БОРТЕЗОМИБ ШИЛПА

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг

Вспомогательные вещества: маннит.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1 500 раз селективнишим к протеасомы, чем к энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, было определено, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие "клетка - клетка» и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим о многих типов раковых клеток и раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.

Фармакокинетика

Абсорбция. После болюсного введения доз 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / ^м2 в 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл в соответствии. При следующих дозах средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл при применении дозы 1,0 мг / м ² и от 89 до 120 нг / мл при применении дозы 1,3 мг / ^м2.

После болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг / м ² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный влияние после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг / мл) была ниже, чем после введения (223 нг / мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90% доверительный интервал составлял 80,18-122,80%.

Распределение. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м ² или 1,3 мг / м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется к другим метаболитов. Деборовани бортезомиба метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Период полувыведения (Т1 / 2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч - после последующих доз 1,0 мг / м ² и 1,3 мг / м ² соответственно.

Особые группы больных.

Нарушение функций печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе исследований на протяжении первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / ^м2.

Легкая степень нарушения функций печени не менял AUC бортезомиба по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин / 1,73 ^2, n = 12), легки нарушения (CrCL = 40 -59 мл/мин / 1,73 ^2, n = 10), нарушение функций средней степени тяжести (CrCL = 20-39 мл/мин / 1,73 ^2, n = 9) и тяжелые (CrCL 2, n = 3) . Пациенты, находившиеся на диализе и получали дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг / м ² раза в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) была сопоставимой во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болезненных инъекций в дозе 1,3 мг / ²¹⁰⁴ пациентам детского возраста (2-16 лет), больным острым лимфобластным лейкозом или острую миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25%) л/ч / м ^2, объем распределения в равновесном состоянии составлял 834 (39%) л / ^м2, период полувыведения - 100 (44%) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значение клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Применять в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном для лечения множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Применять в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном для лечения прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Применять в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом, для лечения множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечения и которые являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Применять в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном для лечения мантийноклитиннои лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечения и каковы не претендующими для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

В случае применения бортезомиба в сочетании с другими лекарственными средствами см. инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие предостережения. Бортезомиб Шилпа - цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с бортезомиба Шилпа, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препаратов на основе бортезомиба. Бортезомиб Шилпа следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба Шилпа Интратекально.

Приготовление раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца подходящего размера, не снимая резиновой пробки из флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор проверить визуально на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование взаимодействия лекарственных средств, оценивали влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не менял фармакокинетики бортезомиба, согласно данным, полученным от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Если пациент применяет пероральные противодиабетические препараты, при лечении бортезомиба необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу противодиабетических средств.

Особенности применения

Если Бортезомиб Шилпа применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применять талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение препаратов на основе бортезомиба. Бортезомиб Шилпа следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба Шилпа Интратекально.

Желудочно-кишечные осложнения. Терапия бортезомиба очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомиба наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла терапии бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000 / мкл.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Бортезомиб Шилпа. Следует приостановить терапию бортезомиба, если количество тромбоцитов снижается до

Во время терапии лекарственным средством Бортезомиб Шилпа необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла терапии бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики для пациентов, получающих терапию бортезомиба. В ходе ИИИ фазы исследований пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).

Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Бортезомиб следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомиба. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших терапию бортезомиба. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомиба. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала терапии бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или усиления уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ терапию Бортезомиб следует отменить.

Периферическая нейропатия. Применение бортезомиба очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатии или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле применения бортезомиба.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.

Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.

Судороги. У пациентов с судорогами или больных эпилепсией в анамнезе наблюдали редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомиба часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед началом терапии бортезомиба. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать общее состояние, в т. Ч. Усиливать диабетическую или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.

Синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES пациентов, получающих терапию бортезомиба. PRES является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES применения бортезомиба нужно отменить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже имеющейся хронической сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях. Причина не была установлена.

Нарушение функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или усиления уже имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего применения бортезомиба.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и бортезомиба при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м ² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушение функций печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средним и тяжелым степенями нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таких пациентов следует лечить уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших терапию бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возможно развитие осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятия необходимых мер.

Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае комбинирования бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность, комбинируя бортезомиб с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммуноопосредованных реакции. Иммуноопосредованных реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб Шилпа не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии бортезомиба. Если бортезомиб применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомиба, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.

Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, принимающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. См. также инструкцию по применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью при применении лекарственного средства Бортезомиб Шилпа.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение лекарственного средства Бортезомиб Шилпа очень часто может быть связано с усталостью, часто - с головокружением, ортостатической / постуральной гипотензии либо нарушением зрения, редко - с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя Бортезомиб Шилпа может применять специалист здравоохранения с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, терапию бортезомиба необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности терапию бортезомиба можно восстановить в дозе, уменьшенной на 25% (дозу 1,3 мг / ^м2 уменьшить до 1 мг / м ^2; 1 мг / ^м2 уменьшить до 0,7 мг / м ^2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. Таблицу 1). Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе применять бортезомиб стоит только после тщательной оценки соотношения польза / риск.

Таблица 1

Рекомендуемая * изменение дозы при развитии вызванной бортезомиба нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
И степень (асимптоматическая; угасание глубоких сухожильных рефлексов или парестезии) без боли или потери функций	Доза и режим введения не требуют коррекции
И степень с болью или ИИ степень (симптомы средней тяжести, ограничения повседневной инструментальной активности) **	Снизить дозу до 1 мг / м 2 или изменить режим лечения бортезомиба до 1,3 мг / м2 1 раз в неделю
ИИ степень с болью или III степень (тяжелые симптомы, ограничения повседневного ухода за собой) ***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг / м2 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни, необходимо немедленное вмешательство) и / или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомбу

* На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Повседневная инструментальная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостильний режим и тому подобное.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированным липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг / м ² в +4-й день цикла терапии бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла применения бортезомиба.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. См. также инструкцию по применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб Шилпа (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяют внутрь в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб Шилпа 2 раза в неделю (1-4 цикла)
Неделя	1								2				3	4		5			6
Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	1 день	-		-		4 День			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг / м2) P (60 мг / м 2)	1 день	2 день		3 день			4 День		-		-		Перерыв	-	-	-		-	Перерыв
Бортезомиб Шилпа 1 раз в неделю (5-9 цикла)
Неделя	1									2		3		4			5		6
Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	1 День		-		-			-		8 день		перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг / м2) P (60 мг / м 2)	1 День		2 День		3 день			4 день		-		перерыв		-			-		Перерыв

M - мелфалан, P - преднизон.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × · 10 ⁹ / л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × · 10 ⁹ / л, негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или начального уровня.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращения лечения
Гематологическая токсичность при цикла: - если пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением развилась в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25% в следующем цикле
- если количество тромбоцитов ≤ 30 × · 10 9 / л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × · 10 9 / л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб Шилпа
- если несколько доз бортезомиба в цикле пропущенные (≥ 3 дозы при введении два раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении 1 раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2)
негематологическая токсичность ≥ III степени	Терапию Бортезомиб следует отложить до облегчения симптомов к исходному уровню или к I степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7мг / м 2). В случае вызванного Бортезомиб нейропатической боли и / или периферической нейропатии следует менять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

См. также инструкции по применению мелфалана и преднизона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17-дневным перерывом (12 -28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.

Талидомид применять внутрь в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Шилпа при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб + Dx	циклы 1-4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	День 1, 4		День 8, 11		перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	День 1, 4	День 8, 11		перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	ежедневно		-		-
	Т (100 мг) а	-	-		ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2-4 b
	Бортезомиб (1,3 мг / м 2)	День 1,4	День 8, 11		перерыв		Перерыв
	Т (200 мг) а	Ежедневно	ежедневно		ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx - дексаметазон; Т - талидомид.

^АДозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации

Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб Шилпа качестве монотерапии.

В случае необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб Шилпа с другими химиотерапевтическими средствами рекомендации по коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях к применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклитинна лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла терапии бортезомиба: ритуксимаб в дозе 375 мг / м ^2, циклофосфамид - 750 мг / ^м2, доксорубицин - 50 мг / ^м2.

Преднизон применять внутрь в дозе 100 мг / м ² в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла терапии бортезомиба.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл / мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл / мкл; количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл / мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или отторжением селезенки; уровень гемоглобина должен составлять ≥ 8 г/дл; негематологическая токсичность должна вернуться к I степени или начального уровня.

