Рінвок таблетки вкриті плівковою оболонкою пролонгованої дії по 15 мг 4 блістеар по 7 шт

діюча речовина: упадацитиніб;

1 таблетка містить упадацитинібу гемігідрату еквівалентно 15 мг упадацитинібу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, манітол, кислота винна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, спирт полівініловий, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза чорний (E 172), оксид заліза червоний (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки фіолетового кольору з тисненням «a15» з одного боку.

Імуносупресанти, селективні імуносупресанти, упадацитиніб.

Код АТХ L04A A44.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Упадацитиніб – це селективний та оборотний інгібітор янус-кінази (JAK). Янус-кінази – це внутрішньоклітинні ферменти, які беруть участь у передачі сигналів цитокіну чи фактора росту та залучені до цілої низки клітинних процесів, включаючи запальні реакції, кровотворення та імунний нагляд. Сімейство ферментів JAK складається з чотирьох різновидів – JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2, які діють попарно для фосфорилювання та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (STAT). Таке фосфорилювання, у свою чергу, модулює експресію генів і клітинну функцію. Фермент JAK1 є важливим для передачі сигналів від запальних цитокінів, тоді як JAK2 є важливим для дозрівання еритроцитів, а сигнали від JAK3 відіграють роль у імунному нагляді та функції лімфоцитів.

В дослідженнях з культурами клітин людини було показано, що упадацитиніб переважно інгібує передачу сигналів через JAK1 або JAK1/3 з вищою функціональною селективністю, ніж відносно цитокінових рецепторів, які передають сигнал через пари JAK2. Розвиток атопічного дерматиту зумовлюють прозапальні цитокіни (включаючи IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 та IFN-γ), які передають сигнали через шлях JAK1. Інгібування JAK1 упадацитинібом зменшує передачу сигналу від багатьох медіаторів, які зумовлюють ознаки та симптоми атопічного дерматиту, такі як екзематозне ураження шкіри та свербіж.

Інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого інтерлейкіном IL-6, та STAT5, індукованого IL-7.

У здорових добровольців введення упадацитинібу (у формі з негайним вивільненням активної речовини) викликало залежне від дози та концентрації інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого IL-6 (JAK1/JAK2), і STAT5, індукованого IL-7 (JAK1/JAK3), у цільній крові. Максимальне інгібування спостерігалося через 1 годину після застосування лікарського засобу, а поверталося до початкового рівня наприкінці інтервалу між введеннями.

Лімфоцити.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом у період до тижня 36 спостерігалося незначне транзиторне збільшення середньої абсолютної кількості лімфоцитів порівняно з початковою кількістю, а при подальшому лікуванні відбувалося поступове зменшення кількості лімфоцитів з повним або майже повним поверненням до початкового рівня.

Високочутливий C-реактивний білок.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом під час лікування упадацитинібом зниження середньої концентрації високочутливого C-реактивного білка порівняно з початковим рівнем відбувалося вже на тижні 1 лікування та зберігалося протягом усього періоду лікування.

Дослідження вакцини

Вплив упадацитинібу на гуморальну відповідь після введення інактивованої пневмококової полісахаридної кон’югованої вакцини (тринадцятивалентної, адсорбованої) оцінювали у 111 пацієнтів з ревматоїдним артритом при стабільному лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг (n = 87) або 30 мг (n = 24). 97% пацієнтів (n = 108) одночасно приймали метотрексат. Вакцинація викликала задовільну гуморальну відповідь у 67,5 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 57,4, 77,5) і 56,5 % (95 % ДІ: 36,3, 76,8) пацієнтів, які отримували упадацитиніб 15 мг і 30 мг відповідно.

Фармакокінетика

У діапазоні терапевтичних доз експозиція упадацитинібу у плазмі крові є пропорційною введеній дозі. Після багаторазового введення один раз на добу рівноважна концентрація у плазмі крові досягається протягом 4 днів при мінімальному накопиченні.

Абсорбція.

Після перорального застосування в лікарській формі таблеток пролонгованої дії упадацитиніб абсорбується із середнім показником Tmax від 2 до 4 годин. У разі застосування упадацитинібу під час прийому їжі з високим вмістом жирів не виявлено клінічно значущого впливу на експозицію упадацитинібу (величина AUC підвищувалася на 29%, а величина Cmax підвищувалася на 39%). У клінічних дослідженнях пацієнти приймали упадацитиніб незалежно від прийому їжі. В умовах іn vitro було показано, що упадацитиніб є субстратом для транспортерів P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози.

Розподіл.

