмотр пациентов, которым применяют Бортезомиб-Бакстер в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Кроме периферической нейропатии возможно воздействие вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Известны редкие случаи развития судорог у пациентов с судорогами в анамнезе или больных эпилепсией. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

Сообщалось о случаях PRES у пациентов, лечащихся бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головные боли, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза производят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует прекратить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшении течения застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под контролем.

Исследование ЭКГ

Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких

У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

В случае появления новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо учесть преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГД. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдается нарушение функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов.

Нарушение функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с умеренной и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать признаки токсичности.

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендован тщательный мониторинг состояния таких пациентов и должны быть приняты необходимые меры.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения следует откорректировать функции печени в случае их нарушения и соблюдать осторожность при лечении пациентов, применяющих пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции

Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В доклинических исследованиях бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводилось. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют во время беременности или беременность наступает в ходе лечения этим лекарственным средством, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в сочетании с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но во избежание развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работе с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение Бортезомиб-Бакстер следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения пациентов, больных раком, однако возможно лечение под наблюдением медицинского работника с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-й. дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией рекомендуется продолжение терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения как монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечения Бортезомиб-Бакстер можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м ² снизить до 1 мг/м ² ; дозу 1 мг/м ² снизить до 0,7 мг/м ² ). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезомиб-Бакстер следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
1 степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Доза и режим ввода не требуют коррекции
1 степень с болью или 2 степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м 2 или изменить режим применения лекарственного средства. Бортезомиб-Бакстер до 1,3 мг/м 2 1 раз в неделю
2 степень с болью или 3 степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного ухода за собой)***	Приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстера до исчезновения симптомов токсичности. После этого восстановить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м 2 1 раз в неделю
4 степень (последствия, угрожающие жизни; необходимое немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер

* На основе изменений дозирования во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

**Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

***Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м ² на 4-й день цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 ‒21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение такой комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии для пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

См. раздел рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб-Бакстер следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1-4 Бортезомиб-Бакстер вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 Бортезомиб-Бакстер вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.

Проводится девять циклов комбинированного лечения.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб-Бакстер 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м 2 )	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M (9 мг/м 2 ) P (60 мг/м 2 )	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
Бортезомиб-Бакстер 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб-Бакстер (1,3 мг/м 2 )	1 день	--	--	--	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перерыв
M (9 мг/м 2 ) P (60 мг/м 2 )	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерыв	--		--		Перерыв

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

· количество тромбоцитов составляет ≥70× ¹⁰⁹ /л и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥1,0× ¹⁰⁹ /л;

· негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или начальному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность во время цикла если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
Если количество тромбоцитов ≤ 30 × 10 9 /л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10 9 /л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер
Если пропущено несколько доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в цикле (≥ 3 доз во время введения два раза в неделю или ≥ 2 доз во время введения 1 раз в неделю)	Дозу лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер следует снизить на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 )
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени	Лечение Бортезомиб-Бакстер следует прекратить до облегчения симптомов до исходного уровня или до 1 степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить, снизив дозу на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). В случае невропатической боли, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии, следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1.

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 ‒21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.

Применять 4 цикла лечения такой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12 ‒28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.

Талидомид применяют перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14 дни цикла, при переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 15–28 дни цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб + Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг) а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4 b
	Бортезомиб (1,3 мг/м 2 )	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг) а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

^ДозуТалидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается по меньшей мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации

Для коррекции дозы см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер в качестве монотерапии.

При необходимости применения Бортезомиб-Бакстера с другими химиотерапевтическими средствами информацию о снижении дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения ВR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер: ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² , циклофосфамид - 750 мг/м ² , доксорубицин - 50 мг/м ² .

Преднизон применяют перорально в дозе 100 мг/м ² в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб-Бакстер.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

· количество тромбоцитов составляет ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 кл/мкл,

· количество тромбоцитов составляет ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,

· уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,

· негематологическая токсичность вернулась к 1 степени или начальному уровню.

Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер при появлении любой негематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, или гематологической токсичности ≥ 3 степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановка лечения
Гематологическая токсичность
· нейтропения ≥ 3 степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения 4 степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл	Следует приостановить лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до вышеуказанных значений), следует отменить применение лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов - до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ).
· если количество тромбоцитов составляет 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет 750 кл/мкл в день применения лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения)	Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер
Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, связанная с применением лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер	Лечение препаратом Бортезомиб-Бакстер следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до 2 степени тяжести. Затем Бортезомиб-Бакстер можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м 2 до 1 мг/м 2 или с 1 мг/м 2 до 0,7 мг/м 2 ). В случае невропатической боли, вызванной лекарственным средством Бортезомиб-Бакстер, и/или периферической нейропатии, следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер, как указано в таблице 1.

Если Бортезомиб-Бакстер применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

До сих пор нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65–74 года, а 10,4% пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы ВR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение с дозы 0,7 мг/м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ² . переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушением функции печени.

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не нужна
	> 1,0–1,5 × ВМН	Любые	Не нужна
Умеренный	> 1,5–3 × ВМН	Любые	Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг/ м2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг/м 2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м 2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелый	> 3 × ВМН	Любые

АСТ - аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функций печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Бортезомиб-Бакстер применяют путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3–5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Бакстер должен проходить не менее 72 часов.

Подкожно

Раствор непосредственно после приготовления вводят путем подкожной инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезомиб-Бакстер с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезомиб-Бакстер внутривенно.

Инструкция по приготовлению раствора

Инструкция по восстановлению

Лекарственное средство Бортезомиб Бакстер должно быть восстановлено медицинским работником.

После восстановления раствор не охлаждать.

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения восстановленное лекарственное средство следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда способ вскрытия исключает риск микробной контаминации. Если лекарство не использовано немедленно, за время и условия хранения во время применения несет ответственность потребитель.