Следует приостановить терапию бортезомиба при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующий факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановления лечения
гематологическая токсичность
· Нейтропения ≥ III степени, сопровождающееся лихорадкой, нейтропения IV степени, длящаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл / мкл.	Следует приостановить использование бортезомиба сроком до 2 недели, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл. · Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. · Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл / мкл, а количество тромбоцитов в ≥ 25000 кл / мкл), терапию бортезомиба можно восстановить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2).
· Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл / мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл / мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы бортезомиба.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связана с применением бортезомиба.	Лечение препаратом Бортезомиб Шилпа следует приостановить до облегчения симптомов минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг / м 2 до 1 мг / м 2 или 1 мг / м 2 до 0,7 мг / м 2). В случае вызванного Бортезомиб нейропатической боли и / или периферической нейропатии следует менять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

В случае применения лекарственного средства Бортезомиб Шилпа с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому невозможно предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, 10,4% пациентов - ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать терапию бортезомиба с дозы 0,7 мг / м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / ^м2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м ² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени *	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
легкий	≤ 1,0 × ВГН	> ВМН	Не требуется
	> 1,0 × 1,5 × ВГН	Любые	Не требуется
Умеренный	> 1,5 × -3 × ВМН	Любые	Уменьшение дозы бортезомиба до 0,7 мг / м 2 в первом цикле лечения. Дальнейшее увеличение дозы до 1,0 мг / м2 или уменьшения дозы до 0,5 мг / м 2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелый	> 3 × ВГН	Любые

АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.

* На основе классификации степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака США.

Пациенты с нарушениями функции почек

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина> 20 мл/мин / 1,73 ^м2), поэтому коррекция доз не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может уменьшить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Бортезомиб Шилпа применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.

