Лепонекс

Лепонекс ^® (LEPONEX ^®)

CLOZAPINUM N05A H02

Novartis

Склад лікарського засобу:

табл. 25 мг, № 50

Допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, повідон, крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат.

№ UA / 9717/01/01 від 02.06.2009 до 02.06.2014

табл. 100 мг, № 50

Допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, повідон, крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат.

№ UA / 9717/01/02 від 02.06.2009 до 02.06.2014

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Лепонекс - похідне речовина трициклічного дібензодіазепіна, антипсихотичний препарат, що відрізняється від стандартних нейролептиків як своїми фармакологічними властивостями, так і клінічним дією.
У фармакологічних експериментах клозапин НЕ індукує каталепсію і не пригнічує стереотипну поведінку, викликане введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат має не тільки слабку блокуючу дію на дофамінові D ₁ -, D ₂ -, D ₃ - і D ₅ -рецептори, але проявляє також високу ефективність щодо D _{4-рецепторів,} а також має анти-α-адренергічні, антихолинергическое, антигістамінний, антисеротонінергічні дію.
Лепонекс проявляє швидкий і виражений седативний ефект і здійснює сильний антипсихотичний вплив, зокрема у пацієнтів, резистентних до лікування іншими препаратами. У таких випадках Лепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативною. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення відзначали приблизно у третини пацієнтів, а при продовженні терапії до 12 міс - приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також було показано, що тривале застосування препарату Лепонекс знижувало ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним порушенням. Чи не проводилося досліджень гострого ефекту короткострокового лікування суїцидальності або антисуїцидальних ефекту у пацієнтів з іншими психічними розладами, тому не рекомендується застосування Лепонекс у цієї категорії хворих. Препарат не можна призначати пацієнтам з депресією з психотичними симптомами.
Крім того, епідеміологічні дослідження показали, що частота самогубств і суїцидальних спроб, була приблизно в 7 разів нижче серед пацієнтів, які отримували лікування Азапіном, ніж у пацієнтів з шизофренією, які отримували клозапін.
При застосуванні препарату Лепонекс важкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія або різко виражений паркінсонізм практично не розвиваються, а паркінсоноподібних побічні ефекти та акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Лепонекс не підвищує або майже не підвищує рівень пролактину, що дозволяє уникнути таких небажаних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галанторея і імпотенція.
Фармакокінетика
абсорбція
Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95%. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні клозапин, активна речовина Азапіну, зазнає помірний метаболізм; абсолютна біодоступність становить 50-60%. У стаціонарному стані на тлі двократного прийому препарату C _max в крові досягається в середньому через 2,1 год (від 0,4 до 4,2 год).
Було встановлено, що в період стаціонарного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (2 рази на день) відмічається лінійне дозопропорціональное збільшення AUC і максимальних і мінімальних рівнів в плазмі крові.
Розподіл / метаболізм
Обсяг розподілу становить 1,6 л/кг маси тіла.
Зв'язування клозапина з білками плазми крові становить близько 95%.
Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один з його основних метаболітів - десметил-клозапин. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше і менш тривалий.
виведення
Виведення клозапина має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 год (6-26 год).
Після одноразових доз 75 мг середній T _½ становив 7,9 ч. Це значення збільшилося до 14,2 год при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом не менше 7 днів.
Лише незначна кількість незміненого препарату було виявлено в сечі та калі. Близько 50% прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею і 30% - з калом.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Хоча фармакокінетичні дослідження не проводилися, дані про біотрансформації і виведення Азапіну вказують на необхідність особливої обережності при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки, жовчовивідних шляхів або нирок. Клозапин протипоказаний при важких випадках таких захворювань через ризик акумуляції.

Показання

Стійка до терапії шизофренія
Лепонекс слід призначати тільки тим пацієнтам з шизофренією, які резистентні до терапії або толерантні до стандартних нейролептиків з наступними визначеннями.
Критерій «резистентність до стандартних нейролептиків» застосовується, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не привели до адекватного клінічного поліпшення.
«Непереносимість стандартних нейролептиків» застосовується, коли виникають важкі некеровані побічні ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія) та роблять неможливою ефективну нейролептичних терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.
Ризик рецидиву суїцидальних спроб
Лепонекс показаний для тривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним порушенням, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.
Психотичні розлади протягом терапії при хворобі Паркінсона
Лепонекс показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються при хворобі Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія виявилася неефективною.
Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю психотичних симптомів та / або поява функціонально неприйнятного збільшення вираженості моторних симптомів після застосування наступних заходів:
скасування антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;
спроба знизити дозу допамінергічних антипаркинсонических препаратів.