З білками плазми зв’язується 52 % дози упадацитинібу. Упадацитиніб рівномірно розподіляється між плазмою та клітинними компонентами крові, про що свідчить співвідношення розподілу у крові та плазмі, що дорівнює 1,0.

Метаболізм.

Метаболізм упадацитинібу опосередковується ферментом CYP3A4 з можливим незначним впливом ферменту CYP2D6. Фармакологічна активність упадацитинібу обумовлюється початковою молекулою. У дослідженні з застосуванням людиною препарату з радіоактивною міткою кількість незміненого упадацитинібу становила 79 % від загальної радіоактивності у плазмі крові, а кількість основного метаболіту (продукт моноокислення з подальшою глюкуронідацією) становила 13 % від загальної радіоактивності у плазмі крові. Не було виявлено активних метаболітів упадацитинібу.

Виведення.

Після одноразового введення [¹⁴С]-упадацитинібу з негайним вивільненням упадацитиніб виводився переважно у вигляді незміненої початкової речовини з сечею (24 %) і калом (31%). Приблизно 34 % від введеної дози упадацитинібу виводилось у вигляді метаболітів. Середній кінцевий період напіввиведення упадацитинібу становив від 9 до 14 годин.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок.

При застосуванні упадацитинібу значення AUC були на 18 %, 33 % та 44 % вищими в пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 60–89 мл/хв/1,73 м²), середнього ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 30–59 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (передбачувана швидкість клубочкової фільтрації 15–29 мл/хв/1,73 м²) відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Cmax упадацитинібу була подібною у пацієнтів з нормальною функцією нирок та в пацієнтів з порушенням функції нирок. Ниркова недостатність легкого або середнього ступеня клінічно значуще не впливає на експозицію упадацитинібу при застосуванні препарату 1 раз на добу в дозі 15 мг або 30 мг. Для пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу.

Порушення функції печінки.

Порушення функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда − П’ю) і середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда − П’ю) не чинило клінічно значущого впливу на експозицію упадацитинібу. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня показники AUC упадацитинібу були відповідно на 28 % і 24 % вищими порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки показник Cmax упадацитинібу не змінювався, а у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки він на 43 % перевищував відповідну величину у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю) не вивчалося.

Діти.

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого віку з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та анкілозивним спондилітом ще не досліджена.

Фармакокінетика упадацитинібу та його концентрації в рівноважному стані є подібними у дорослих та дітей віком 12–17 років з атопічним дерматитом. Дозування для пацієнтів дитячого віку з масою тіла від 30 кг до 40 кг визначали за допомогою популяційної фармакокінетичної моделі та імітаційного моделювання.

Фармакокінетика упадацитинібу в пацієнтів дитячого віку (

Суб’єктивні фактори.

Вік, стать, маса тіла, раса та етнічна приналежність пацієнта клінічно значуще не впливали на експозицію упадацитинібу. Дані щодо фармакокінетики упадацитинібу у пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, анкілозивним спондилітом та атопічним дерматитом узгоджуються між собою.

Ревматоїдний артрит

РІНВОК показаний для лікування ревматоїдного артриту середнього та високого ступеня активності у дорослих пацієнтів, коли адекватна відповідь не була отримана або існує непереносимість одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs).

РІНВОК можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Псоріатичний артрит

РІНВОК показаний для лікування активного псоріатичного артриту у дорослих пацієнтів, у яких відмічається неадекватна відповідь або непереносимість одного або декількох протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг захворювання. РІНВОК можна застосовувати як монотерапію або в комбінації з метотрексатом.

Анкілозивний спондиліт

РІНВОК показаний для лікування активного анкілозивного спондиліту у дорослих пацієнтів з неадекватною відповіддю на стандартну терапію.

Атопічний дерматит

РІНВОК показаний для лікування середньої тяжкості та тяжкого атопічного дерматиту у дорослих і дітей віком від 12 років, які є кандидатами для системної терапії.

· Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

· Активний туберкульоз або інші активні серйозні інфекції.

· Тяжке порушення функції печінки.

· Вагітність.

Можливий вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику упадацитинібу.

Метаболізм упадацитинібу відбувається, головним чином, за допомогою ферменту CYP3A4. Тому на концентрацію упадацитинібу в плазмі можуть впливати лікарські засоби, які сильно пригнічують або індукують активність ферменту CYP3A4.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4

Рівень експозиції упадацитинібу збільшується при одночасному застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол та кларитроміцин). В клінічному дослідженні одночасне застосування упадацитинібу з кетоконазолом призводило до збільшення показників Cmax та AUC (площа під кривою) упадацитинібу відповідно на 70% і 75%. Упадацитиніб в дозі 15 мг один раз на добу слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4. Упадацитиніб в дозі 30 мг один раз на добу не рекомендується застосовувати пацієнтам, які постійно приймають лікарські засоби, що є сильними інгібіторами CYP3A4. При тривалому застосуванні необхідно розглянути можливість лікування іншим засобом, який не є сильним інгібітором CYP3A4.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A4.

При одночасному застосуванні упадацитинібу з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином і фенітоїном) експозиція упадацитинібу зменшується, що може призвести до зниження його терапевтичного ефекту. У клінічному дослідженні одночасне застосування упадацитинібу після багаторазового введення рифампіцину (сильного індуктора CYP3A) призводило до зниження показників Cmax та AUC упадацитинібу відповідно на 50% і 60%. У разі призначення упадацитинібу разом з сильним індуктором CYP3A4 рекомендовано спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих змін активності захворювання.

Метотрексат та лікарські засоби, що змінюють рН (наприклад антацидні засоби або інгібітори протонної помпи), не впливають на концентрацію упадацитинібу в плазмі.

Здатність упадацитинібу впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У здорових добровольців багаторазове застосування упадацитинібу в дозі 30 мг один раз на добу супроводжувалося незначним впливом на експозицію мідазоламу (чутливий субстрат CYP3A) у плазмі крові (зниження на 26% показників AUC та Cmax мідазоламу), вказуючи на те, що упадацитиніб у дозі 30 мг один раз на добу може чинити слабку індукційну дію на CYP3A. В клінічному дослідженні у здорових добровольців багаторазове застосування упадацитинібу в дозі 30 мг один раз на добу призводило до зменшення показників AUC розувастатину та аторвастатину відповідно на 33% та 23%, а також до зменшення показника Cmax розувастатину на 23%. Упадацитиніб не виявляв відповідного впливу на Cmax аторвастатину або на експозицію ортогідроксіаторвастатину (основний активний метаболіт аторвастатину) у плазмі крові. При одночасному застосуванні з упадацитинібом не потрібна корекція дози розувастатину, аторвастатину або субстратів CYP3A.

Упадацитиніб значуще не впливав на експозиції у плазмі крові етинілестрадіолу, левоноргестрелу, метотрексату або лікарських засобів, які є субстратами для метаболізму за допомогою ферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6.

Імуносупресанти.

Під час клінічних досліджень не вивчали взаємодії з іншими потужними імуносупресантами, такими як азатіоприн, циклоспорин, такролімус, а також з біологічними протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, або з іншими інгібіторами Янус-кінази (JAK). Тому застосування такої комбінації не рекомендовано через можливий ризик появи адитивної імуносупресії.

Серйозні інфекції.

Під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки серйозних та іноді летальних інфекцій. Найчастішими серйозними інфекціями, про які повідомлялося під час застосування упадацитинібу, були пневмонія та запалення підшкірно-жирової клітковини. У деяких пацієнтів, які застосовували упадацитиніб, відмічалися випадки бактеріального менінгіту. Серед опортуністичних інфекцій під час застосування упадацитинібу повідомлялося про випадки туберкульозу, мультидерматомного оперізуючого герпесу, орального/езофагеального кандидозу та криптококозу.

Лікування упадацитинібом не слід розпочинати пацієнтам з активними серйозними інфекціями, включаючи локалізовані інфекції.

Перед початком застосування упадацитинібу необхідно зважити ризики та переваги такого лікування для пацієнтів:

· з хронічними чи рецидивуючими інфекціями,

· з перенесеним туберкульозом,

· з серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі,

· які проживали або подорожували в районах, ендемічних по туберкульозу або мікозах;

· із супутніми станами, при яких може підвищуватися ризик розвитку інфекції.

Під час і після лікування упадацитинібом рекомендовано уважно спостерігати за станом пацієнта щодо виявлення проявів та симптомів інфекції. У разі розвитку серйозної або опортуністичної інфекції лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Пацієнту, у якого під час застосування упадацитинібу розвивається нова інфекція, необхідне невідкладне повне діагностичне обстеження, яке зазвичай проводять для імунокомпроментованих пацієнтів; слід розпочати відповідне протимікробне лікування з ретельним спостереженням за станом хворого. Якщо відповідь на протимікробну терапію відсутня, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити. Після взяття інфекції під контроль лікування упадацитинібом можна поновити.

Оскільки у осіб віком від ≥65 років вища захворюваність на інфекції, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Туберкульоз.

Перед початком лікування упадацитинібом пацієнтів слід обстежити на наявність туберкульозу. Упадацитиніб не слід застосовувати пацієнтам з активним туберкульозом. Для пацієнтів з раніше не лікованою латентною формою туберкульозу та для пацієнтів з факторами ризику розвитку туберкульозної інфекції рекомендовано до початку лікування упадацитинібом розглянути можливість проведення протитуберкульозної терапії.

Для прийняття рішення про проведення протитуберкульозної терапії конкретному пацієнту рекомендовано проконсультуватися з лікарем, який має досвід лікування туберкульозу.

Рекомендовано спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку ознак та симптомів туберкульозу, в тому числі у пацієнтів, у яких не було виявлено латентної туберкульозної інфекції до початку терапії.

Реактивація вірусних інфекцій.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про випадки реактивації вірусних інфекцій, включаючи випадки реактивації вірусу герпесу (наприклад оперізуючого герпесу). Ризик виникнення оперізуючого герпесу був вищий у пацієнтів, які отримували лікування упадацитинібом у Японії. Якщо у пацієнтів з’являється оперізуючий герпес, то слід розглянути можливість призупинення лікування упадацитинібом до зникнення проявів цієї інфекції.

Перед початком та під час лікування упадацитинібом рекомендовано провести скринінг на наявність вірусного гепатиту та моніторинг щодо його реактивації. У клінічні дослідження не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до вірусу гепатиту С та на наявність РНК вірусу гепатиту С. У клінічні дослідження також не включали пацієнтів з позитивним результатом аналізу на наявність поверхневого антигену вірусу гепатиту В або ДНК вірусу гепатиту В. Якщо під час прийому упадацитинібу у пацієнта виявлено ДНК вірусу гепатиту В, то слід проконсультуватись з лікарем-гепатологом.

Вакцинація.

Відсутні дані про реакцію на вакцинацію живими вакцинами у пацієнтів, які приймають упадацитиніб. Під час або безпосередньо перед початком лікування упадацитинібом не рекомендовано застосовувати живі атенуйовані вакцини. Перед початком лікування упадацитинібом рекомендовано провести пацієнту всі необхідні вакцинації згідно з поточним графіком імунізації відповідно до сучасних рекомендацій з вакцинацій, включаючи проведення профілактичної вакцинації проти оперізуючого герпесу (у розділі «Фармакодинаміка» наведена інформація щодо інактивованої пневмококової полісахаридної кон’югованої (тринадцятивалентної, адсорбованої) вакцини та її одночасного застосування з упадацитинібом).

Злоякісні новоутворення.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом збільшується ризик появи злоякісних новоутворень, включаючи лімфому. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може призводити до підвищення ризику появи злоякісних захворювань, включаючи лімфому. Клінічні дані наразі є обмеженими, а довгострокові дослідження ще тривають.

У клінічних дослідженнях упадацитинібу відмічалися випадки появи злоякісних новоутворень. Перед початком застосування упадацитинібу пацієнтам зі злоякісним новоутворенням, за винятком успішно вилікуваного немеланомного раку шкіри, або при розгляді питання про продовження застосування упадацитинібу пацієнтам зі злоякісним новоутворенням необхідно ретельно зважити всі ризики та переваги такого лікування.

Немеланомний рак шкіри.

Повідомлялося про випадки появи немеланомного раку шкіри у пацієнтів, яких лікували упадацитинібом. Пацієнтам з підвищеним ризиком появи раку шкіри рекомендовано проводити періодичне обстеження шкіри.

Відхилення показників крові.

У клінічних дослідженнях випадки абсолютної кількості нейтрофілів 9 клітин/л, абсолютної кількості лімфоцитів 9 клітин/л та рівні гемоглобіну 9 клітин/л, абсолютна кількість лімфоцитів становить 9 клітин/л або рівень гемоглобіну становить

Дивертикуліт

В ході клінічних випробувань і в постмаркетинговий період повідомлялося про випадки дивертикуліту. Дивертикуліт може викликати перфорацію шлунково-кишкового тракту. Упадацитиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з дивертикулярною хворобою, особливо тим, хто постійно приймає супутні препарати, пов’язані з підвищеним ризиком дивертикуліту: нестероїдні протизапальні препарати, кортикостероїди та опіоїди. Пацієнтам з появою нових ознак та симптомів в ділянці черевної порожнини необхідно негайно провести обстеження з метою раннього виявлення дивертикуліту для запобігання перфорації шлунково-кишкового тракту.

Серцево-судинний ризик.

Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик серцево-судинних порушень. У пацієнтів, яким проводиться лікування упадацитинібом, рекомендовано контролювати фактори ризику (наприклад гіпертензію, гіперліпідемію) згідно з загальноприйнятими стандартами.

Ліпіди.

Лікування упадацитинібом супроводжувалося дозозалежним підвищенням рівнів ліпідів, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). При лікуванні статинами підвищений вміст холестерину ЛПНЩ знижувався до рівня перед лікуванням упадацитинібом, але наявні докази є обмеженими. Впливу такого підвищення рівнів ліпідів на показник серцево-судинної захворюваності та смертності не встановлено.

Підвищення активності трансаміназ печінки.

Лікування упадацитинібом супроводжувалося більш частим підвищенням концентрації ферментів печінки порівняно із застосуванням плацебо.

Оцінюють рівень концентрації ферментів печінки на початку та під час лікування відповідно до стандартів ведення пацієнтів. У разі підвищення концентрації ферментів печінки рекомендовано якомога швидше з’ясувати причину, щоб своєчасно виявити можливі випадки медикаментозного ураження печінки.

Якщо під час стандартного нагляду у пацієнта буде виявлено підвищення АЛТ або АСТ та виникне підозра на медикаментозне ураження печінки, то лікування упадацитинібом потрібно призупинити до виключення цього діагнозу.

Венозна тромбоемболія.

Повідомлялося про випадки тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ) у пацієнтів, які приймали інгібітори Янус-кінази (JAK), включаючи упадацитиніб. Упадацитиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з високим ризиком ТГВ/ЛЕ. При оцінці ризику виникнення у пацієнта ТГВ/ЛЕ необхідно враховувати такі фактори, як літній вік, ожиріння, наявність ТГВ/ЛЕ в анамнезі, проведення серйозної операції, тривала іммобілізація. У разі появи клінічних ознак ТГВ/ЛЕ необхідно припинити лікування упадацитинібом та негайно провести обстеження з подальшим призначенням відповідного лікування.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Під час клінічних досліджень лікарського засобу РІНВОК повідомлялось про випадки перфорацій ШКТ, однак роль інгібування JAK у їх виникненні невідома. У цих дослідженнях багато пацієнтів з ревматоїдним артритом отримували супутню терапію, яка включала нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП).

РІНВОК потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких можливий підвищений ризик виникнення перфорацій ШКТ (наприклад, пацієнти з дивертикулітом в анамнезі або ті, хто приймає НПЗП).

Пацієнтів, які скаржаться на появу абдомінальних симптомів, слід негайно обстежити для раннього виявлення перфорацій ШКТ.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку рекомендовано використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом 4 тижнів після прийому останньої дози упадацитинібу. Пацієнток дитячого віку та/або їхніх батьків/опікунів слід попередити про необхідність звернутися до свого лікаря, якщо під час лікування упадацитинібом у пацієнтки настане перша менструація.

Вагітність.

Дані про застосування упадацитинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. В дослідженнях на тваринах відмічалися ознаки токсичного впливу на репродуктивну функцію. У щурів та кролів упадацитиніб виявляв тератогенний вплив, призводячи до порушення розвитку кісткової системи у плодів щурів та порушення діяльності серця у плодів кролів, які піддавалися внутрішньоутробному впливу цього препарату.

Упадацитиніб протипоказаний під час вагітності.

Якщо пацієнтка завагітніє під час прийому упадацитинібу, то її необхідно повідомити про потенційний ризик для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи упадацитиніб або його метаболіти екскретуються в грудне молоко. Наявні дані про фармакодинаміку/токсичність у тварин вказують на потрапляння упадацитинібу в молоко.

Наявність ризику для новонароджених/немовлят не можна виключити.

Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати під час годування груддю. Необхідно прийняти рішення або про припинення грудного вигодовування, або про припинення лікування упадацитинібом з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі лікування для матері.

Фертильність.

Вплив упадацитинібу на фертильність людини не оцінювали. В експериментах на тваринах не було виявлено впливу на фертильність.

Упадацитиніб не впливає або чинить лише незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікування упадацитинібом повинен призначати та контролювати лікар, який має досвід діагностики та лікування станів, при яких показано застосування упадацитинібу.

Дози

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг один раз на добу.

Для пацієнтів з анкілозивним спондилітом, у яких після 16 тижнів лікування не з’являється клінічна відповідь, слід розглянути можливість припинення лікування. У деяких пацієнтів, у яких спостерігалась початкова часткова відповідь на лікування, далі при продовженні лікування після 16 тижнів відповідь може покращитися.

Атопічний дерматит

Дорослі

Рекомендована доза упадацитинібу становить 15 мг або 30 мг один раз на добу залежно від клінічної картини в кожному окремому випадку.

• Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів з тяжкою формою захворювання.

• Доза 30 мг один раз на добу може бути доцільною для пацієнтів, у яких відзначалася неадекватна відповідь при застосуванні дози 15 мг раз на добу.

• Слід розглянути найнижчу ефективну дозу для підтримувальної терапії.

Для пацієнтів віком від 65 років рекомендована доза становить 15 мг один раз на добу.

Діти (12–17 років)

Рекомендована доза упадацитинібу для дітей з масою тіла не менше 30 кг становить 15 мг один раз на добу.

Супутня топічна терапія

Упадацитиніб можна застосовувати окремо або в комбінації з топічними кортикостероїдами. Топічні інгібітори кальциневрину можна наносити на чутливі ділянки, такі як обличчя, шия, інтертригінозні ділянки та ділянки статевих органів.

У разі відсутності терапевтичного ефекту після 12 тижнів лікування слід розглянути доцільність припинення прийому упадацитинібу.

Початок застосування препарату

Лікування не слід починати пацієнтам з абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) менше ніж 9 клітин/л, абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) менше ніж 9 клітин/л або пацієнтам з рівнем гемоглобіну (Hb) менше ніж

Переривання лікування.

Якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, лікування слід призупинити доти, доки інфекцію не буде взято під контроль.

Переривання лікування також може бути потрібно у разі появи відхилень лабораторних показників, як описано у таблиці 1.

Таблиця 1

Лабораторні показники та рекомендації щодо їх моніторингу

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

При атопічному дерматиті пацієнтам віком від 65 років не рекомендуються дози понад 15 мг 1 раз на добу. Дані щодо застосування пацієнтам віком від 75 років обмежені.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок не потрібна корекція дози. Дані щодо застосування упадацитинібу пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок обмежені. Упадацитиніб в дозі 15 мг один раз на добу потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок. Упадацитиніб у дозі 30 мг 1 раз на добу не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок. Застосування упадацитинібу пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок не вивчали.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Пацієнтам з легким (клас A за класифікацією Чайлда − П’ю) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда − П’ю) ступенем порушення функції печінки не потрібна корекція дози. Упадацитиніб не рекомендовано застосовувати пацієнтам з тяжким (клас С за класифікацією Чайлда − П’ю) порушенням функції печінки.

РІНВОК застосовують перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі у будь-який час доби. Таблетки слід ковтати цілими, не розламувати, не подрібнювати та не розжовувати, щоб призначена доза була отримана повністю.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату РІНВОК дітям віком до 12 років з атопічним дерматитом не встановлені. Дані відсутні. Також немає даних щодо клінічної експозиції у дітей з масою тіла

Безпека та ефективність застосування РІНВОКУ дітям (віком від 0 до 18 років) з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом та анкілозивним спондилітом не встановлені. Відповідні дані відсутні.

У клінічних дослідженнях упадацитиніб застосовували один раз на добу у дозах до 60 мг, еквівалентних добовим величинам AUC. Побічні реакції були порівнянними з такими при застосуванні упадацитинібу у менших дозах, і специфічних ознак токсичності не було виявлено. Приблизно 90% упадацитинібу виводиться з системного кровообігу протягом 24 годин після застосування (у межах діапазону доз, що оцінювались у клінічних дослідженнях). У разі передозування рекомендовано спостерігати за станом пацієнта для виявлення можливих ознак і симптомів побічних реакцій. Пацієнтам, у яких з’являються побічні реакції, потрібно проводити відповідне лікування.

Короткий опис профілю безпеки.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при ревматоїдному артриті, псоріатичному артриті та анкілозивному спондиліті найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 % пацієнтів принаймні з одним із показань з найвищим показником серед представлених показань) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг були інфекції верхніх дихальних шляхів (19,5 %), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові (8,6 %), підвищення рівня аланінтрансамінази (4,3 %), бронхіт (3,9 %), нудота (3,5 %), кашель (2,2 %), підвищення рівня аспартаттрансамінази (2,2 %) та гіперхолестеринемія (2,2 %).

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях при атопічному дерматиті побічними реакціями, які зустрічалися найчастіше (≥ 2 % пацієнтів) при прийомі упадацитинібу в дозі 15 мг або 30 мг, були інфекції верхніх дихальних шляхів (25,4 %), акне (15,1 %), простий герпес (8,4 %), головний біль (6,3 %), підвищення рівня КФК (5,5 %), кашель (3,2 %), фолікуліт (3,2 %), біль у животі (2,9 %), нудота (2,7 %), нейтропенія (2,3 %), пірексія (2,1 %) та грип (2,1 %).

Найчастішими тяжкими побічними реакціями були серйозні інфекції.

Профіль безпеки упадацитинібу при тривалому лікуванні загалом був подібним до профілю безпеки протягом плацебо-контрольованого періоду в дослідженнях при різних показаннях.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Наведений нижче перелік побічних реакцій було складено на підставі даних, отриманих під час клінічних досліджень.

Частоту побічних реакцій визначено за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до

Таблиця 2

^а Представлено, як груповий термін.

^b У дослідженнях при атопічному дерматиті частота бронхіту, гіперхолестеринемії, підвищення АЛТ та АСТ були нечастими.

^c У дослідженнях при ревматологічних захворюваннях часто спостерігалось акне і нечасто кропив’янка.

Опис деяких побічних реакцій.

Ревматоїдний артрит

Інфекції.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 27,4 % порівняно з 20,9 % у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 19,5 % порівняно з 24,0 % в групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази (2630 пацієнтів) загальна частота появи інфекцій становила 93,7 випадку на 100 пацієнто-років.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 1,2 % порівняно з 0,6 % у групі застосування плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях частота появи серйозних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг становила 0,6 % порівняно з 0,4 % у групі застосування метотрексату. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи серйозних інфекцій становила 3,8 випадку на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією була пневмонія. При тривалому застосуванні упадацитинібу частота появи серйозних інфекцій залишалась стабільною.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу).

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, частота появи опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, становила 0,5 % порівняно з 0,3 % у групі пацієнтів, які приймали плацебо. У метотрексат-контрольованих дослідженнях випадків опортуністичних інфекцій протягом 12/14 тижнів у групі монотерапії упадацитинібом у дозі 15 мг не було зареєстровано, а у групі застосування метотрексату частота таких інфекцій становила 0,2 %. При довгостроковій оцінці у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг в усіх п’яти клінічних дослідженнях III фази загальна частота появи опортуністичних інфекцій становила 0,6 випадку на 100 пацієнто-років.

Довгострокова частота виникнення оперізуючого герпесу в групі пацієнтів, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг в усіх 5 клінічних дослідженнях III фази, становила 3,7 явища на 100 пацієнто-років. Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Підвищення активності трансаміназ печінки.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів, частота підвищення концентрації аланінамінотрасферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 2,1 % та 1,5 % у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,5 % та 0,7 % у групі застосування плацебо. У більшості випадків підвищення концентрації трансаміназ печінки були безсимптомними і транзиторними.

У метотрексат-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 12/14 тижнів частота підвищення концентрації АЛТ і АСТ до величини, що в 3 рази і більше перевищувала верхню межу діапазону нормальних значень принаймні при одному вимірюванні, становила відповідно 0,8 % та 0,4 % у групі застосування упадацитинібу у дозі 15 мг порівняно з 1,9 % та 0,9 % у групі застосування метотрексату.

При тривалому застосуванні, в тому числі під час тривалих розширених досліджень, характер і частота підвищення концентрації АЛТ/АСТ не змінювалися.

Підвищення вмісту ліпідів.

Застосування упадацитинібу у дозі 15 мг супроводжувалося підвищенням ліпідних параметрів, включаючи загальний холестерин, тригліцериди, холестерин ЛПНЩ і холестерин ЛПВЩ. Співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ не змінювалося. Підвищення спостерігались протягом 2−4 тижнів лікування і залишались стабільними при тривалому застосуванні. Нижче наведено частоту зміни ліпідних параметрів до величин, що перевищували визначені межі принаймні один раз протягом 12/14 тижнів (включаючи пацієнтів з одним випадком підвищення), під час контрольованих досліджень у пацієнтів, у яких початкові значення відповідних параметрів були нижчі, ніж визначені межі:

· загальний рівень холестерину ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62 % проти 31 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;

· холестерин ЛПНЩ ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42 % проти 19 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;

· холестерин ЛПВЩ ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89 % проти 61 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо;

· тригліцериди ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25 % проти 15 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо.

Креатинфосфокіназа.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом періоду до 12/14 тижнів відмічалися випадки збільшення концентрації креатинфосфокінази (КФК). Частота підвищення КФК до величин, що більше ніж в 5 разів перевищували верхню межу діапазону нормальних значень, протягом 12/14 тижнів становила 1,0 % та 0,3 % відповідно у групах застосування упадацитинібу у дозі 15 мг і плацебо. Більшість випадків підвищення більше ніж в 5 разів були транзиторними і не вимагали призупинення лікування. Середня величина КФК збільшувалася через 4 тижні лікування і протягом 12 тижнів підвищувалася на 60 Од./л, після чого вона залишалася на стабільно підвищеному рівні, включаючи період лікування під час подовженої частини дослідження.

Нейтропенія.

У плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких пацієнти отримували базисну терапію протиревматичними засобами, що модифікують перебіг захворювання, протягом 12/14 тижнів частота зменшення кількості нейтрофілів нижче 1 × 10⁹ клітин/л принаймні при одному вимірюванні становила 1,1 % та 9 клітин/л. Середня кількість нейтрофілів зменшувалася протягом 4−8 тижнів. Таке зменшення кількості нейтрофілів залишалося стабільним, і кількість нейтрофілів залишалася меншою порівняно з початковою величиною протягом усього періоду лікування, включаючи лікування під час подовженої частини дослідження.

Перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ).

Плацебо-контрольовані дослідження: не було повідомлень про випадки перфорацій ШКТ (згідно з медичними звітами) у пацієнтів, які приймали плацебо або РІНВОК в дозі 15 мг або 30 мг.

МТX-контрольовані дослідження: не повідомлялося про випадки перфорацій ШКТ у групі пацієнтів, які приймали метотрексат та РІНВОК в дозі 15 мг протягом 12/14 тижнів. Два випадки перфорацій ШКТ спостерігались в групі пацієнтів, що приймали РІНВОК в дозі 30 мг.

Результати 12-місячного дослідження: повідомлялось про випадки перфорацій ШКТ у одного пацієнта, який приймав РІНВОК в дозі 15 мг, та у 4 пацієнтів, що приймали РІНВОК в дозі 30 мг.

Псоріатичний артрит

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним псоріатичним артритом, які приймали упадацитиніб у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. У пацієнтів, які приймали упадацитиніб у комбінації з метотрексатом, порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію, відмічалася вища частота появи серйозних інфекцій (2,6 випадку на 100 пацієнто-років та 1,3 випадку на 100 пацієнто-років відповідно) та вища частота підвищення активності печінкових трансаміназ (підвищення АЛТ 3-го ступеня 1,4 % та 0,4 % відповідно).

Анкілозивний спондиліт

Профіль безпеки, який спостерігався у пацієнтів з активним анкілозивним спондилітом при лікуванні упадацитинібом у дозі 15 мг, загалом відповідав профілю безпеки, який спостерігався у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Нових даних щодо безпеки не було отримано.

Атопічний дерматит

Інфекції

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень частота розвитку інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 39 % і 43 % відповідно, порівняно з 30 % в групі плацебо. Довгострокова частота розвитку інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 98,5 та 109,6 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях частота розвитку серйозних інфекцій протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,8 % та 0,4 % відповідно, порівняно з 0,6 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку серйозних інфекцій у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 2,3 та 2,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно.

Опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу)

У плацебо-контрольований період клінічних досліджень всі зареєстровані опортуністичні інфекції (за винятком туберкульозу та оперізуючого герпесу) належали до герпетичної екземи. Частота випадків герпетичної екземи протягом 16 тижнів у групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 0,7 % та 0,8 % відповідно, порівняно з 0,4 % у групі плацебо. Довгострокова частота розвитку герпетичної екземи в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 1,6 та 1,8 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Один випадок езофагеального кандидозу було зареєстровано в групі прийому упадацитинібу в дозі 30 мг.

Довгострокова частота випадків оперізуючого герпесу в групах прийому упадацитинібу в дозах 15 мг і 30 мг становила 3,5 та 5,2 явища на 100 пацієнто-років відповідно. Більшість випадків оперезуючого герпесу вражали лише один дерматом і були несерйозними.

Відхилення лабораторних показників від норми

Такі дозозалежні зміни, як підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (більше ніж в 3 рази від верхньої межі норми [ВМН]), ліпідних параметрів, рівня КФК (більше ніж в 5 разів від ВМН) та нейтропенія (АКН 9 клітин/л), асоційовані із застосуванням упадацитинібу, були аналогічні тим, що спостерігалися під час клінічних досліджень при ревматологічних захворюваннях.

У дослідженнях при атопічному дерматиті спостерігалося невелике підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) після тижня 16.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо пацієнтів з атопічним дерматитом віком від 65 років обмежені, вони свідчать про вищу загальну частоту виникнення побічних реакцій при прийомі упадацитинібу в дозі 30 мг порівняно з дозою 15 мг.

Діти

Загалом у дослідженнях III фази брали участь 343 дитини віком 12–17 років з атопічним дерматитом, 167 з них приймали препарат у дозі 15 мг. Профіль безпеки упадацитинібу в дозі 15 мг у дітей був подібним до такого у дорослих. Безпека та ефективність застосування препарату в дозі 30 мг для дітей ще досліджуються.

2 роки.

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи у недоступному для дітей місці.

№28: по 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Випуск серії.

Еббві С. р. л., Італія.

С. Р. 148 Понтіна Км 52, СНС - Камповерде ді Апріліа (лок. Апріліа) - 04011 Апріліа (ЛТ), Італія.