Тівортін розчин для інфузій 4,2% (42 мг/мл) пляшка 100 мл

Фармакодинаміка. аргінін (α-аміно-δ-гуанідіновалеріановая кислота) - амінокислота, яка відноситься до класу умовно незамінних амінокислот і є активним і різностороннім клітинним регулятором багаточисельних життєво важливих функцій організму, надає важливі в критичному стані організму протекторні ефекти.

Аргінін має антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цітопротекторним, антиоксидантну, дезінтоксикаційну дію, проявляється як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозабезпечення, відіграє певну роль у підтриманні гормонального балансу в організмі. Відомо, що аргінін підвищує вміст в крові інсуліну, глюкагону, СТГ і пролактину, бере участь в синтезі проліну, поліамінів, агматину, включається в процеси фібріногеноліза, сперматогенезу, володіє мембранодеполярізірующім дією.

Аргінін є субстратом для NО-синтази - ферменту, який каталізує синтез оксиду азоту в ендотеліоцитах. Препарат активує гуанілатциклазу і підвищує рівень цГМФ в ендотелії судин, знижує активацію і адгезію лейкоцитів і тромбоцитів до ендотелію судин, пригнічує синтез протеїнів адгезії VCAM-1 і MCP-1, запобігаючи таким чином утворенню і розвитку атеросклеротичних бляшок, пригнічує синтез ендотеліну-1, який є потужним вазоконстрикторів і стимулятором проліферації і міграції гладком'язових клітин судинної стінки. Аргінін пригнічує також синтез асиметричного діметіларгініна - потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу. Препарат стимулює діяльність вилочкової залози, яка продукує Т-клітини, регулює вміст глюкози в крові під час фізичного навантаження. Надає кислотоутворюючу дію і сприяє корекції кислотно-лужної рівноваги.

Аргінін є одним з основних субстратів в циклі синтезу сечовини в печінці. Гіпоамоніємічні ефект реалізується шляхом активації перетворення аміаку в сечовину. Здійснює гепатопротекторну дію завдяки антиоксидантній, антигипоксической і мембраностабілізуючої активності, позитивно впливає на процеси енергозабезпечення в гепатоцитах.

Фармакокінетика. При безперервної в / в інфузії C _max аргініну в плазмі крові спостерігається через 20-30 хв від початку введення. Аргінін проникає через плацентарний бар'єр, фільтрується в ниркових клубочках, однак практично повністю реабсорбується в ниркових канальцях.

Фармакокінетику розчину для перорального застосування не дослідили.

Атеросклероз судин серця і головного мозку, атеросклероз периферичних судин, в тому числі з проявами переміжної кульгавості, діабетична ангіопатія, ІХС, аг, стану після перенесених гострого інфаркту міокарда та гострого порушення мозкового кровообігу, миокардиопатия, хронічна серцева недостатність, гіперхолестеринемія, стенокардія, ХОЗЛ, інтерстиціальна пневмонія, ідіопатична легенева гіпертензія, хронічна постемболіческая легенева гіпертензія, гострий і хронічний гепатит різної етіології, гипераммониемия, гіпоксичні стани, астенічні стани в процесі реконвалесценції, в тому числі після інфекційних захворювань та оперативних втручань, метаболічний алкалоз, зниження функції вилочкової залози, затримка розвитку плода і прееклампсія.

Р-р для перорального застосування застосовують внутрішньо під час їжі, дорослі по 5 мл (1 мірна ложка - 1 г препарату) 3-8 разів на добу; максимальна добова доза - 8 м

Тривалість курсу лікування - 8-15 днів; при необхідності курс лікування повторюють.

Р-р для інфузій вводиться в / в крапельно зі швидкістю 10 крапель за хвилину в перші 10-15 хв, потім швидкість введення можна збільшити до 30 крапель в хвилину.

Добова доза препарату - 100 мл розчину.

У випадку тяжких розладів кровообігу в центральних і периферичних судинах, при виражених явищах інтоксикації, гіпоксії, астенічних станах доза препарату може бути підвищена до 200 мл/добу (по 100 мл 2 рази на добу).

Максимальна швидкість введення інфузійного розчину не повинна перевищувати 20 ммоль / год.

Дітям у віці до 12 років доза препарату становить 5-10 мл/кг/добу.