Спосіб застосування

дозу слід підбирати індивідуально. Кожному пацієнту необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу.
Загальну добову дозу можна розділити на нерівні дози, найбільшу з них слід прийняти перед сном.
Рекомендується наступне дозування:
Стійка до терапії шизофренія
Початкова доза
У 1-й день призначають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, після чого 1 або 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При гарній переносимості доза може бути підвищена поступово до 25-50 мг/добу з метою досягнення рівня дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього, при необхідності добова доза може бути підвищена до 50-100 мг з інтервалами 2 рази в тиждень або бажано щотижня.
терапевтичний діапазон
У більшості пацієнтів настання антипсихотичної ефективності можна очікувати при застосуванні дози 300-450 мг/добу за 2-4 прийоми. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися низькі добові дози, в той час як іншим можуть знадобитися дози до 600 мг/добу.
Максимальна доза
Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні вищі дози; в таких випадках максимально допустимою дозою є 900 мг/добу, з максимальним індивідуальним приростом 100 мг. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливо в дозах, що перевищують 450 мг/добу.
підтримуюча доза
Після досягнення максимального терапевтичного ефекту багато пацієнтів можуть перейти на застосування в підтримуючих дозах. Для цього рекомендується поступово знижувати дозу препарату. Лікування слід проводити не менше 6 міс. Якщо добова доза не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразове вечірнє застосування препарату.
скасування терапії
У разі запланованого припинення лікування препаратом Лепонекс рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. При необхідності різкої відміни препарату (наприклад через лейкопенії) слід пильно спостерігати за станом пацієнта через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов'язаної з холинергическим рикошет-ефектом (наприклад посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювота і діарея).
поновлення терапії
Якщо після останнього прийому препарату Лепонекс пройшло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 або 2 рази в 1-й день. Якщо ця доза препарату переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати вкрай обережно.
Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію препаратом Лепонекс
Як правило, Лепонекс не слід призначати в комбінації з іншими нейролептиками. Якщо ж лікування препаратом Лепонекс необхідно почати у пацієнта, який вже отримує лікування нейролептиками перорально, рекомендується, по можливості, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом 1 тижня. Лікування препаратом Лепонекс може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 годин після повного припинення прийому іншого нейролептика.
Застосування у дітей та підлітків
Безпека і ефективність препарату Лепонекс були встановлені для дітей і підлітків (у віці до 18 років).
Застосування у пацієнтів похилого віку
Рекомендується починати лікування з особливо низької дози препарату (в 1-й день - 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше 25 мг/добу.
При лікуванні пацієнтів з наявністю в анамнезі пароксизму або порушень з боку серцево-судинної системи, нирок або печінки рекомендується нижча початкова доза та повільніше її підвищення.
Регулювання дози потрібно для пацієнтів, які отримують препарати, що взаємодіють з Азапіном, такі як бензодіазепіни, карбамазепін або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.
Зниження ризику суїцидальних спроб у пацієнтів з шизофренією або шизоїдними розладами
Рекомендації щодо дозування і способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.
Психотичні розлади, що розвиваються при хворобі Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія виявилася неефективною
Початкова доза
Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (½ таблетки 25 мг), прийнята як разова доза ввечері. Подальше підвищення дози повинно бути на 12,5 мг, з максимальним підвищенням в 2 рази в тиждень до 50 мг, дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижні. Загальну добову дозу переважно приймати одноразово ввечері.
підтримуюча доза
Середня ефективна доза, як правило, становить 25-37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом не менше 1 тижня в дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільного терапевтичного відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг/тиждень.
Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.
Підвищення дози слід обмежити або припинити, якщо виникають ортостатичнагіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. АТ слід контролювати протягом перших тижнів лікування.
Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває мінімум 2 тижні, можливо підвищення дози нейролептика, якщо воно базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азапіну можна підвищити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або в 2 прийоми.
закінчення терапії
Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг, мінімум за 1 тиждень (краще 2 тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії або агранулоцитозу. У цій ситуації уважний психічний контроль за пацієнтом необхідний з моменту поновлення симптомів.

Протипоказання:

підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого компонента препарату;
неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);
порушення функції кісткового мозку;
епілепсія, що не піддається контролю;
алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стану;
судинний колапс і / або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;
тяжкі порушення з боку нирок або серця, міокардит;
гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
паралітична непрохідність кишечника;
клозапин не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть викликати агранулоцитоз; не слід також застосовувати одночасно депо-нейролептики.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ:

при оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); рідко (> 1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі випадки.
З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто - лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; рідко: лімфопенія; дуже рідко - тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія.
Гранулоцитопенія і / або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії клозапином. Хоча агранулоцитоз в більшості випадків проходить після відміни лікування, він може привести до сепсису і виявитися смертельним. Більшість випадків агранулоцитозу (близько 70%) розвиваються протягом перших 18 тижнів терапії. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко скасувати прийом препарату. Тому слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові. Можуть розвиватися лейкоцитоз і / або еозинофілія невідомої етіології, особливо протягом кількох перших тижнів терапії.
Порушення обміну речовин: часто / дуже часто - збільшення маси тіла (4-31%), яке може бути суттєвим; рідко - порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет навіть у пацієнтів без гіперглікемії або цукрового діабету в анамнезі; дуже рідко - важка гіперглікемія, яка іноді призводить до кетоацидозу або гиперосмолярной комі навіть у пацієнтів без гіперглікемії або цукрового діабету в анамнезі; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.
Порушення психіки: рідко: занепокоєння, збудження.
З боку нервової системи: дуже часто - сонливість і седативний ефект (39-46%), запаморочення (19-27%); часто - нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м'язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні припадки, судоми, міоклонічні посмикування; рідко - сплутаність свідомості, делірій.
Клозапин може викликати зміни показників ЕКГ, включаючи комплекси спайки та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може викликати міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою ймовірністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією в анамнезі. У таких випадках необхідно знизити дозу і при необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціалу пригнічувати функцію кісткового мозку. При призначенні інших протисудомних препаратів слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Були повідомлення про судоми з летальним результатом.
Екстрапірамідні симптоми легше і менш часті, ніж країни, що розвиваються при прийомі стандартних нейролептиків. Гостра дистонія не була підтверджена як небажаний ефект терапії клозапином.
Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування клозапином разом з іншими нейролептиками, отже причинний зв'язок не можна встановити. При прийомі Азапіну зменшувалася вираженість симптомів пізньої дискінезії, які розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.
Рідкісними були повідомлення про злоякісному нейролептичному синдромі у пацієнтів, які отримували монотерапію клозапином або разом з препаратами літію, або з іншими препаратами центральної дії. У таких випадках препарат слід негайно відмінити та почати інтенсивну терапію. Основними симптомами злоякісного нейролептичного синдрому є ригідність, гіпертермія, зміни свідомості та вегетативна лабільність.
З боку серця: дуже часто - тахікардія (25%, особливо в перші кілька тижнів лікування); дуже рідко - зупинка серця.
Можуть часто розвиватися зміни показників ЕКГ (депресія сегмента ST, згладжування і інверсія T-хвилі, порушення провідності). Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардиті (з перикардіальним випотом або без нього), кардіоміопатії і міокардит (з еозинофілією або без неї), деякі з них виявилися смертельними. Клінічні симптоми можуть нагадувати такі інфаркту міокарда або грипу. Слід розглянути можливість діагнозу міокардиту у пацієнтів, які застосовують клозапін, у яких розвивається тахікардія в стані спокою, що супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності, а при підтвердженні цього діагнозу лікування слід скасувати.
Дуже рідкісними були повідомлення про кардіоміопатії. При діагностуванні кардіоміопатії застосування препарату слід припинити.
З боку судинної системи: часто - артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе; рідко - тромбоемболія, включаючи летальні випадки та випадки, що виникають в комбінації з некрозом органів (наприклад кишечника); судинний колапс в результаті тяжкої гіпотензії, особливо в зв'язку з різким підвищенням дози, з потенційно серйозним наслідком зупинки серця або дихання.
Частота і ступінь тяжкості гіпотензії залежать від швидкості та кількості підвищеної дози.
З боку дихальної системи: рідко - аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи); дуже рідко - пригнічення / зупинка дихання. Були повідомлення про пневмонії, яка розвивалася протягом застосування препарату (зв'язок незрозуміла).
З боку травної системи: дуже часто - запор (14-25%), гіперсалівація (31-48%); часто - нудота, блювання, сухість у роті; рідко: дисфагія; дуже рідко - збільшення слинної залози, непрохідність кишечника, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.
З боку печінки, жовчовивідних шляхів і підшлункової залози: часто - підвищення печінкових ферментів; рідко - гепатит, жовтяниця, гострий панкреатит; дуже рідко - фульмінантний некроз печінки.
Якщо у пацієнта розвивається жовтяниця, препарат слід негайно відмінити.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко - шкірні реакції.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - нетримання сечі, затримка сечі; дуже рідко - інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.
З боку репродуктивної системи: дуже рідко - пріапізм, імпотенція, зміни в еякуляції, дисменорея.
Загальні порушення: часто - стомлюваність, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення і температури тіла.
Лабораторні показники: рідко - підвищення рівня КФК; дуже рідко - гіпонатріємія.
Смертельні випадки на протязі лікування
Відомо, що у пацієнтів з психічними захворюваннями, які застосовують стандартні нейролептики, може статися раптова смерть невстановленої етіології, але також вона може наступити у пацієнтів, які не отримують лікування.
Подібні епізоди відзначали при застосуванні клозапіну навіть у пацієнтів молодшого віку. Можливо, причина полягає в небажаних впливах клозапина на серцево-судинну систему (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія, міокардит).

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ:

потенційними важкими побічними ефектами терапії клозапином є гранулоцитопенія і агранулоцитоз, що розвиваються зі встановленою частотою 3 і 0,7% відповідно. Агранулоцитоз може загрожувати життю.
Частота захворюваності та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, істотно знизилися з моменту впровадження моніторингу кількості лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів. Тому запобіжні заходи є обов'язковими.
Через цих ризиків застосування клозапіну обмежується тільки пацієнтами з шизофренією або з психотичними розладами, що розвиваються при хворобі Паркінсона, які продемонстрували відсутність відповіді або з неадекватною реакцією на інші нейролептики або у яких розвиваються важкі екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема пізня дискінезія) при прийомі інших нейролептиків.
Лепонекс можна призначати пацієнтам з шизофренією або шізоаффектівнимі розладами, яким, виходячи з їх історії хвороби або поточної клінічної картини, загрожує тривалий ризик рецидиву суїцидальної поведінки.
Застосування Азапіну у всіх зазначених групах пацієнтів проводиться при дотриманні наступних умов: перед початком терапії препаратом Лепонекс повинні бути нормальними кількість лейкоцитів (≥3,5 х 10 ⁹ / л [3500 / мм ^3]) і лейкоцитарна формула, пацієнтам слід проводити моніторинг кількості лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютного числа нейтрофілів через регулярні проміжки часу в період лікування (щотижня в перші 18 тижнів, потім 1 раз на місяць) і протягом 1 місяця після повного скасування Азапіну.
Пацієнтам з патологічними змінами крові в анамнезі, індукованими прийомом медикаментів, ні в якому разі не можна призначати Лепонекс.
Лікарі, які призначають цей препарат, повинні повністю дотримуватися всіх необхідних заходів безпеки.
Під час кожної консультації необхідно нагадувати пацієнтові, що застосовує Лепонекс, про необхідність негайно звернутися до лікаря при виникненні будь-якої інфекції. Особливу увагу слід приділяти грипоподібним або інших симптомів, таким як підвищення температури тіла або біль в горлі, що вказує на можливий розвиток інфекції. У таких випадках слід негайно провести загальний клінічний аналіз крові.
Спеціальні запобіжні заходи
гематологія
З огляду на ризик агранулоцитозу, необхідно обов'язково дотримуватися наступних правил безпеки.
Одночасно з клозапином не застосовуються лікарські препарати, що володіють вираженим пригнічують на функцію кісткового мозку. Крім того, слід уникати одночасного застосування препарату з депо-нейролептиками, які в зв'язку зі своїм потенційним пригнічують функцію кісткового мозку повільно виводяться з організму в надзвичайних ситуаціях, наприклад, при гранулоцитопенії.
Пацієнтам з первинними порушеннями з боку кісткового мозку в анамнезі, Лепонекс слід призначати тільки в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії перевищує ризики. Такі пацієнти перед початком лікування повинні пройти обстеження у гематолога.
Перед призначенням Азапіну пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії необхідно отримати згоду гематолога.
Моніторинг кількості лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів
За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно визначити кількість лейкоцитів у лейкоцитарній формулі, щоб переконатися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥3,5 х 10 ⁹ / л [3500 / мм ^3] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥2,0 х 10 ⁹ / л [2000 / мм ^3]). кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютна кількість нейтрофілів слід контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, в подальшому - не рідше 1 разу на місяць протягом усього лікування і протягом 1 місяця після повного припинення застосування Азапіну. Під час кожного візиту необхідно нагадувати пацієнту про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, біль у горлі або інших грипоподібних симптомів. у таких випадках слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.
Переривання курсу терапії через причин, не пов'язаних з гематологічними показниками
Тим пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більш ніж на 3 дні, але менш ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль може здійснюватися не частіше, ніж 1 раз в 4 тижні. Якщо ж терапія Азапіном була припинена на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль.
Зниження кількості лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів
Якщо в перші 18 тижнів лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5 х 10 ⁹ / л (3500 / мм ³⁾ і 3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ³⁾ і / або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2, 0 10 ⁹ / л (2000 / мм ³⁾ і 1,5 х 10 ⁹ / л (1500 / мм ^3), аналізи гематологічних показників необхідно проводити мінімум 2 рази на тиждень. Така ж схема застосовується, якщо після 18 тижнів терапії показники кількість лейкоцитів знижується до 3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ³⁾ і 2,5 х 10 ⁹ / л (2500 / мм ³⁾ і / або абсолютна кількість нейтрофілів до 1,5 х 10 ⁹ / л (1500 / мм ³⁾ і 1,0 х 10 ⁹ / л (1000 / мм ^3).
Крім того, якщо відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів у порівнянні з вихідним рівнем, необхідно провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. «Значне зниження» визначається як одноразове зниження кількості лейкоцитів до 3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ³⁾ або більше, або загальне зниження до 3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ³⁾ або більше протягом 3 тижнів.
Негайне припинення вживання терапії Азапіном
Якщо протягом перших 18 тижнів терапії кількість лейкоцитів <3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ³⁾ і / або абсолютне число нейтрофілів <1,5 х 10 ⁹ / л (1500 / мм ^3), або якщо після перших 18 тижнів терапії кількість лейкоцитів <2,5 х 10 ⁹ / л (2500 / мм ³⁾ або абсолютна кількість нейтрофілів <1,0 х 10 ⁹ / л (1000 / мм ^3), Лепонекс негайно відміняють. Підрахунок кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули слід виконувати щодня, а пацієнта уважно спостерігати щодо виникнення у нього грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Після скасування Азапіну гематологічний контроль слід продовжувати до повернення показників до вихідного рівня.
Якщо після відміни Азапіну спостерігається зниження кількості лейкоцитів <2,0 х 10 ⁹ / л (2000 / мм ³⁾ або абсолютного числа нейтрофілів <1,0 х 10 ⁹ / л (1000 / мм ^3), лікування цього стану необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.
Якщо це можливо, пацієнта необхідно помістити в спеціалізований гематологічний бокс, йому можуть бути показані захисна ізоляція і введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора або гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Терапію колонієстимулюючим фактором рекомендується припиняти після збільшення числа нейтрофілів до рівня, що перевищує 1,0 х 10 ⁹ / л (1000 / мм ^3).
Через ризик септичного шоку антибіотикотерапію необхідно почати негайно в разі розвитку інфекції.
Пацієнтам, яким Лепонекс скасували через дефіцит лейкоцитів (див. Вище), не можна призначати Лепонекс повторно. Для підтвердження результатів аналізів крові рекомендується провести підрахунок кількості через 2 дні поспіль. Однак Лепонекс слід скасувати вже після отримання результатів першого аналізу крові.
За призначенням лікаря рецепти на отримання Лепонекс повинні бути позначені як «повний аналіз крові».
Застосування препарату слід скасувати, якщо кількість еозинофілів перевищує 3,0 х 10 ⁹ / л (3000 / мм ^3); відновлювати лікування слід тільки після зниження числа еозинофілів <1,0 х 10 ⁹ / л (1000 / мм ^3).
У разі розвитку тромбоцитопенії слід припинити застосування клозапіну, якщо кількість тромбоцитів знижується <50 х 10 ⁹ / л (50 000 / мм ^3).
Інші запобіжні заходи
кардіотоксичність
Пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі або з виявленими під час медичного обстеження відхиленнями в серцево-судинній системі повинні звернутися до фахівця для подальшого обстеження, яке повинно включати ЕКГ. Таким пацієнтам показано застосування Азапіну тільки якщо очікувана користь виражено перевищує ризики. Лікар повинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до лікування.
Під час терапії клозапином може розвинутися ортостатична гіпотензія з / без втрати свідомості. У рідкісних випадках (приблизно у 1 на 3000 пацієнтів) колапс може бути важким і може супроводжуватися зупинкою серця і / або дихання з можливим летальним результатом. Такі реакції розвиваються частіше за все на початковому етапі підвищення дози препарату у зв'язку зі швидким підвищенням дози. У дуже рідкісних випадках їх навіть відзначали після першої дози препарату. Подібні ускладнення виникають частіше при одночасному застосуванні бензодіазепінів або інших психотропних засобів. На початку терапії Азапіном необхідний ретельний медичний контроль.
Контроль АТ в положенні стоячи та лежачи слід проводити в перші тижні лікування у пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Тахікардія, що виникає в спокої і супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності, може виникати в окремих випадках в перші 2 місяці лікування та дуже рідко - пізніше. Якщо ці симптоми виникають, особливо в період підвищення дози, слід призначати діагностичні засоби якнайшвидше, щоб виключити міокардит. Симптоми міокардиту, спричиненого застосуванням клозапіну, можуть також нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу.
Були повідомлення про летальні випадки.
При підозрі на міокардит або кардиомиопатию застосування клозапіну слід негайно скасувати, а пацієнт повинен відразу звернутися до кардіолога.
Такі ж ознаки та симптоми можуть також розвинутися і на пізніх етапах терапії та можуть бути пов'язані з кардіоміопатією. У подібних випадках показано проведення подальших обстежень. При підтвердженні діагнозу кардіоміопатії застосування препарату слід відмінити. Пацієнтам з клозапин-індукованим міокардитом або кардіоміопатією не можна знову призначати клозапін.
У деяких випадках міокардиту (близько 14%) і перикардиту / перикардіальної випоту одночасно повідомлялося про розвиток еозинофілії; проте невідомо, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.
Під час терапії клозапином необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнтів з епілепсією, оскільки були повідомлення про дозозалежних пароксизмах. У таких випадках дозу слід знизити та, при необхідності, призначити протисудомну терапію.
У пацієнтів з пароксизмами в анамнезі або з порушеннями з боку серцево-судинної системи або нирок (важкі порушення з боку печінки, нирок і серцево-судинної системи є протипоказаннями) лікування слід починати з одноразової дози 12,5 мг в 1-й день, а підвищення дози слід проводити повільно і з невеликим приростом.
Пацієнти з існуючим захворюванням печінки в стабільному стані можуть застосовувати Лепонекс, але необхідно регулярно перевіряти функцію печінки. Під час лікування Азапіном у будь-якого пацієнта з симптомами можливого захворювання печінки (наприклад нудота, блювота, втрата апетиту), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічно значимого підвищення цих показників або появи симптомів жовтяниці, лікування клозапином слід припинити. Відновити його можна тільки за умови нормалізації показників функції печінки. У таких випадках необхідний ретельний моніторинг.
Були повідомлення про випадки цукрового діабету і важкої гіперглікемії, які в окремих випадках призводили до кетоацидозу або гиперосмолярной комі, навіть у пацієнтів, без гіперглікемії або цукрового діабету в анамнезі. Не було встановлено причинний зв'язок з Азапіном, хоча у більшості пацієнтів рівень глюкози в крові повертався до норми після відміни препарату. У деяких випадках повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія клозапина на метаболізм глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом в анамнезі не досліджувалась. У пацієнтів, що приймають клозапін, у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. У пацієнтів з вираженою гіперглікемією, пов'язаної з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування препарату.
Під час терапії клозапином у пацієнтів можуть зберігатися транзиторне підвищення температури тіла вище 38 °C, з піком захворюваності в перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури тіла, як правило, доброякісний. Іноді це може бути пов'язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість інфекції, що лежить в основі цього явища, або розвиток агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою тіла в якості можливої причини слід розглядати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.
Лепонекс може викликати седативний ефект і збільшення маси тіла, тим самим підвищуючи ризик розвитку тромбоемболії, тому необхідно уникати іммобілізації пацієнтів.
Лепонекс притаманні антихолінергічні властивості, які можуть надавати небажані ефекти на весь організм. Ретельний моніторинг необхідний при збільшенні передміхурової залози та закритокутовійглаукомі. Ймовірно, через своїх антихолинергических властивостей Лепонекс може призводити до порушення перистальтики кишечника різної тяжкості: від запору до каловой пробки, кишкової непрохідності та паралітичної непрохідності кишок. Рідко ці випадки можуть бути смертельними.
З особливою обережністю необхідно лікувати пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, які напевно можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, наприклад різні нейролептики, антидепресанти та антипаркинсонические кошти), оскільки такі препарати можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.
З особливою обережністю необхідно призначати клозапін одночасно з іншими бензодіазепінами (або іншими препаратами центральної дії).
У пацієнтів, що приймають Лепонекс, може виникати ортостатична гіпотензія. Рідко отримували звіти про тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти похилого віку, особливо з порушеною серцевою функцією, можуть бути більш схильні до цих ефектів, ніж інші особи.
Деякі пацієнти похилого віку можуть бути особливо схильні до антихолинергическим ефектів клозапіну (наприклад затримка сечовипускання і запор).
Застосування в період вагітності та годування груддю. Немає клінічних даних щодо застосування даного препарату у вагітних.
Дослідження фертильності та ранніх етапів ембріонального розвитку на щурах показали вплив на імплантацію і розвиток плода при застосуванні в дозах, починаючи з 20 мг/кг маси тіла. Вплив на щурів було вище приблизно в 6 разів, ніж вплив на людей після прийому 0,74 мг/кг маси тіла. Повідомлялося про аборти у 5 кроликів, які отримали дозу 20 мг/кг маси тіла. Були також повідомлення про вплив на постнатальний розвиток, але їх значення для оцінки небезпеки для людини невідомо.
Контрольованих досліджень за участю людей не проводили та тому безпека застосування препарату в період вагітності не встановлена. Таким чином, препарат слід призначати вагітним тільки в тому випадку, коли очікуваний ефект лікування для матері чітко перевищує можливий ризик для плоду.
В результаті переходу з іншого нейролептика на прийом клозапіну можливе відновлення нормальної менструальної функції. Жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними методами контрацепції.
В ході досліджень на тваринах клозапин був виявлений в грудному молоці. Тому матері, які застосовують клозапін, не повинні годувати груддю.
Діти. Безпека і ефективність лікування клозапином для дітей не встановлені, тому препарат не призначають дітям та підліткам.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Клозапин погіршує реакції пацієнта і його здатність керувати транспортними засобами та користуватися інструментами або механізмами. У зв'язку зі здатністю препарату проявляти седативний ефект і знижувати поріг пароксизмів пацієнтам слід уникати керування автомобілем або роботи з механізмами, особливо в перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими

фармакодинамічні взаємодії
Одночасно з клозапином не слід застосовувати препарати, які істотно пригнічуючий вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати клозапин з депо-нейролептиками тривалої дії (що володіють пригнічують функцію кісткового мозку потенціалом), оскільки ці речовини при необхідності не можуть бути швидко виведені з організму, наприклад, в разі нейтропенії.
Клозапин може посилювати дію алкоголю та інгібіторів МАО на центральну нервову систему, а також депресивний ефект наркотичних засобів, антигістамінних препаратів і бензодіазепінів на ЦНС. Були повідомлення про летальні випадки при застосуванні комбінації клозапіну з подібними речовинами (включаючи метадон).
Особлива обережність потрібна, коли клозапин призначають в комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами або призначають пацієнтам, які отримували подібні препарати за кілька днів до початку застосування препарату, оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який в окремих випадках може бути важким і приводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.
Одночасний прийом літію або інших препаратів, що впливають на центральну нервову систему, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.
Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, що володіють антихолінергічною, антигіпертензивних ефектами або властивістю пригнічувати дихання.
Завдяки своїм анти-α-адренергічних властивостями, клозапін може знижувати прессорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважним α-адренергічних дією і усувати пресорну дію адреналіну.
Клозапин може знижувати поріг пароксизмів, тому може виникнути потреба в регулюванні дози протиепілептичного засобу. Були отримані окремі повідомлення про важких епілептичних нападах, включаючи появу нападів у пацієнтів без епілепсії, а в окремих випадках - про розвиток деліріум при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвої кислотою. Можливо, ці ефекти розвиваються через фармакодинамічної взаємодії, механізм якого визначений не був.
Лепонекс може підвищувати плазмові концентрації препаратів, що володіють високим зв'язуванням з білками (наприклад варфарину і дигоксину) за рахунок їх переміщення з білків плазми крові. При необхідності слід коригувати дози речовин, які зв'язуються з білками.
фармакокінетичні взаємодії
Клозапин є субстратом для багатьох ізоферментів CYP 450, зокрема, 3A4, 1A2 і 2D6. Ризик метаболічних взаємодій, викликаних дією окремої ізоформи, повинен бути зведений до мінімуму. Однак слід уважно спостерігати за плазмовими рівнями клозапина у пацієнтів, які отримують одночасне терапію іншими засобами, які наближені до одного або більше цим ферментам.
Одночасне застосування речовин, які впливають на ці ізоферменти, може привести до підвищення або до зниження рівнів клозапіну в плазмі крові та / або препаратів, що приймаються одночасно.
Теоретично клозапин може викликати підвищення плазмових рівнів трициклічнихантидепресантів, фенотіазинів і антиаритмічних засобів IC класу, які характеризуються зв'язуванням з цитохромом P450 2D6. Тому може виявитися необхідним призначення більш низьких доз, ніж зазвичай. Однак до сих пір повідомлень про клінічно значущому взаємодії не було.
Комбінація клозапина з речовинами, які, як відомо, впливають на активність ізоферментів сімейства CYP 450, може призвести до підвищення або зниження плазмових рівнів клозапіну.
інгібітори
Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP 1A2, 3A4 і 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP 3A4), кларитроміцин або азитроміцин з високими дозами клозапіну, призводило до підвищення рівня клозапіну в плазмі крові та розвитку небажаних ефектів.
Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які отримували препарат одночасно з флувоксаміном (інгібітор CYP 3A4 і CYP 1A2; до 10-кратного збільшення) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP 1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP 2C8 / 9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP 2D6; до 2-кратного збільшення) або циталопрам (можливо, є слабким інгібітором CYP 1A2 с, ймовірно, найнижчим потенціалом з усіх СИОЗС з розвитку клінічно значущих взаємодій ). Однак були повідомлення про клінічно значущих взаємодіях після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищені концентрації клозапіну також відзначали у пацієнтів, які отримували препарат в комбінації з венлафаксином.
Азольні антімікотікі та інгібітори протеази є сильнодіючими інгібіторами / індукторами CYP 3A4. Отже, можна очікувати, що вони також викликають клінічно значущі взаємодії з клозапином. Однак нині повідомлень про взаємодію не було.
субстрати
Кофеїн (субстрат CYP 1A2) може підвищувати плазмові рівні клозапіну. Після 5 днів без прийому кофеїну рівні клозапіну в плазмі крові знижуються приблизно на 50%. Про це слід пам'ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, випитих щодня. Значне підвищення рівня клозапіну і N-десметил-клозапина відзначали, коли супутнє лікування було призначено з 2 · 250 мг ципрофлоксацину. Отримано звіти про взаємодію норфлоксацина і еноксацин.
індуктори
Препарати, які індукують CYP 3A4 (наприклад карбамазепін і рифампіцин), можуть знижувати плазмові рівні клозапіну. Скасування одночасного застосування карбамазепіну приводила до підвищення плазмових рівнів клозапіну.
Було встановлено, що одночасне застосування фенітоїну зменшує плазмовий рівень клозапина, що призводить до зниження ефективності раніше ефективної дози клозапіну.
Куріння індукує CYP 1A2. Тому раптова відмова від куріння у завзятих курців може призвести до підвищення плазмових рівнів клозапіну і, таким чином, до посилення небажаних ефектів.
Омепразол є індуктором CYP 1A2 і CYP 3A4, а також інгібітором CYP 2C19. Були окремі повідомлення про взаємодію з інгібіторами протонної помпи (підвищені концентрації клозапіну при прийомі з омепразолом і пантопразолом або комбінаціями ланзопразолу і пароксетину).

Умови та термін зберігання

сильна передозування (випадково або з метою здійснення самогубства) є серйозною небезпекою для пацієнта!
У разі гострої умисної або випадкового передозування препаратом, про результат якої стало відомо, смертність становить близько 12%. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційної пневмонією і виникли після прийому препарату в дозах, що перевищують 2000 міліграма. Отримано повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, викликаної прийомом в дозі вище 10 000 мг. Однак у кількох дорослих пацієнтів, переважно у не застосовували клозапин раніше, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, які загрожували життю, і в одному випадку - до смерті. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг приводив до вираженого седативного ефекту або комі, але без летального результату.
Ознаки та симптоми
Сонливість, летаргія, кома, арефлексія; сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій; екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми, підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору; коливання температури тіла (можливе значне зниження температури тіла); артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія (особливо AV-блокада і екстрасистолія), порушення провідності серця; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання.
лікування
Специфічний антидот не відомий. Показані такі неспецифічні заходи:
негайне і повторне промивання шлунка з подальшим введенням активованого вугілля протягом 6 годин після застосування препарату. Перитонеальний діаліз і гемодіаліз навряд чи будуть ефективними;
кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг);
постійний контроль електролітів і кислотно-лужної рівноваги;
перитонеальний діаліз або гемодіаліз в разі олигурии або анурії (хоча це істотно не прискорить швидкість виведення з-за високого зв'язування препарату з білками).
Деякі симптоми, які можуть реагувати на медикаментозне лікування:
антихолінергічні ефекти: парасімпатоміметіческіе речовини - фізостигмін (проникає через гематоенцефалічний бар'єр), піридостигмін або неостигмін;
аритмія: препарати калію, бікарбонату натрію або дигіталісу, в залежності від симптоматики; хінідин і прокаїнамід протипоказані;
гіпотензія: інфузія альбуміну або плазмозамінників. Допамін і ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами кровообігу. Епінефрин і інші β-симпатоміметики протипоказані (можуть збільшити розширення судин);
судоми: діазепам або фенітоїн повільно в / в. Барбітурати тривалої дії протипоказані.
Через можливість розвитку затримки реакцій пацієнта слід спостерігати протягом не менше 5 днів.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 30 °C.