Фармакодинаміка
Варденафіл – пероральний лікарський засіб, що застосовується для поліпшення еректильної функції у чоловіків, які мають порушення ерекції. У природних обставинах, тобто під час статевої стимуляції, препарат відновлює порушену еректильну функцію шляхом збільшення припливу крові до статевого члена.
Ерекція статевого члена – гемодинамічний процес. Під час статевої стимуляції відбувається виділення оксиду азоту (NO), який активує фермент гуанілатциклазу, що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Унаслідок цього відбувається розслаблення гладких м’язів, що сприяє збільшенню притоку крові до статевого члена. Рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ).
Варденафіл – потужний селективний інгібітор цГМФ специфічної фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5), що є найважливішою ФДЕ у кавернозному тілі людини. Варденафіл активно посилює вплив ендогенного оксиду азоту у кавернозному тілі шляхом пригнічення ФДЕ-5. При вивільненні оксиду азоту у відповідь на статеву стимуляцію інгібування ФДЕ-5 під впливом варденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Тому для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при застосуванні варденафілу необхідна статева стимуляція.
Дослідження in vitro показали, що вплив варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ5, ніж до інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів відносно ФДЕ 6, > 130 разів відносно ФДЕ 1, > 300 разів відносно ФДЕ 11 і > 1000 разів відносно ФДЕ 2, 3, 4, 7, 8, 9 і 10).
При проведенні пенільної плетизмографії (Rigiscan) застосування 20 мг варденафілу у деяких чоловіків призводило до ерекції, достатньої до пенетрації (≥ 60 % ригідності за даними «Rigiscan») уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Загальна відповідь у пацієнтів на терапію варденафілом виявилася статистично значущою порівняно з плацебо через 25 хвилин після прийому препарату.
Варденафіл спричиняє легке транзиторне зниження артеріального тиску, що в більшості випадків не має клінічного значення. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині після прийому варденафілу у дозі 20 мг або 40 мг становило 6,9 мм. рт. ст. на тлі дози 20 мг та 4,3 мм. рт. ст. на тлі дози 40 мг порівняно з плацебо. Подібні ефекти пов’язані з судинорозширювальною дією інгібіторів ФДЕ-5 і, можливо, зумовлені підвищенням рівня цГМФ у клітинах гладких м’язів судин. Пероральний прийом варденафілу у дозі до 40 мг як однократно, так і при багаторазовому застосуванні не спричиняє клінічно значущих змін показників ЕКГ у здорових добровольців чоловічої статі.
У ході подвійного сліпого рандомізованого перехресного дослідження із застосуванням разового прийому препарату з участю 59 здорових чоловіків проводили порівняння впливу на інтервал QT, що його проявляють варденафіл (10 мг та 80 мг), силденафіл (50 мг та 400 мг) і плацебо. Моксифлоксацин (400 мг) було включено у дослідження як препарат активного внутрішнього контролю. Визначення впливу на інтервал QT проводили через
1 годину після прийому препарату (середнє tmax варденафілу). Основна мета цього дослідження полягала у виключенні можливості подовження інтервалу QTс більше 10 мсек (тобто у демонстрації відсутності впливу), порівняно з плацебо, при одноразовому пероральному застосуванні варденафілу у дозі 80 мг, виходячи з показників від початкового рівня до показника, визначеного через 1 годину після прийому, та розрахованих за формулою Фредеріка (QTcF=QT/RR1/3). Для варденафілу продемонстровано подовження QTc (F) на 8 мсек (90 % ДІ: 6-9) та 10 мсек (90 % ДІ: 4-7) на тлі доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) та збільшення QTcі на 4 мсек (90 % ДІ: 3-6) і 6 мсек (90 % ДІ: 4-7) на фоні доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) через 1 годину після прийому препарату. Що стосується показника tmax, за межі прийнятого у дослідженні ліміту виходили тільки середні зміни QTcF для варденафілу у дозі 80 мг (середнє значення 10 мсек, 90 % ДІ: 8-11). При застосуванні формули індивідуального коригування жоден з отриманих показників не виходив за встановлені межі.
У ході постмаркетингового дослідження з участю 44 здорових добровольців варденафіл 10 мг або силденафіл 50 мг застосовували одноразово, одночасно з гатифлоксацином 400 мг ̶ лікарським засобом з ідентичним впливом на інтервал QT. Обидва препарати, варденафіл і силденафіл, показали подовження QTc(F) на 4 мсек (для варденафілу) та 5 мсек (для силденафілу) при порівнянні із застосуванням кожного з препаратів окремо. Фактичний клінічний вплив цих змін інтервалу QT невідомий.