В.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

П.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45-90 °, выбирая участки на бедрах (левого или правого) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезомиб Шилпа с меньшей концентрацией п (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить раствор Бортезомиб Шилпа в.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на сегодня недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или изотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций в течение терапии бортезомиба нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе применения бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, диспноэ, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются возможно связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг / ^м2. В общем бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), пневмония *, простой герпес *, грибковая инфекция *
	Нечасто	Инфекции * бактериальные инфекции * вирусные инфекции * сепсис (включая септический шок) *, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция *, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковой), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введение, инфекции кожи *, ушные инфекции * стафилококковая инфекция, зубная инфекция *
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна - Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусний синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неустановленные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование *
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения *, нейтропения *, анемия *
	Часто	Лейкопения *, лимфопения *
	Нечасто	Панцитопения * фебрильная нейтропения, коагулопатия *, лейкоцитоз *, лимфаденопатия, гемолитическая анемия #
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз *, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек #, гиперчувствительность *
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммуноопосредованных реакции ИИИ типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга *, гипертиреоз *, нарушение секреции АДГ
	Редко	Гипотиреоз
метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживания, гипокалиемия *, гипонатриемия * изменение уровня глюкозы в крови *, гипокальциемия *, изменение уровня ферментов *
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª *, гипомагниемия *, гипофосфатемия *, гиперкалиемия *, гиперкальциемия *, гипернатриемия * нарушение уровня мочевой кислоты *, сахарный диабет * задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия *, ацидоз, нарушение электролитного баланса *, гиперволемия, гипохлоремия *, гиповолемия, гиперхлоремия * гиперфосфатемия *, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения *, тревожное расстройство * расстройства сна *
	Нечасто	Психическое расстройство * галлюцинации * психотическое расстройство *, спутанность сознания *, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли *, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии *, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия *
	Часто	Двигательная нейропатия * потеря сознания (в том. Ч. Обмороки), головокружение *, дисгевзия *, летаргия, головная боль *
	Нечасто	Тремор, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, дискинезия *, нарушение координации и равновесия * потеря памяти (без деменции) *, энцефалопатия *, синдром оборотной задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства * постгерпетическая невралгия, расстройства речи *, синдром «беспокойных ног», мигрень, ишиас, расстройства внимания, нарушение рефлексов * паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг * внутричерепное кровоизлияние (в т. Ч. Субарахноидальное) *, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва * паралич * парез * пресинкопе, синдром поражения мозгового столба, инсульта, поражения нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавления спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз *, нарушение зрения *, конъюнктивит *
	Нечасто	Глазные кровотечения * инфекции век *, воспаление глаз *, диплопия, сухость глаз *, раздражение глаз *, ощущение боли, увеличение слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Поражение роговицы *, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва #, различные степени ухудшения зрения (до слепоты) *
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго *
	Нечасто	Дизакузия (в т. Ч. Тинит) *, ослабление слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах *
	Редко	Ушная кровотечение, вестибулярный нейронита, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца #, кардиопульмональный шок *, фибрилляция сердца (в т. Ч. Предсердий), сердечная недостаточность (в т. Ч. Левого и правого желудочков) *, аритмия * тахикардия *, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальных экссудат), кардиомиопатия * дисфункция желудочков *, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда * блокада *, сердечно-сосудистые расстройства (в том. Ч. Кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца * недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия *, ортостатическая гипотензия, гипертензия *
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен * кровотечение *, тромбофлебит (в т. Ч. Поверхностный), сосудистый коллапс (в т. Ч. Гиповолемический шок), флебит, приливы * гематома (в т. Ч. Паранефральная) * , нарушения периферического кровообращения * васкулит, гиперемия (включая очную) *
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, еритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка *, носовое кровотечение, инфекции нижних / верхних дыхательных путей * кашель *
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутриальвеолярный кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание легких * гипоксемия * ухудшение проходимости дыхательных путей *, гипоксия, плеврит *, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальная расстройства * гипокапния *, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сжатия в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота * диарея *, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек) *, диспепсия, стоматит *, вздутие живота, орофарингеальный боль *, боль в животе (в т. Ч. Желудочно-кишечный и боль в области селезенки) * заболевания ротовой полости * метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. Ч. Хронический) *, рвота кровью, отек губ *, желудочно-кишечная непроходимость (в т. Ч. Непроходимость тонкого кишечника, илеус) *, дискомфорт в животе, язвы в ротовой полости *, энтерит * , гастрит * кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь *, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile) *, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта *, дисфагия, синдром раздражения кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, обложен язык, расстройство желудочно-кишечной моторики * заболевания слюнных желез *
	Редко	Острый панкреатит, перитонит *, отек языка *, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома *, желудочно-кишечные язвы и перфорации *, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образования пузырьков в ротоглотке * боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма стула, прокталгия, аномальные стул
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Изменение уровня печеночных ферментов *
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. Ч. Расстройства печени), гепатит *, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда - Киари, ЦМВ гепатит, печеночный кровоизлияние, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания *, зуд *, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические сыпь, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса - Джонсона #, дерматит *, болезни волос *, петехии, экхимозы, раздражение кожи, пурпура, затвердевания кожи *, псориаз, гипергидроз, ночное потение, пролежни #, акне * волдыри * нарушение пигментации кожи *
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, фотосенсибилизация, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроза, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Мышечно-скелетные боли *
	Часто	Мышечные спазмы *, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивания мышц, опухание суставов, артрит * скованность суставов, миопатии *, чувство тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-челюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаление костно-мышечной системы и соединительной ткани * синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность *
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность *, инфекции мочевыводящих путей * признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей *, гематурия *, задержка мочи, расстройства мочеиспускания *, протеинурия, азотемия, олигурия * полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальный боль *, эректильная дисфункция
	Редко	Тестикулярные расстройства *, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия *, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. Ч. Периферические), озноб, боль *, лихорадка *
	Нечасто	Ухудшение общего физического здоровья *, отек лица *, реакции в месте инъекции * заболевания слизистых оболочек *, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация * осложнения, связанные с установлением катетера * ощущение жажды *, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела *, боль, связанная с инъекцией *
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения * грыжа (в т. Ч. Хиатальна) *, ухудшение заживления *, воспаление, флебит в месте инъекции *, болезненность, язва, раздражение, некардиальных боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия * отклонение уровня белков от нормы *, увеличение массы тела, отклонения показателей крови * увеличение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови * отклонения на ЭКГ (в т. Ч. Пролонгация интервала QT) *, отклонение от нормы международного нормализованного отношения *, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях * , отклонения в анализе мочи *
процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы * дрожь * повреждения лица, повреждения суставов *, ожоги, разрыв кожи, процедурный боль, радиационные поражения *
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Понятие объединяет более один срок MedDRA (MedDRA - медицинский словарь для регуляторной деятельности).