Для лікування метаболічного алкалозу доза може бути розрахована наступним чином:

Аргініну гідрохлорид (ммоль) ‧ 0,3 ‧ кг маси тіла / надлишок лугу (Ве) (ммоль / л).

Введення слід починати з половини розрахованої дози. Додаткова корекція повинна проводитися після отримання результатів відновленого кислотно-лужного балансу.

Гіперчутливість, тяжкі порушення функції нирок, гіперхлоремічний ацидоз, алергічні реакції в анамнезі, застосування калійзберігаючих діуретиків, а також спіронолактону.

Після застосування перорального розчину рідко виникають відчуття легкого дискомфорту в шлунку і кишечнику, нудота, які зникають самостійно.

Після в / в введення можливі: головний біль, відчуття жару, флебіт у місці введення, рідко - алергічні реакції.

Обережно слід застосовувати при порушеннях обміну електролітів, захворюваннях нирок. при застосуванні препарату необхідно дотримуватися збалансованого режиму сну і відпочинку, відмовитися від алкоголю, нікотину та психостимуляторів. якщо на тлі прийому препарату збільшується вираженість симптомів астенії, лікування необхідно відмінити.

У пацієнтів з нирковою недостатністю перед початком інфузії слід перевірити діурез та рівень калію в плазмі крові, оскільки препарат може сприяти розвитку гіперкаліємії.

З обережністю призначати при порушенні функції ендокринних залоз, препарат може стимулювати секрецію інсуліну і гормону росту.

Діти. Препарат застосовують у дітей у віці старше 3 років.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Препарат проникає через плаценту, тому в період вагітності його можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Дані щодо застосування препарату в період годування груддю відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.

Одночасне застосування аминофиллина з аргініном може супроводжуватися підвищенням вмісту інсуліну в крові.

Аргінін може викликати виражену та стійку гіперкаліємію на тлі печінкової недостатності у хворих, які приймають або приймали спіронолактон. Попереднє застосування калійзберігаючих діуретиків також може сприяти підвищенню концентрації калію в крові.

Аргінін несумісний з тіопенталом.

Симптоми: реакції підвищеної чутливості, гіпоглікемічністану.

При в / в введенні розчину можливі ниркова недостатность, гіпоглікемія, метаболічний ацидоз.

Лікування. При наявності зазначених явищ необхідно припинити прийом препарату.

При пероральному застосуванні показано промивання шлунка, прийом сорбентів. Для усунення реакції підвищеної чутливості проводять десенсибілізуючу терапію.

При в / в введенні слід проводити моніторинг фізіологічних реакцій і підтримку життєво важливих функцій організму. При необхідності - введення ощелачивающих засобів і діуретиків (салуретиків), кристалоїдних розчинів (0,9% р-р NaCl, 5% розчин глюкози).

У сухому, захищеному від світла місці при температурі 15-25 °C.

Термін придатності після розкриття флакона Тівортін аспартат - 14 діб. Чи не заморожувати!

Тівортін згідно атс-класифікацією відноситься до препаратів, що впливає на систему крові й гемопоез, до амінокислот, а також до лікарських засобів, що впливає на серцево-судинну систему. його діюча речовина - аргініну гідрохлорид (l-arginini hydrochloridum). препарат має широкий спектр ефектів, обумовлених фізіологічною роллю аргініну в організмі, серед яких антигіпоксичний, цитопротекторний, мембраностабілізуючий, мембранодеполярізірующій і антиоксидантний. Тівортін володіє антирадикальні та дезінтоксикаційні властивості, регуляторним впливом щодо енергетичних і обмінних процесів. також даний препарат впливає на фібриноліз, сперматогенез, гормональний обмін (підвищує рівень таких гормонів, як інсулін, соматотропний гормон і пролактин).

Аргінін (ARG; 2-аміно-5-гуанідовалеріановая кислота) є 1 з 6 умовно незамінних амінокислот. Коли швейцарський хімік Ернст Шульце (E. Schulze) вперше виділив аргінін з екстракту рослини люпин в 1886 р, він, ймовірно, не очікував, що аргінін матиме потенціал для такого широкого застосування в якості лікарського препарату і харчової добавки. Фактично важливість аргініну була усвідомлена, поки Г.А. Кребс і К. Хенселейт (HA Krebs, K. Henseleit) не відкрили цикл сечовини в 1932 р (Patel JJ, 2016). Аргінін має властивості покращувати загоєння ран, його позитивний ефект відзначений при серповидно-клітинної анемії, передчасних пологах і прееклампсії, в післяопераційний період і при легеневій гіпертензії (Barbul A. et al., 1985), а також в терапії мітохондріальних захворювань (Ganetzky R. , Falk JM, 2018), це пояснює широкий спектр клінічних ефектів препарату Тівортін. Аргінін також пропонується як препарат для включення в комплексну терапію бронхіальної астми, оскільки доведено його здатність зменшувати запалення, гіперреактивність і ремоделирование бронхів (Morris CR et al., 2013). Аргінін часто включають в комплексну схему лікування серцево-судинних і метаболічних захворювань (Rodrigues-Krause J. et al., 2019). Однак в критичних умовах, при жизнеугрожающих станах питання включення аргініну в терапевтичну схему лікування залишається спірним (Jayshil J. et al., 2016).

Аргінін - це альфа-амінокислота, яка бере участь в ряді процесів в організмі людини, підтримує стан серцево-судинної та імунної системи в нормі. Крім того, що аргінін є джерелом азоту для оксиду азоту, що виробляється ендотеліальними та імунними клітинами в вазодилататорних і захисних механізмах, він також використовується для синтезу креатину для задоволення метаболічних потреб м'язів, а також для синтезу сечовини з метою підтримки азотного балансу в організмі. Крім того, аргінін стимулює трансляцію білка і синтез поліамінів - анаболічні та проліферативні функції, які стають нерегульованими в клітинах після злоякісної трансформації, в зв'язку з чим ведуться дослідження можливостей застосування препаратів аргініну в онкології (Albaugh VL et al., 2019).

Аргінін є компонентом для синтезу білка в організмі. Більш того, аргінін грає ключову роль в метаболічних шляхах, що каталізують різними ферментативними системами (Wu G. et al., 1999).

Аргінін є проміжною ланкою в циклі сечовини в печінці. Цикл сечовини являє собою серію з 5 послідовних реакцій, в яких синтез сечовини є кінцевою стадією детоксикації аміаку. Крім того, цикл сечовини вважається основним шляхом виведення метаболічно генерується бікарбонату. Інші функції аргініну пов'язані з його похідними. До них відносяться креатин, орнітин і похідні поліаміни (путресцин, спермін і спермидин), які відіграють важливу роль в рості та диференціації клітин. Пролин, який посттрансляційних гідроксилюється до гидроксипролина, також є похідним аргініну і бере участь в утворенні колагену, відновлення тканин і загоєнні ран. Креатин бере участь в енергетичному обміні в м'язах і нейронах (Wu G., Morris SM, 1998).

У 1980-х роках L-аргінін був ідентифікований як попередник оксиду азоту (NO) (Palmer RM et al., 1988), який утворюється в ендотеліальних клітинах під дією активності ізоферменту конститувною NO-синтази, саме цей механізм пояснює більшість позитивних ефектів Тівортін при серцево-судинних захворюваннях. Хоча NO вперше був виявлений в ендотеліальних клітинах, він являє собою повсюдно поширену молекулу, що міститься в різних клітинах, включаючи клітини серцево-судинної і нервової систем, а також запальні клітини. NO має безліч фізіологічних функцій, що підкреслює активну роль аргініну. NO вивільняється з ендотелію, грає роль вазоділататора в судинах і пригнічує агрегацію тромбоцитів, адгезію лейкоцитів і проліферацію клітин гладких м'язів судин. Було встановлено, що при експериментальній гіперхолестеринемії і атеросклерозі, а також у пацієнтів з гіперхолестеринемією, NO-опосередковані реакції порушуються (Böger RH et al., 1996). NO в головному мозку діє як нейромедіатор і регулює багато фізіологічні процеси, що впливають на поведінку і когнітивні функції, включаючи синаптичну пластичність. Крім того, NO контролює мозковий кровотік, сприяє ангіогенезу і підтримує окислювально-відновні клітинні реакції, клітинний імунітет і виживання популяцій нейронів. NO виконує імунорегуляторні функції, такі як контроль або знищення інфекційних патогенних організмів, модуляція продукції цитокінів та розвиток Т-хелперів. Більш того, NO може діяти як поглинач вільних радикалів (Titheradge MA, 1999). Аргінін грає непряму роль в NO-опосередкованих функціях, включаючи імунну модуляцію (Luiking CY et al., 2012). Аргінін - не тільки субстрат для уреагенеза, але і активатор N-ацетілглутамат-синтетази, яка є ключовим уреагенним ферментом.

Метаболізм аргініну змінюється при стані хвороби - знижується його синтез de novo і збільшується використання. Підвищений використання аргініну для синтезу білків, пов'язаних з реакцією на стрес, таких як білки гострої фази, знижує доступність аргініну в цих умовах і може привести до змін активності ферменту NOS. Відбувається зниження продукції NO (Kao CC et al., 1999). Крім того, підвищений окислення аргініну відзначають при сепсисі у дітей (Luiking CY et al., 2012).

Вивченню дії препаратів аргініну в терапії різних захворювань присвячено безліч досліджень.

В одному з них була вивчена ефективність введення аргініну для підтримки функцій імунної системи у тяжкохворих пацієнтів. Введення аргініну призводило до покращення імунної функції у хворих. В результаті дослідження у недоношених дітей було встановлено, що введення L-аргініну як парентерально, так і ентерально, знижує частоту розвитку некротичного ентероколіту. Ще в одному дослідженні було встановлено, що пероральне введення аргініну в поєднанні зі звичайною хіміотерапією для активної форми туберкульозу ВІЛ-інфікованим хворим збільшило відповідь на основну терапію (Wilmore D., 2004).

У 2009 р групою вчених з Китаю було проведено клінічне дослідження, метою якого було вивчення впливу аргініну на нутрітивного статус і клітинний імунітет пацієнтів з важкими опіками. У дослідженні взяли участь 30 хворих з важкими опіками, 14 отримували стандартне лікування, у 16 в схему лікування був включений аргінін. Визначали рівень сироваткового білка, параметри функції печінки, параметри функції нирок, рівень глюкози в крові натще і субпопуляції Т-лімфоцитів в периферичної крові на 7-й і 14-й дні після опіку. За результатами дослідження зроблено висновки, що включення в схему лікування ентерально вводиться аргініну значно покращувало нутрітивного статус і функції клітинного імунітету у хворих з опіками.

У дослідженні, присвяченому вивченню впливу аргініну на ендотеліальну дисфункцію у хворих з артеріальною гіпертензією, взяли участь 35 пацієнтів з есенціальною гіпертензією, які отримували або 6 г L-аргініну (18 хворих), або плацебо (17 хворих). За результатами дослідження були зроблені висновки, що введення L-аргініну значно покращує ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії у хворих з есенціальною гіпертензією. Довгострокові ефекти L-аргініну у таких хворих потребують подальшого вивчення (Lekakis JP et al., 2002).

В іншому дослідженні, проведеному в Австралії, також оцінювався вплив L-аргініну на функцію ендотелію та адгезію тромбоцитів у здорових людей.

Відомо, що L-аргінін покращує ендотелійзалежну дилатацію, пригнічує агрегацію тромбоцитів і зменшує атеросклеротичні бляшки. У пацієнтів з гіперхолестеринемією в / в введення L-аргініну негайно покращує ендотелійзалежну дилатацію. У дослідженні взяли участь 12 здорових молодих людей у віці 27-37 років. Визначали наступні показники: рівень аргініну в плазмі крові, швидкість агрегації тромбоцитів, рівень циклічного гуанозинмонофосфату, рівень ліпідів натще, частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, ендотелійзалежну дилатацію плечової артерії. Вчені прийшли до висновку, що у здорових молодих дорослих L-аргінін ингибировал агрегаціютромбоцитів (опосередковано NO). Однак він не впливав на системні гемодинамічні показники, рівні нітрозілірованного білка в плазмі крові або ендотелійзалежну дилатацію (Adams MR et al., 1995).

Вчені з Греції (Siasos G. et al., 2007) підкреслюють, що L-аргінін покращує функцію ендотелію у хворих з гіперхолестеринемією, гіпертензією і курців. Пероральне введення L-аргініну призводить до значного поліпшення ендотелійзалежної вазодилатації передпліччя у хворих з гіперхолестеринемією, в той час як в / в вливання L-аргініну покращує функцію ендотелію у здорових курців. L-аргинин володіє антигіпертензивними властивостями, введення L-аргініну може бути корисним у хворих з раннім атеросклерозом.

У дослідженні, проведеному на кроликах, було встановлено, що тривале пероральне застосування L-аргініну надає антиатеросклеротическое дію у гіперхолестерінеміческім кроликів. У клінічному дослідженні було продемонстровано, що в / в введення L-аргініну викликає NO-залежну периферичну вазодилатацію і пригнічує агрегацію тромбоцитів у здорових людей, а також у хворих з тяжкою ішемією кінцівок і генералізованим атеросклерозом (Böger RH еt al., 1996).

Ангіогенние властивості фактора росту ендотелію судин і фактора росту-2 фібробластів частково обумовлені вивільненням NO, доступність якого знижується при ендотеліальної дисфункції. Група вчених із США вивчала вплив L-аргініну на ендогенний ангіогенний відповідь на ішемію в моделі гіперхолестеринемії у свиней. Свиням було встановлено амероідний констріктор на периферичну артерію (LCx). Через 7 тижнів експерименту ендотелійзавісімих коронарні мікросудинні відповіді на фактор росту фібробластів-2 і судинний ендотеліальний фактор росту були оцінені за допомогою Відеомікроскопи. Перфузію оцінювали за допомогою радіоактивних мікросфер. Ангіогенез оцінювали за допомогою маркування молекул адгезії тромбоцитів-ендотеліальних клітин-1 (CD31). Реґіонарну функцію міокарда оцінювали за допомогою сономікрометріі. Експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту та індуцібельной синтази оксиду азоту вимірювали за допомогою вестерн-блотингу. На підставі результатів дослідження були зроблені висновки, що застосування L-аргініну призводить до збільшення перфузії, поліпшенню стану ендотелію капілярів і рівня ендотеліальної синтази оксиду азоту в ішемізованої ділянки. Однак незважаючи на це, поліпшення в регіонарної функції міокарда не виявлено. Таким чином, застосування L-аргініну може частково відновити ендотелійзалежну вазорелаксацію і поліпшити перфузію міокарда в моделі хронічної ішемії міокарда у свиней з ендотеліальної дисфункцією, викликаної гіперхолестеринемією (Nakai Y. et al., 2005).

У клінічному дослідженні було вивчено застосування аргініну гідрохлориду для лікування метаболічного алкалозу і гипохлоремии у дітей. Успішність лікування оцінювали шляхом вимірювання концентрації хлориду і бікарбонату в сироватці крові після введення аргініну. У 50% хворих, які отримували аргінін, нормалізувався рівень хлоридів. У 83% хворих, яким вводився даний препарат, нормалізувався рівень бікарбонатів. Таким чином, аргінін ефективний для поліпшення метаболічного алкалозу і гипохлоремии (Sierra CM et al., 2018).

Метаболічний алкалоз є поширеним кислотно-лужним порушенням, що виникають у тяжкохворих дітей. У клінічному дослідженні порівнювали ефективність лікування метаболічного алкалозу у дітей аргініну гідрохлориду з терапією ацетазоламідом. Виходячи з отриманих даних, був зроблений висновок, що ацетазоламид і аргініну гідрохлорид однаково ефективні для корекції метаболічного алкалозу у дітей в критичному стані (Heble DEJr. Et al., 2016).

Тівортін - препарат широкого спектру дії, його ефекти обумовлені багатогранної фізіологічної роллю аргініну в організмі людини. Широкий спектр станів, що піддаються терапії даним препаратом, зумовив його широке застосування і популярність. Серед показань до застосування Тівортін - ІХС, перенесений інфаркт міокарда, атеросклеротичнеураження судин, стану після інсультів, ХОЗЛ, ураження судин при цукровому діабеті, легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, гепатит, гіпоксія. Препарат також може призначатися вагітним при виявленні затримки внутрішньоутробного розвитку плода і прееклампсії. Тівортін показаний при деяких метаболічних порушеннях, астенії, в період одужання після різних захворювань, в тому числі інфекційних.