Додаткова інформація щодо клінічних досліджень із застосуванням препарату Левітра® OДT 10 мг, таблетки що диспергуються
Ефективність та безпека застосування препарату Левітра® OДT 10 мг, таблетки, що диспергуються, були окремо показані у двох дослідженнях у широкого спектра пацієнтів, які включали 701 рандомізованого пацієнта з ЕД, які отримували препарат максимум протягом 12 тижнів. До пацієнтів у попередньо встановлених підгрупах увійшли: пацієнти літнього віку (51 %), хворі з цукровим діабетом в анамнезі (29 %), пацієнти з дисліпідемією (39 %) та пацієнти з артеріальною гіпертензію (40 %).
За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень з вивчення препарату Левітра® OДT 10 мг, таблеток, що диспергуються, показники домену еректильної функції міжнародного індексу еректильної функції (IIEF-EF) були значно вищими для препарату Левітра® OДT 10 мг, таблеток, що диспергуються, ніж для плацебо.
За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень з вивчення препарату Левітра® OДT 10 мг 71 % загальної кількості сексуальних спроб характеризувалися успішною пенетрацією, на відміну від 44 %, відзначених у плацебо-групі. Ці результати також визначалися і в підгрупах, де успішна пенетрація становила, зокрема, серед осіб літнього віку – 65 %, у хворих із цукровим діабетом в анамнезі – 63 %, в осіб з дисліпідемією в анамнезі – 66 % та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією – 70 %.
Майже 63 % з усіх зареєстрованих сексуальних спроб були успішними стосовно підтримання ерекції при застосуванні препарату Левітра® OДT 10 мг, тоді як при застосуванні плацебо цей показник становив близько 26 %. У попередньо визначених підгрупах 57 % (пацієнти літнього віку), 56 % (пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі), 59 % (пацієнти з дисліпідемією в анамнезі) та 60 % (пацієнти з артеріальною гіпертензією в анамнезі) з усіх зареєстрованих сексуальних спроб із застосуванням препарату Левітра® OДT 10 мг виявилися успішними стосовно підтримання ерекції.
Додаткова інформація стосовно клінічних досліджень
У ході клінічних досліджень варденафіл призначали більш ніж 17000 чоловікам з еректильною дисфункцією (ЕД) віком 18-89 років, багато з яких також мали чисельні супутні захворювання. Понад 2500 пацієнтів лікувалися варденафілом протягом 6 місяців або довше, з яких 900 осіб отримували варденафіл упродовж 1 року або більше.
У ході клінічних досліджень були представлені такі групи пацієнтів: хворі літнього віку (22 %), пацієнти з артеріальною гіпертензією (35 %), хворі на цукровий діабет (29 %), пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) та іншими серцево-судинними захворюваннями (7 %), з хронічними захворюваннями легень (5 %), з гіперліпідемією (22 %), хворі з депресією (5 %) та пацієнти після радикальної простатектомії (9 %). Наступні групи пацієнтів не були належним чином представлені у клінічних дослідженнях: хворі літнього віку (> 75 років, 2,4 %) та пацієнти зі встановленими серцево-судинними захворюваннями (див. розділ «Протипоказанння»). Не проводили клінічних досліджень з участю пацієнтів із хворобами центральної нервової системи (ЦНС) (окрім ураження спинного мозку); пацієнтів із тяжкою нирковою чи печінковою недостатністю; хворих, які перенесли оперативні втручання на органах таза (окрім простатектомії зі збереженням чутливості нервових закінчень), пацієнтів із травмами; хворих, які пройшли променеву терапію, та осіб зі зниженням статевого потягу або анатомічними вадами розвитку статевого члена.
У ході базових досліджень на тлі застосування терапії варденафілом (таблетки, вкриті оболонкою) спостерігали поліпшення еректильної функції порівняно з плацебо. У невеликої кількості пацієнтів, які намагалися здійснити статевий акт через 4-5 годин після прийому препарату, частота успішних пенетрацій та підтримання ерекції були також вищими, ніж відзначено для плацебо.