^# С постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятно, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклитинна лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба 240 пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг / м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), был вообще подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1%) и ишемия миокарда (1,3%). Похожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось на ≥ 5% большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1%, похожей или высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, что возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящих в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и по оценке исследователей возможно или вероятно были связаны с бортезомиба, опираясь на опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции распределены по системам органов и частотой возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония *
	Часто	Сепсис (включая септический шок) *, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция * бактериальные инфекции *, инфекции верхних / нижних дыхательных путей * грибковая инфекция * простой герпес *
	Нечасто	Гепатит В, инфекции * бронхопневмония
Со стороны системы крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения *, фебрильная нейтропения, нейтропения *, лейкопения *, анемия *, лимфопения *
	Нечасто	Панцитопения *
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность *
	Нечасто	Анафилактическая реакция
метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия * нарушения уровня глюкозы в крови *, гипонатриемия * сахарный диабет * задержка жидкости
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Расстройства сна *
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия *
	Часто	Нейропатии * двигательная нейропатия * потеря сознания (в том. Ч. Обмороки), энцефалопатия *, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение *, дисгевзия *, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушение зрения *
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в том. Ч. Тинит) *
	Нечасто	Вертиго *, ослабление слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. Ч. Предсердий), аритмия * сердечная недостаточность (в т. Ч. Левого и правого желудочков) *, ишемия миокарда, дисфункция желудочков *
	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в том. Ч. Кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия *, гипотензия *, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка * кашель *, икота
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота * диарея *, стоматит *, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. Ч. Слизистых оболочек) *, вздутие живота, диспепсия, орофарингеальный боль *, гастрит * язвы в ротовой полости *, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта *, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечный и боль в области селезенки) * заболевания ротовой полости *
	Нечасто	Колит (в т. Ч. Вызванный Clostridium difficile) *
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. Ч. Нарушения со стороны печени)
	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Болезни волос *
	Часто	Зуд *, дерматит *, высыпания *
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы *, мышечно-скелетные боли *, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей *
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Пирексия *, усталость, астения
	Часто	Отеки (в т. Ч. Периферические), озноб, реакции в месте инъекции *, лихорадка *
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия * отклонение уровня белков от нормы *, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Понятие объединяет более один срок MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклитинна лимфома.

Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклитинна лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и в 0,4% пациентов (n = 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была похожей в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированного лечения

Множественная миелома.

Во время исследований, в каких бортезомиб применяли как индукционное лечение в сочетании с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном / талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. Таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и количеству случаев прерывания лечения через НН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени НН	3	15	12	45
≥ ИИ степень НН	1	10	2	31
≥ III степень НН	˂ 1	5	5
Прерывание лечения через ПН (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx - бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии и полинейропатию.

Мантийноклитинна лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшиеся во время исследования применения бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и количеством случаев прерывания лечения через НН.

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени НН	30	29
≥ ИИ степень НН	18	9
≥ III степень НН	8	4
Прерывание лечения через ПН (%)	2	˂ 1

VcR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии и периферическую сенсомоторную нейропатии.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при применении внутривенно и подкожно

Во время исследования ИИИ фазы во пациентов, которым вводили бортезомиб п, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с таковой у пациентов, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывания терапии бортезомиба. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатии была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой введения. Также частота возникновения периферийных нейропатии III степени или выше была ниже на 10%, а частота прерывания терапии через периферийную нейропатии была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов во время лечения составляла 5% в группе подкожного введения и

7% в группе введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18% и 9% в группе введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба как повторного лечение с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на лечение, которое включало бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, преимущественно включали тромбоцитопения (55% ), нейропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25 °C в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8:00.

Несовместимость

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме приведенных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 3,5 мг лиофилизат для приготовления раствора для инъекций во флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с компонентом «флип-офф». По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Адрес

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 в S-26 Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины