Фармакодинаміка
Механізм дії.
Нірматрелвір — пептидоміметичний інгібітор головної протеази коронавірусу SARS-CoV-2 (Main protease, Мрrо), також відомої як 3С-подібна протеаза (3C-Like protease, 3CLpro) або протеаза nsp5. Пригнічення Мрго вірусу SARS-CoV-2 робить білок нездатним до процесингу попередників поліпротеїну, що запобігає реплікації вірусу.
Ритонавір пригнічує СУР3А-опосередкований метаболізм нірматрелвіру, і тим самим забезпечує підвищення концентрації нірматрелвіру в плазмі крові.
Противірусна дія.
Нірматрелвір виявляв противірусну активність проти інфекції SARS-CoV-2 в культурі клітин dNHBE, первинній лінії клітин епітелію альвеол легень людини (differentiated Normal Human Bronchial Epithelial) (значення EC50— 61,8 нМ та EC90— 181 нМ), через 3 дні після початку застосування препарату. У культурі клітин нірматрелвір виявляв противірусну активність (значення ЕС50 у низькому наномолярному діапазоні становить ≤ 3 відносно значення для штаму USA-WA1/2020) проти ізолятів вірусу SARS-CoV-2, що належать до варіантів Альфа (В. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) та Омікрон (В.1.1.529/ВА.1, ВА.2, ВА.2.12.1, ВА.4 і ВА.5). Варіант Бета (В.1.351) був найменш чутливим серед усіх об’єктів дослідження. Його чутливість була приблизно в 3,7 рази нижчою за чутливість ізоляту USA- WA1/2020.
Резистентність клітинних культур до противірусних препаратів та біохімічний аналіз
Залишки Мрro вірусу SARS-CoV-2, потенційно пов’язані з резистентністю до нірматрелвіру, виявляли за допомогою різноманітних методів, зокрема методу вибору резистентних варіантів вірусу SARS-CoV-2, аналізу рекомбінантних форм вірусів SARS-CoV-2 із замінами М50 та біохімічного аналізу з Мрro рекомбінантних форм вірусу SARS-CoV-2, яка містить амінокислотні заміни.
У таблиці 1 наведено заміни Мрro та комбінації замін Мрro, які спостерігалися у вибраному нірматрелвіром вірусі SARS-CoV-2 в клітинній культурі. Певні заміни Мpro наведені незалежно від того, чи відбулися вони окремо чи разом з іншими замінами Мpro. Слід звернути увагу, що заміни Мрro S301P і Т304І співпадають із позиціями Р6 і РЗ сайту розщеплення nsp5/nsp6, розташованими на С-кінці Мpro. Заміни в інших сайтах розщеплення Мpro не були пов’язані з резистентністю до нірматрелвіру в клітинній культурі. Клінічна значущість цих замін невідома.
Таблиця 1.
Заміни амінокислот Мрrо вірусу SARS-CoV-2, вибрані нірматрелвіром у клітинній культурі (з кратністю зміни ECso > 5)
Т21І (1,1–4,6), E166V (25–267), P252L (5,9), Т304І (2,1–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), Т21І+Т304І (3,0–7,9), L50F+E166V (34–163), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I 154,7) |
Більшість окремих виявлених мутацій Мрrо і деякі подвійні мутації, які знижували чутливість вірусу SARS-CoV-2 до нірматрелвіру, призвели до зміни значення ЕС50, яке було в < 5 разів нижче значення для вірусу SARS-CoV-2 дикого типу. Загалом потрійні мутації та деякі подвійні мутації призвели до змін значення ЕС50, яке в > 5 разів перевищувало значення для вірусу дикого типу. Клінічна значущість цих мутацій потребує подальшого аналізу.
Відновлення вірусного навантаження та мутації, які з’явилися після початку лікування.
У дослідженні EPIC-HR повторна поява РНК вірусу в носовій порожнині після лікування в підгрупі застосування препарату Паксловід і плацебо фіксувалася на 10-й та/або 14-й день, незалежно від наявності симптомів COVID-19. Певна частота випадків повторної появи вірусу в дослідженні EPIC-HR фіксувалася як у пацієнтів, які отримували препарат Паксловід, так і у пацієнтів, які не отримували активний препарат (група плацебо), але в групі застосування препарату Паксловід цей показник був вищим (6,96% та 4,08%). Наразі, зв’язок між відновленням вірусного навантаження та рецидивами симптомів COVID-19 і більшою тяжкістю захворюванням чи розвитком резистентності не встановлено.
Клінічна ефективність
Ефективність препарату Паксловід ґрунтується на проміжному аналізі EPIC-HR — рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази 2/3 за участю негоспіталізованих дорослих із симптомами та лабораторно підтвердженим діагнозом інфекції SARS-CoV2. Критеріями для включення у дослідження був вік від 18 років і наявність щонайменше 1 із таких факторів ризику прогресування до тяжкого захворювання: цукровий діабет, надмірна вага (ІМТ > 25), хронічне захворювання легень (включаючи бронхіальну астму), хронічне захворювання нирок, активний статус курця, стан імуносупресії або поточне лікування імуносупресорами, серцево-судинні захворювання, артеріальна гіпертензія, серпоподібноклітинна анемія, порушення нервово-психічного розвитку, активне онкологічне захворювання, залежність від медичного приладу або вік від 60 років, незалежно від наявності супутніх захворювань. У дослідження включали пацієнтів із появою симптомів COVID-19 за ≤ 5 днів. У дослідження не включали осіб, які вже перенесли інфекцію COVID-19 або були вакциновані.
Учасників рандомізували (1 : 1) у групи застосування препарату Паксловід (нірматрелвір 300 мг / ритонавір 100 мг) або плацебо перорально кожні 12 годин протягом 5 днів. Первинною кінцевою точкою ефективності є частка учасників, які були госпіталізовані з приводу COVID-19 або померли від будь-якої причини до 28-го дня. Аналіз проводили в модифікованій вибірці пацієнтів для аналізу, яким було призначене лікування (modified Intent-To-Treat, mITT) (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за ≤ 3 дні, які на початку дослідження не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19), вибірці для аналізу тІТТІ (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за ≤ 5 днів, які на початку дослідження не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19), і вибірці для аналізу тІТТ2 (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за ≤ 5 днів).
Загалом для отримання препарату Паксловід або плацебо було рандомізовано 2246 пацієнтів. На вихідному рівні середній вік становив 46 років, водночас 13% пацієнтів були віком від 65 років (З% були віком від 75 років); чоловіки становили 51%; представники європеоїдної раси — 72%, негроїдної— 5%, монголоїдної— 14%, а латиноамериканці— 45%. Симптоми з’явилися за < 3 дні до початку досліджуваного лікування в 66% пацієнтів; 81% мали ІМТ > 25 кг/м2 (37% з ІМТ > 30 кг/м2).
У 12% пацієнтів був цукровий діабет; менш ніж 1% пацієнтів у популяції дослідження мали стан імунодефіциту, 47% пацієнтів на вихідному рівні мали негативний серологічний статус, а 51% — позитивний.
Середнє вірусне (СВ) навантаження на вихідному рівні становило 4,63 logio копій/мл (2,87); вірусне навантаження на вихідному рівні > 10^7 (копій/мл) мали 26% пацієнтів; 6,2 % пацієнтів отримували або мали отримати лікування моноклональними антитілами проти COVID-19 під час рандомізації та були виключені з популяцій mІТТ та mІТТI. Основним варіантом вірусу SARS-CoV-2 в обох групах лікування був Дельта (98%), переважно клада 21J (за результатами проміжного аналізу).
Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання для групи застосування препарату Паксловід і групи плацебо були збалансовані.
Визначення первинної ефективності ґрунтувалося на результатах запланованого проміжного аналізу даних 774 пацієнтів у популяції mITT. Очікуване зниження ризику становило — 6,3% з нескоригованим 95%-м ДІ (-9,0%; -3,6%) і 95%-м ДІ (-10,61%; -2,02%) з поправкою на кратність.
Двостороннє p-значення становило < 0,0001, а двосторонній рівень значущості — 0,002.
У таблиці 2 наведено результати первинної кінцевої точки в популяції mІТТІ для повної вибірки для аналізу після повного закінчення дослідження.
Таблиця 2
Результати оцінки ефективності в негоспіталізованих дорослих із COVID-19, які отримували лікування протягом 5 днів після появи симптомів і які на початку дослідження не отримували лікування моноклональними антитілами проти COVID-19 (вибірка для аналізу mITTI)
|
Паксловід (N = 1039)
|
Плацебо (N = 1046)
|
Госпіталізація з приводу COVID-19 або летальні наслідки з будь-якої причини до 28-го дня
|
n (%)
Зменшення в порівнянні з плацебо3 (95%-й ДІ), %
|
9 (0,9 %)
-5,52 (-7,12; -3,92)
|
66 (6,3 %)
|
р-значення
|
< 0,0001
|
|
Смертність від усіх причин до 28-го дня, %
|
0
|
12 (1,1 %)
|
Скорочення: ДІ— довірчий інтервал; COVID-19— коронавірусна хвороба 2019 р.; mІТТІ — модифікована популяція 1 пацієнта, яким було призначене лікування (усі учасники, випадковим чином розподілені для отримання досліджуваного препарату, які застосували принаймні 1 дозу досліджуваного препарату, здійснили принаймні 1 візит після визначення вихідних показників до 28-го дня, які на вихідному рівні не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти C0VID-19, і отримали лікування протягом ≤ 5 днів після появи симптомів C0VID-19).
а. Орієнтовну сукупну частку випадків госпіталізації або летальні наслідки до 28-го дня розраховували для кожної групи дослідження за допомогою методу Каплана-Мейєра, а дані пацієнтів без госпіталізації та летальних наслідків до 28-го дня, на момент закінчення дослідження були цензуровані.
Орієнтовне зниження ризику становило — 5,8% із 95%-м ДІ (- 7,8%; — 3,8%) у пацієнтів, які отримували лікування протягом 3 днів після появи симптомів, і — 4,9% із 95%-м ДІ (- 7,7%; — 2,2%) у підгрупі mІТТІ пацієнтів, які отримали лікування через > 3 дні після появи симптомів. Результати популяцій для остаточного аналізу mІТТ і mІТТ2 узгоджувалися між собою. Загалом до популяції для аналізу mIТТ було включено 1379 учасників. Кількість відповідних випадків у групі застосування Паксловід становила 5/697 (0,72%), а в групі плацебо — 44/682 (6,45%).
Таблиця 3.
Прогресування COVID-19 (госпіталізація або летальний наслідок) до 28-го дня у дорослих із симптомами й підвищеним ризиком прогресування захворювання до тяжкого ступеня; популяція для аналізу mІТТІ
|
Паксловід 300 мг/100 мг
|
Плацебо
|
Кількість пацієнтів
|
N = 1039
|
N = 1046
|
Негативний серологічний статус
|
n = 487
|
n = 505
|
Пацієнти з госпіталізацією або летальним наслідкома (%)
Орієнтовна частка протягом 28 днів [95%-й ДІ], %
Орієнтовне зменшення в порівнянні 3 плацебо (95%-й ДІ)
|
8 (1,6%)
1,47 (0,70; 3,05)
-10,04 (-13,10; -6,98)
|
58 (11,5%)
11,71 (9,18; 14,89)
|
Позитивний серологічний статус
|
n = 540
|
n = 528
|
Пацієнти з госпіталізацією або летальним наслідкома (%)
Орієнтовна частка протягом 28 днів [95%-й ДІ],%
Орієнтовне зменшення в порівнянні 3 плацебо (95%-й ДІ)
|
1 (0,2%)
0,19(0,03; 1,31)
-1,34 (-2,45; -0,23)
|
8 (1,5%)
1,52 (0,76; 3,02)
|
Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; C0VID-19 — коронавірусна хвороба 2019 р.; mІТТІ — модифікована популяція 1 пацієнта, яким було призначене лікування (усі учасники, випадковим чином розподілені для отримання досліджуваного препарату, які застосували принаймні 1 дозу досліджуваного препарату, які на вихідному рівні не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19, і отримали лікування протягом ≤ 5 днів після появи симптомів C0VID-19).
Серопозитивний статус визначали за позитивними результатами серологічного імунологічного аналізу, специфічного щодо антитіл господаря до білків S або N вірусу.
Наведено різницю між частками пацієнтів у 2 групах дослідження та її 95%-м довірчим інтервалом з урахуванням нормальної апроксимації даних.
а. Госпіталізація з приводу COVID-19 або летальні наслідки з будь-якої причини.
Результати оцінки ефективності в популяції тІТТІ у різних підгрупах пацієнтів були подібними, включно з групами за віком (≥ 65 років) та ІМТ (ІМТ > 25 та іМт > 30) та наявністю цукрового діабету.
Цей лікарський засіб дозволений до застосування за схемою «умовного схвалення». Це означає, що щодо цього лікарського засобу очікується додаткова інформація. Європейське агентство з лікарських засобів переглядатиме нову інформацію про цей лікарський засіб принаймні щороку, та інструкцію для медичного застосування Паксловід буде оновлено за необхідності.
Діти
Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання власника реєстраційного посвідчення надавати результати досліджень із застосуванням препарату Паксловід в одній або декількох підгрупах дітей для лікування COVID-19 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика
Фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру досліджували за участю здорових добровольців і пацієнтів із COVID-19 легкого та помірного ступеня тяжкості.
Ритонавір застосовують разом із нірматрелвіром як фармакокінетичним підсилювачем, що призводить до підвищення системної концентрації нірматрелвіру та продовження періоду напіввиведення нірматрелвіру.
За умови повторного застосування нірматрелвіру / ритонавіру 75 мг/100 мг, 250мг/100мг і 500 мг/100 мг двічі на добу збільшення системної дії в рівноважному стані виявляється менш ніж дозопропорційним. У випадку багаторазового застосування протягом 10 днів рівноважний стан досягався на 2-й день із приблизно 2-кратним накопиченням. Системна дія на 5-й день була аналогічною до 10-го дня для всіх доз.
Всмоктування
Після перорального застосування однократної дози нірматрелвіру 300 мг / ритонавіру 100 мг середнє геометричне значення Сmах та площі під фармакокінетичною кривою від 0 до нескінченності (AUCinf) для нірматрелвіру становило в рівноважному стані відповідно 2,21 мкг/мл і 23,01 мкгтод/мл. Медіана часу до досягнення значення Сmах (Тmax) становила 3,00 год. Середнє арифметичне кінцевого періоду напіввиведення становило 6,1 години.
Після перорального застосування однократної дози нірматрелвіру 300 мг / ритонавіру 100 мг середнє геометричне значення Сmах та АUCinf для ритонавіру становило відповідно 0,36 мкг/мл і 3,60 мкг⋅год/мл. Медіана часу до досягнення значення Сmах (Tmаx) становила 3,98 год. Середнє арифметичне кінцевого періоду напіввиведення становило 6,1 години.
Вплив їжі на всмоктування в разі перорального застосування
Застосування з дуже жирною їжею супроводжувалося середнім підвищенням дії нірматрелвіру (підвищення середнього значення Сmах приблизно на 61% і підвищення середнього значення AUClast на 20%) відносно застосування натщесерце для нірматрелвіру 300 мг (2 х 150 мг) / ритонавіру 100 мг.
Розподіл
Ступінь зв’язування нірматрелвіру з білками плазми крові у людини становить приблизно 69%. Ступінь зв’язування ритонавіру з білками плазми крові у людини становить приблизно 98–99%.
Біотрансформація
Дослідження in vitro для оцінки нірматрелвіру без супутнього застосування ритонавіру свідчать про те, що нірматрелвір метаболізується переважно цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Однак, застосування нірматрелвіру з ритонавіром пригнічує метаболізм нірматрелвіру. Єдиним наявним об’єктом у плазмі крові, пов’язаним із препаратом, був незмінений нірматрелвір. У калі та сечі відзначалася незначна кількість окисних метаболітів.
Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини продемонстрували, що ізофермент CYP3A є основною ізоформою, залученою в метаболізм ритонавіру, хоча в утворенні окисного метаболіту М—2 також бере участь CYP2D6.
Виведення
Основним шляхом виведення нірматрелвіру у разі одночасного застосування з ритонавіром було виведення препарату у незміненому вигляді нирками. У сечі та калі було виявлено, відповідно, приблизно 49,6% та 35,3% застосованої дози нірматрелвіру 300 мг. В екскрементах, нірматрелвір був переважною речовиною, пов’язаною з препаратом. Крім того, була невелика кількість метаболітів, які утворилися в результаті реакцій гідролізу. Єдиним об’єктом у плазмі крові, пов’язаним із препаратом, який оцінювали кількісно, був незмінений нірматрелвір. Дослідження з радіоактивно міченим ритонавіром показали, що виведення ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86% радіаційної мітки були знайдені в калі, і частина речовини, ймовірно, відповідала неабсорбованому ритонавіру.
Особливі групи пацієнтів.
Вікові групи та залежність від статі.
Фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру залежно від віку та статі не оцінювали.
Расові чи етнічні групи
Системна дія в учасників японського походження була чисельно нижчою, але клінічно не відрізнялася від показника в учасників із країн Заходу.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Порівняно зі здоровими добровольцями в контрольній групі, які не мали порушень функції нирок, значення Сmах та AUC для нірматрелвіру у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого ступеня були відповідно на 30% та 24% вище, у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня — на 38% та 87% вище, а у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня — на 48% та 204% вище.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Порівняно зі здоровими добровольцями в контрольній групі, які не мали порушень функції печінки, фармакокінетика нірматрелвіру у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня істотно не відрізнялася. Відношення скоригованих геометричних середніх (90%-й ДІ) значень AUCinf і Сmах нірматрелвіру під час його порівняння у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня (досліджувана група) і в осіб зі здоровою печінкою (контрольна група) становило відповідно 98,78% (70,65%; 138,12%) і 101,96% (74,20%; 140,11%). Застосування нірматрелвіру / ритонавіру пацієнтами із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджувалося.
Дослідження взаємодії лікарських засобів із нірматрелвіром / ритонавіром
У окремих дослідженнях нірматрелвіру в мікросомах печінки людини, основним фактором окисного метаболізму нірматрелвіру був ізофермент CYP3A4. Ритонавір є інгібітором ізоферменту CYP3A, який підвищує концентрацію в плазмі крові нірматрелвіру та інших препаратів, які метаболізуються переважно за допомогою ізоферменту CYP3A. Незважаючи на одночасне застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем, потужні інгібітори та індуктори можуть потенційно змінювати фармакокінетику нірматрелвіру.
Нірматрелвір не чинив оборотного пригнічення CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 або CYP1A2 in vitro в клінічно значущих концентраціях. Результати дослідження in vitro продемонстрували, що нірматрелвір може бути індуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9. Клінічна значущість цієї властивості невідома. За даними досліджень in vitro, нірматрелвір має низьку здатність інгібувати BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1ВЗ та ОСТ2. Нірматрелвір може інгібувати транспортери MDR1, МАТЕ1, ОСТІ та ОАТР1В1 у клінічно значущих концентраціях.
Вплив на фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру оцінювали з використанням ітраконазолу (інгібітор CYP3А) та карбамазепіну (індуктор CYP3A). Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних/ контрольних AUCinf І Сmах нірматрелвіру після супутнього застосування нірматрелвіру 300 мг/ ритонавіру 100 мг із кількома дозами карбамазепіну відповідно в разі перорального застосування становили 44,50% і 56,82%. Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і Сmax дабігатрану після супутнього застосування нірматрелвіру / ритонавіру з кількома дозами ітраконазолу відповідно становили 138,82% і 118,57% порівняно із застосуванням нірматрелвіру й ритонавіру як монотерапії.
Вплив нірматрелвіру/ ритонавіру на інші лікарські засоби оцінювали з використанням мідазоламу (субстрат CYP3A) і дабігатрану (субстрат P-gp). Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і Сmах мідазоламу після супутнього застосування мідазоламу з кількома дозами нірматрелвіру / ритонавіру відповідно становили 1430,02% і 368,33% порівняно із застосуванням мідазоламу як монотерапії. Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і Сmах дабігатрану після одночасного застосування дабігатрану з кількома дозами нірматрелвіру / ритонавіру відповідно становили 194,47% і 233,06% порівняно із застосуванням мідазоламу як монотерапії.
Доклінічні дані щодо безпеки препарату
Доклінічні дослідження безпеки застосування нірматрелвіру в комбінації з ритонавіром не проводилися.
Нірматрелвір
Під час досліджень токсичності за умови застосування повторних доз і генотоксичності не було виявлено жодного ризику з боку нірматрелвіру. Під час досліджень не було виявлено жодного впливу на фертильність, ембріофетальний або пери-/постнатальний розвиток у щурів. У ході дослідження на вагітних кроликах була виявлена побічна реакція у вигляді зниження маси тіла плода за відсутності значної токсичності для материнського організму.
За оцінками, системна дія (AUC24) на організм кроликів після застосування найвищої дози препарату Паксловід без негативного впливу на масу тіла плода була приблизно у 3 рази вищою за дію на людський організм за умови застосування рекомендованої лікувальної дози препарату. Дослідження канцерогенності нірматрелвіру не проводилися.
Ритонавір
Під час досліджень токсичності в разі введення повторних доз ритонавіру на тваринах було виявлено основні органи-мішені: печінка, сітківка, щитоподібна залоза й нирки. Зміни в печінці містили гепатоцелюлярні, жовчні й фагоцитарні елементи та супроводжувалися підвищенням активності печінкових ферментів. Гіперплазія пігментного епітелію сітківки та дегенерація сітківки спостерігалися у всіх дослідженнях ритонавіру на гризунах, проте були відсутні у собак. Ультраструктурні дані свідчать про те, що такі зміни сітківки можуть бути зумовлені фосфоліпідозом. У клінічних дослідженнях не було виявлено жодних доказів спричинених препаратом офтальмологічних змін у людини. Усі зміни щитоподібної залози були оборотними після припинення застосування ритонавіру. Клінічне дослідження за участю людей не виявило клінічно значущих змін у показниках функції щитоподібної залози.
У щурів відзначалися зміни в нирках, зокрема дегенерація каналів нирок, хронічне запалення та протеїнурія, які вважаються пов’язаними з видоспецифічним спонтанним захворюванням. Крім того, під час клінічних досліджень не було виявлено клінічно значущих порушень функції нирок. Під час досліджень генотоксичності не було виявлено жодного ризику з боку ритонавіру. Довгострокові дослідження канцерогенності ритонавіру на мишах і щурах виявили онкогенний вплив, специфічний для цих видів, але вважається, що це не має стосунку до людини. Ритонавір не впливав на фертильність у щурів. Ембріофетальна токсичність, яка спостерігалася у щурів (загибель ембріонів, зниження маси тіла плода та затримка окостеніння та вісцеральні порушення, включно із затримкою опущення яєчок), виникала переважно на тлі введення токсичної для материнського організму дози. У кроликів ембріофетальна токсичність (загибель ембріона, зменшення розміру приплоду та зниження маси тіла плода) виникала на тлі введення токсичної для материнського організму дози.