У дослідженнях з використанням фіксованої дози (таблетки, вкриті оболонкою) у широкій популяції чоловіків з ЕД протягом 3 місяців у 68 % (5 мг), 76 % (10 мг) та 80 % (20 мг) пацієнтів спостерігали успішні пенетрації (SEP 2), на відміну від 49 % в групі, яка отримувала плацебо. Здатність підтримувати ерекцію (SEP 3) у цій широкій популяції пацієнтів з ЕД становила 53 % (5 мг), 63 % (10 мг) і 65 % (20 мг) порівняно з 29 % для групи плацебо.
За результатами аналізу узагальнених даних основних досліджень із вивчення ефективності препарату успішні пенетрації на тлі застосування варденафілу відзначені: у пацієнтів з психогенною ЕД (77-87 %), зі змішаною ЕД (69-89 %), органічною ЕД (64-75 %), в осіб літнього віку (52-75 %), у пацієнтів з ІХС (70-73 %), гіперліпідемією (62-73 %), хронічними захворюваннями легень (74-78 %), депресією (59-69 %) та у хворих, які одночасно приймають антигіпертензивні лікарські засоби (62-73 %).
У ході клінічного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування 61 % і 49 % для дози 10 мг і 64 % та 54 % для дози 20 мг варденафілу порівняно з 36 % і 23 % для плацебо.
У ході клінічного дослідження у пацієнтів після простатектомії на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції, збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого акту, та ригідності статевого члена, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо. Частота об’єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс лікування 47 % і 37 % для дози 10 мг і 48 % та 34 % для дози 20 мг варденафілу порівняно з 22 % і 10 % для плацебо.
У ході клінічного дослідження із застосуванням змінюваної дози у пацієнтів з травматичним ушкодженням спинного мозку варденафіл показав суттєве покращення показників домену еректильної функції, здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу, достатнього для успішного здійснення статевого контакту, та ригідності статевого члена, на відміну від плацебо. Кількість пацієнтів, у яких спостерігалося повернення до нормальних показників міжнародного індексу еректильної функції (IIEF), ≥ 26, становила 53 % для варденафілу і 9 % для плацебо. Рівень відповіді стосовно можливості досягти та підтримувати ерекцію серед пацієнтів, які пройшли 3-місячний курс терапії, становив 76 % і 59 % для варденафілу і 41 % та 22 % для плацебо і був клінічно значущим та статистично достовірним (p<0,001).
У ході довготривалих досліджень відзначено збереження безпеки та ефективності застосування варденафілу.
Доклінічні дані з безпеки
Доклінічні дані не вказують на особливий ризик для людей на підставі стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз, генотоксичності, канцерогенності і репродуктивної токсичності.
Діти
Європейська Медична Агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень в усіх підгрупах представників дитячої популяції при лікуванні еректильної дисфункції. Для ознайомлення з інформацією про застосування препарату дітям див. розділ «Діти».
Фармакокінетика
Дослідження біоеквівалентності показали, що таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не є біоеквівалентними препарату Левітра, таблетки вкриті оболонкою, по 10 мг, тому дисперговані таблетки не слід застосовувати як еквівалент таблеткам, вкритим оболонкою.
Всмоктування
Варденафіл, що входить до складу препарату Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, швидко всмоктується після застосування внутрішньо з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові у деяких чоловіків вже через 15 хвилин. Однак у 90 % випадків максимальні концентрації у плазмі крові досягаються через 30-120 хвилин (у середньому через 60 хвилин) після перорального прийому натщесерце. Середня абсолютна оральна біодоступність становить приблизно 15 %.
Після перорального прийому варденафілу AUC та Cmax збільшуються майже дозопропорційно відповідно до рівня рекомендованої дози (5-20 мг).
При прийомі препарату Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, разом з дуже жирною їжею
(57 % жирів) швидкість всмоктування знижується, період досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшується до 60 хвилин, максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) знижується на 20 %. При прийомі варденафілу з їжею, яка містить 30 % жирів, фармакокінетичні параметри (Cmax, tmax та AUC) препарату не змінюються порівняно з показниками при прийомі натщесерце.
Варденафіл швидко всмоктується після прийому препарату Левітра® ОДТ без води. Середній час досягнення Cmax коливається у діапазоні від 45 до 90 хвилин і є подібним або дещо меншим (на 8-45 хвилин), ніж при застосуванні таблеток, вкритих оболонкою. Середній показник AUC варденафілу на тлі застосування варденафілу у формі таблеток, що диспергуються, у дозі 10 мг збільшується на 21-29 % (пацієнти з ЕД середнього віку та пацієнти літнього віку) і 44 % (пацієнти молодого віку), порівняно з показниками для таблеток, вкритих оболонкою, що є наслідком місцевої пероральної абсорбції незначної кількості препарату у ротовій порожнині. Узгодженої різниці середніх показників Cmax між таблетками, що диспергуються, та таблетками, вкритими оболонкою, немає.
У пацієнтів, які приймають препарат Левітра® ОДТ з дуже жирною їжею, не відзначено жодного впливу на AUC та tmax варденафілу, тоді як при застосуванні препарату разом з будь-якою їжею спостерігали зниження Сmax на 35 %. Виходячи з цих даних, встановлено, що препарат Левітра® ОДТ можна приймати незалежно від вживання їжі.
При застосуванні препарату Левітра® ОДТ разом з водою відбувається зниження AUC на 29 %, показник Сmax залишається без змін, а середній показник tmax скорочується на 60 хвилин порівняно з прийомом без води. Таблетки Левітра® ОДТ 10 мг слід приймати не запиваючи рідиною.
Розподіл
Середній стійкий об’єм розподілу (Vss) варденафілу – 208 л, що відображує розподіл у тканинах. Варденафіл та його основні циркулюючі метаболіти (М1) мають високу спорідненість з білками плазми крові, близько 95 % до основної субстанції або М1. Цей зв’язок з білками є незалежним від загальної концентрації варденафілу. Базуючись на вимірюванні варденафілу у спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату, не більше 0,00012 % призначеної дози може бути визначено у спермі пацієнта.
Біотрансформація
Варденафіл, що входить до складу препарату Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково – ізоформами CYP3А5 та CYP2С9.
М1 (головний циркулюючий метаболіт варденафілу у людини) утворюється в результаті дезетилювання варденафілу та підлягає подальшому перетворенню з періодом напіввиведення з плазми крові близько 4 годин. Певна частина М1 знаходиться в системному кровотоці у формі глюкуроніду. Метаболіт М1 виявляє профіль селективності до фосфодіестерази, подібний до наявного у варденафіла та активність in vitro по відношенню до ФДЕ-5 становить близько 28 % порівняно з варденафілом, що призводить до ефективної частки у 7 %.
Середній кінцевий період напіввиведення варденафілу у пацієнтів, які отримують таблетки, що диспергуються, Левітра® ОДТ 10 мг, знаходиться у діапазоні від 4 до 6 годин. Період напівелімінації метаболіту М1 становить 3-5 годин подібно до початкової субстанції препарату.
Виведення
Загальний кліренс препарату становить 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько 4-5 годин. Після прийому внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів, переважно з калом (91-95 % введеної дози), меншою мірою – із сечею (2-6 % дози).
Фармакокінетика окремих груп пацієнтів.
Пацієнти літньоговіку.
У здорових чоловіків віком від 65 років при порівнянні з особами молодшого віку (18-45 років) відзначалося зниження печінкового кліренсу варденафілу. У середньому чоловіки віком від 65 років, які приймали препарат Левітра, таблетки, вкриті оболонкою, мали на 52 % і 34 % вищі показники AUC та Сmax відповідно, ніж особи молодшого віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
AUC та Cmax варденафілу у пацієнтів літнього віку від 65 років, які приймали препарат Левітра® ОДТ, збільшувалися з 31 % до 39 % та з 16 % до 21 % відповідно порівняно з пацієнтами віком до 45 років. Як і в пацієнтів віком до 45 років, так і у пацієнтів віком від 65 років, які приймали препарат Левітра® ОДТ 10 мг 1 раз на добу протягом 10 днів, не відзначалося кумуляції варденафілу у плазмі крові.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі пацієнтів з нормальною функцією нирок.
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення AUC збільшувалося на 21 %, а середня Сmax зменшувалася на 23 % порівняно з такими у здорових добровольців. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу у плазмі крові (AUC i Cmax) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів, які перебувають на діалізі, фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти з печінковою недостатністю.
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлда-П’ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності.
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) середні значення AUC i Cmax варденафілу збільшувалися (AUC на 17 % та Сmax на 22 %) порівняно з такими у здорових добровольців.
У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) середні значення AUC та Сmax варденафілу збільшилися на 160 % та 133 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ «Протипоказання»).