Внутривенный ввод

Во флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объемом 10 мл нужно осторожно ввести 3,5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты.

После восстановления 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачен и бесцветен, с конечным pH от 4 до 7.

Перед введением восстановлен раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать.

Подкожная инъекция

Во флакон с лекарственным средством Бортезомиб Бакстер объемом 10 мл нужно осторожно ввести 1,4 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты.

После восстановления 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Восстановленный раствор прозрачен и бесцветен, с конечным pH от 4 до 7. Перед введением восстановленный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если наблюдается изменение цвета или наличие частиц, восстановленный раствор следует утилизировать.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Бортезомиб Бакстер детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на сегодняшний день, недостаточно, чтобы дать рекомендации по дозировке детям.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и принять соответствующие поддерживающие меры для поддержания АД (таких как поддержание водного баланса, применения вазопрессорных препаратов и/или инотропных препаратов) и температуры тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения»). и дозы»).

Побочные реакции

Как о тяжелых побочных реакциях на протяжении лечения бортезомибом нечасто сообщалось о сердечной недостаточности, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейроне. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, снижение аппетита, диспетку.

Множественная миелома

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются, возможно, связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции выявлены на основе объединенных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентов применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² . В общем, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит # , бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, грипп, введение, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна – Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечноклеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру ) , другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоци
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек # , гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплексно-опосредованные реакции ІІІ типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, нарушение секреции антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения и ощущения*, тревожное расстройство*, расстройства сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные идеи*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии # , нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушения рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкоп поражение мозгового ствола, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гиена — Барре # , демиелинизирующая
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения*, инфекции век*, халязион # , блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоотделения, выделение из глаз
	Редко	Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва # , различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Ушное кровотечение, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца # , кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание/мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия*
	Нечасто	Нарушения мозгового кровообращения # , тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы крови*, гематома (в т. ч. паранефральная) *, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Диспное*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочное внутриальвеолярное кровоизлияние # , бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, свисток*, гипоксия, свисток*,
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопное, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипное, фиброз легких, бронмональная болезнь, ощущение сжатие в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания полости рта *, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота с примесями крови, опухание губ*, желудочно-кишечная непроходимость (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит* , гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*, ишемический колит # , воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные заболевания язык, расстройство желудочно-кишечной моторики*, заболевания слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стулы
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушения уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда - Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Часто	Сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз # , синдром Стивенса — Джонсона # , дерматит*, болезни волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, , ночное потение, пролежни # , акне*, волдыри*, нарушение пигментации кожи*
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания.
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Мышечно-скелетная боль*
	Часто	Мышечные спазмы*, боли в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивание мышц, опухание суставов, артрит*, скованность суставов, миопатии*, чувство тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боли в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройства мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
	Редко	Тестикулярные расстройства*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, лихорадка*
	Нечасто	Нарушение общего физического здоровья*, отек лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с катетером*, чувство жажды *, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальное последствие (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль грудиной, боли в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения результатов исследований	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, увеличение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонения от нормы газов крови*, отклонения на электрокардиограмме (в т. ч. пролонгация интервала QT)*, отклонения от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов, отклонения в анализе мочи*
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения*
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

*Обобщение более чем одного термина MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности].

^# Из постмаркетинговых источников.

♦Ухудшение состояния пациента — общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавших препарат в дозе 1,3 мг/м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (ВR-CAP), и 242 пациентам, получавшим цикл винкристин и преднизон (R-CHOP), в общем, подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (ВR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось на ≥5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной м пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 1% в группе лечения по схеме ВR-CAP и возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме ВR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме ВR-CAP и по оценке исследователей, по меньшей мере, возможно или вероятно были связаны с бортезомибом, учитывая опыт применения во время исследований пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
	Нечасто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
	Нечасто	Анафилактическая реакция
Со стороны метаболизма и питания	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Возбуждение вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тинит)*
	Нечасто	Вертиго*, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия*, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.	Часто	Диспное*, кашель*, икота
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль*, гастрит*, язвы в полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки)*, заболевания ротовой полости*
	Нечасто	Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени)
	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей.	Очень часто	Болезни волос*
	Часто	Зуд*, дерматит*, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы*, мышечно-скелетная боль*, боли в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия*, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, лихорадка*
Изменения результатов исследований	Часто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщение более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Частота случаев опоясывающего лишая в этой группе составила 17% у пациентов, не применявших противовирусные средства, по сравнению с 3% у пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 пациентов из 240 (57% пациентов), применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме ВR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме ВR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе ВR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия в ходе комбинированного лечения

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном и талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
VDDx (N=239)	BDx (N=239)	TDx (N=126)	BTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	3	15	12	45
ПН ≥ 2-й степени	1	10	2	31
ПН ≥ 3-й степени	5	5
Прекращение через НН (%)	2	1	5

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; BTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, где бортезомиб применяли вместе с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CAP), наблюдались случаи возникновения периферической нейропатии (см. таблицу 10).

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Показатели периферической нейропатии	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все ступени НН	30	29
ПН ≥ 2-й степени	18	9
ПН ≥ 3-й степени	8	4
Прекращение через НН (%)	2

ВR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме ВR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68% в группе ВR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.

Известны отличия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно.

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций 3 степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота бортезомибом. Общая частота диареи, боли в нижней части живота и абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий 3 степени или выше была ниже на 10%, а частота прерывания терапии через периферическую нейропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам.

У 2 пациентов (1%) были тяжелые реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Летальность в результате прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов, предпочтительно включали ), нейропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ 3 степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Отчетность по подозреваемым побочным реакциям

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Данные отсутствуют.

Упаковка

Порошок для раствора для инъекций во флаконе по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины