Оскільки кветіапін застосовується для декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки лікарського засобу з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.
Діти.
Кветіапін не рекомендується для застосування дітям та підліткам до 18 років через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові, блювання, риніт, синкопе, або можуть мати різні наслідки для дітей та підлітків (екстрапірамідні симптоми та дратівливість), а також відзначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.
Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчали протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.
Відомо, що під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень з участю пацієнтів дитячого віку терапія кветіапіном супроводжувалася підвищеною, порівняно з плацебо, частотою екстрапірамідних симптомів у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії (див. розділ «Побічні реакції»).
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення.
Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (суїцидальних подій і проявів). Цей ризик зберігається до настання значущої/достовірної ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших кількох або більше тижнів лікування, за пацієнтами слід ретельно спостерігати до настання такого покращення. Відповідно до загального клінічного досвіду ризик суїциду може зростати на ранніх стадіях одужання.
Крім того, лікарям необхідно враховувати потенційний ризик суїцидальних подій і проявів після різкого припинення лікування кветіапіном через наявність відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.
Інші психічні захворювання, через які призначають кветіапін, також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком суїцидальних подій і проявів. Разом з цим, такі стани можуть протікати одночасно з тяжкими депресивними епізодами. Отже, при лікуванні пацієнтів з іншими психічним розладами слід вживати таких самих запобіжних заходів, як і при лікуванні пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами.
Відомо, що пацієнти з суїцидальними подіями та проявами в анамнезі або ті, хто демонструє значний рівень суїцидального мислення до початку терапії, мають вищий ризик суїцидальних думок або спроб суїциду та повинні знаходитися під ретельним наглядом під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів у дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищення ризику виникнення суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.
Медикаментозна терапія, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози має супроводжуватися ретельним наглядом, особливо за особами з високим ризиком. Пацієнтів (та тих, хто за ними доглядає) потрібно попередити про необхідність контролю щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і при появі цих симптомів про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою.
У короткотривалих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях з участю пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами при біполярному розладі спостерігався підвищений ризик суїцидальних подій і проявів у молодих пацієнтів (віком до 25 років), яких лікували кветіапіном, порівняно з тими, хто отримував плацебо (3,0 % проти 0 % відповідно).
У клінічних дослідженнях серед пацієнтів з великим депресивним розладом (ВДР) частота суїцидальних подій і проявів у молодих пацієнтів (віком до 25 років) становила 2,1 % (3/144) у групі, що приймала кветіапін, та 1,3 % (1/75) у групі плацебо. Популяційний ретроспективний аналіз застосування кветіапіну при лікуванні пацієнтів з ВДР виявив підвищення ризику самоушкоджень і суїциду у пацієнтів віком від 24 до 64 років без самоушкоджень в анамнезі під час застосування кветіапіну з іншими антидепресантами.
Метаболічний ризик.
З огляду на виявлений ризик погіршення метаболічного профілю, у т. ч. зі змінами маси тіла, рівня глюкози та ліпідів у крові, що спостерігалися під час клінічних досліджень, необхідно оцінювати метаболічні показники пацієнта на початку лікування, а зміни цих показників слід регулярно контролювати протягом курсу лікування. Погіршення цих показників слід коригувати з огляду на клінічну доцільність.
Екстрапірамідні симптоми.
У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях з участю дорослих пацієнтів застосування кветіапіну було пов’язане з підвищенням частоти екстрапірамідних симптомів порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при тяжких депресивних епізодах на тлі біполярного розладу та тяжкого депресивного розладу.
Застосування кветіапіну було пов’язане з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним або таким, що спричиняє стрес, неспокоєм та потребою рухатися, що часто супроводжувалася нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Виникнення цих явищ найбільш імовірне протягом перших кількох тижнів лікування. Збільшення дози цим пацієнтам може зашкодити.
Тардитивна дискінезія.
При появі ознак та симптомів тардивної дискінезії слід розглянути питання про зниження дози або відміну кветіапіну. Симптоми тардивної дискінезії можуть погіршуватися або навіть з’являтися після відміни лікування (див. розділ «Побічні дії»).
Сонливість та запаморочення.
Лікування кветіапіном було пов’язане із сонливістю та подібними симптомами, такими як седація. У клінічних дослідженнях лікування пацієнтів із біполярною депресією та ВДР такі симптоми зазвичай виникали протягом перших трьох днів лікування та переважно були від легкої до помірної інтенсивності. Пацієнтам, у яких виникає виражена сонливість, можуть бути потрібні більш часті спостереження щонайменше протягом 2 тижнів після виникнення сонливості або до зменшення симптомів, або до розгляду питання про припинення лікування.
Ортостатична гіпотензія.
Лікування кветіапіном було асоційоване з ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням які, як і сонливість, зазвичай виникають у період титрування початкової дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літнього віку. Пацієнтам слід радити застосовувати препарат з обережністю, поки вони не почнуть спостерігати можливі ефекти або вплив лікарського засобу.
Кветіапін слід с обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленими серцево-судинними захворюваннями, цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, які можуть призвести до гіпотензії. Слід розглянути питання про зниження дози або більш тривале її титрування у разі виникнення ортостатичної гіпотензії, особливо у пацієнтів із фоновим серцево-судинним захворюванням.
Синдром нічного апное.
Повідомляли про наявність синдрому апное уві сні у пацієнтів, які приймали кветіапін, тому слід з обережністю застосовувати кветіапін пацієнтам, які паралельно одержують препарати, що пригнічують центральну нервову систему, та які мають випадки апное уві сні в анамнезі або знаходяться в групі ризику. Це, зокрема, пацієнти, що мають надмірну масу тіла/ожиріння або пацієнти чоловічої статі.
Судомні напади.
Не відзначалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з нападами епілепсії в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).
Злоякісний нейролептичний синдром.
Злоякісний нейролептичний синдром був асоційований із лікуванням антипсихотичними препаратами, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного статусу, м’язову ригідність, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У цьому випадку слід припинити застосування кветіапіну та провести відповідне медикаментозне лікування.
Тяжка нейтропенія та агранулоцитоз.
Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів 9/л) спостерігалася в клінічних дослідженнях кветіапіну. Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали протягом двох місяців після початку лікування кветіапіном. Чіткої залежності від дози не було встановлено. Протягом постмаркетингового періоду деякі випадки були летальними. Серед факторів ризику виділяють попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта випадку нейтропенії, спричиненої будь-яким лікарським засобом. Проте деякі випадки спостерігалися у пацієнтів без попередньо наявних факторів ризику. При кількості нейтрофілів 9/л лікування кветіапіном потрібно припинити. Надалі слід спостерігати за симптомами інфекції та визначити кількість нейтрофілів (поки кількість не буде перевищувати 1,5 × 109/л).
Слід розглянути можливість виникнення нейтропенії у пацієнтів із наявною інфекцією та гарячкою, особливо у разі відсутності очевидних чинників захворювання, зокрема гарячкою нез’ясованого генезу, та застосувати відповідні клінічні заходи.
Необхідно порадити пацієнтам негайно повідомляти про появу ознак/симптомів, що вказують на агранулоцитоз або інфекцію (таких як гарячка, слабкість, загальмованість або біль у горлі) у будь-який період лікування кветіапіном. Таким пацієнтам необхідно своєчасно проводити визначення кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН), особливо у разі відсутності сприятливих факторів.
Антихолінергічний (мускариновий) синдром.
Норкветіапін, активний метаболіт кветіапіну, має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів, що може пояснювати антихолінергічний (мускариновий) синдром. Це сприяє виникненню побічних реакцій, що відображає антихолінергічні ефекти при одночасному застосуванні кветіапіну та інших препаратів, що мають антихолінергічні ефекти в умовах передозування. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують ліки з антихолінергічним (мускариновим) ефектом.
Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам із наявним діагнозом або анамнезом затримки сечовипускання, клінічно значущою гіпертрофією простати, кишковою непрохідністю або пов’язаними з цим станами, підвищеним внутрішньоочним тиском або закритокутовою глаукомою.
Супутнє застосування індукторів ферментів печінки.
Див. також розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Одночасне застосування кветіапіну та сильного індуктора печінкового ферменту, такого як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну у плазмі крові, що може впливати на ефективність терапії кветіапіном. У пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, лікування кветіапіном слід розпочинати лише за умови, що, на думку лікаря, користь від призначення кветіапіну переважає ризики відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо проводити будь-яку заміну індуктора поступово і у разі потреби замінити його лікарським засобом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад, вальпроатом натрію).
Збільшення маси тіла.
Повідомляли про збільшення маси тіла у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, що слід контролювати та коригувати з огляду на клінічну доцільність відповідно до рекомендацій щодо застосування антипсихотичних препаратів.
Гіперглікемія.
У рідкісних випадках повідомляли про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою, включаючи декілька летальних випадків. У деяких випадках ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприятливим чинником. Бажано проводити відповідний клінічний моніторинг відповідно до рекомендацій щодо застосування антипсихотичних препаратів. За пацієнтами, яких лікують будь-якими антипсихотичними засобами, включаючи кветіапін, потрібно спостерігати для виявлення можливих ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнти, хворі на цукровий діабет, або з наявними факторами ризику виникнення цукрового діабету повинні регулярно обстежуватися стосовно рівня глюкози в крові. Слід регулярно контролювати масу тіла.
Ліпіди.
Підвищення рівнів тригліцеридів, ЛПНЩ та загального холестерину, а також зниження рівня холестерину ЛПВЩ спостерігалися в клінічних дослідженнях кветіапіну. Зміни рівня ліпідів слід коригувати з огляду на клінічну доцільність.
Збільшення інтервалу QT.
У ході клінічних досліджень застосування кветіапіну відповідно до інструкції не супроводжувалося стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. У постмаркетинговий період спостерігалося подовження інтервалу QT при застосуванні кветіапіну у терапевтичних дозах та при передозуванні. Як і інші антипсихотичні препарати, кветіапін слід з обережністю призначати пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями або подовженням інтервалу QT в сімейному анамнезі. Також слід проявляти обережність при призначенні кветіапіну з препаратами, що подовжують інтервал QT, з нейролептиками, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією (див. розділ «Взаємодії з іншими лікарськими засобами та інші взаємодій»).
Кардіоміопатія та міокардит.
При проведенні клінічних досліджень, а також протягом постмаркетингового періоду були повідомлення про кардіоміопатію і міокардит (див. розділ «Побічні реакції»).
У пацієнтів із підозрою на кардіоміопатію або міокардит слід розглянути питання про припинення лікування кветіапіном.
Важкі шкірні небажані реакції.
У зв’язку з лікуванням кветіапіном були повідомлення про дуже рідкісні випадки тяжких шкірних побічних реакцій з боку шкіри (SCAR), в тому числі синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), мультиформна еритема та шкірні реакції, що супроводжуються еозинофілією та системними проявами (DRESS), які можуть нести загрозу життю або мати летальний наслідок.
SCAR зазвичай проявляються як поєднання таких симптомів: обширний шкірний висип або ексфоліативний дерматит, гарячка, лімфаденопатія та можлива еозинофілія чи нейтрофілія. Більшість із цих реакцій виникали протягом 4 тижнів після початку терапії кветіапіном, деякі реакції DRESS ‒ протягом 6 тижнів після початку терапії кветіапіном. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на такі важкі шкірні реакції, слід негайно скасувати прийом кветіапіну та розглянути альтернативне лікування.
Відміна лікування.
При різкому припиненні прийому кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Тому рекомендована поступова відміна прийому препарату протягом періоду щонайменше одного або двох тижнів (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнти літнього віку із психозом, пов’язаним із деменцією.
Кветіапін не схвалений як засіб для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним із деменцією. При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалося збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або іншим групам пацієнтів не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам із чинниками ризику розвитку інсульту кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.
За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку порівняно з групою плацебо. За даними двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень кветіапіну у тієї ж категорії пацієнтів (n=710; середній вік 83 роки; діапазон 56–99 років) летальність серед пацієнтів, які лікувалися кветіапіном, становила 5,5 % проти 3,2 % у групі плацебо. Летальність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів.
Пацієнти літнього віку з хворобою Паркінсона.
Популяційне ретроспективне дослідження кветіапіну у лікуванні пацієнтів із ВДР показало підвищений ризик летального наслідку під час застосування кветіапіну у пацієнтів віком > 65 років. Ця асоціація була відсутня, коли пацієнти із паркінсонізмом були виключені з аналізу. Слід дотримуватися обережності у разі призначення кветіапіну цій групі пацієнтів.
Вплив на печінку.
У разі появи жовтяниці застосування кветіапіну потрібно припинити.
Дисфагія.
Повідомляли про випадки дисфагії при застосуванні кветіапіну. Кветіапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком аспіраційної пневмонії.
Запор та непрохідність кишечника.
Запор є фактором ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були повідомлення про запори та кишкову непрохідність, а також летальні наслідки у пацієнтів із більшим ризиком кишкової непрохідності (включаючи тих пацієнтів, які отримують одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечника, а також застосування пацієнтам, які не можуть повідомляти про симптоми запору).
Слід вести ретельне спостереження за пацієнтами з порушенням перистальтики або кишковою непрохідністю з можливістю надати невідкладну медичну допомогу.
Венозна тромбоемболія.
На тлі застосування антипсихотичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном та вжити запобіжних заходів.
Панкреатит.
Повідомляли про випадки панкреатиту. Серед повідомлень у маркетингових звітах зазначалося, що багато пацієнтів, хоча і не всі, мали фактори, які, як відомо, пов’язані з панкреатитом, такі як підвищення рівня тригліцеридів, жовчні камені, вживання алкоголю.
Додаткова інформація.
Дані щодо застосування кветіапіну у поєднанні з дивалпроексом натрію або літієм при гострих маніакальних епізодах помірного та тяжкого ступеня обмежені; проте таке комбіноване лікування добре переносилось. Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування.
Нераціональне застосування та зловживання.
Були зафіксовані випадки нераціонального застосування та зловживання лікарським засобом. Слід з обережністю призначати кветіапін пацієнтам, які в анамнезі мають зловживання алкоголем або наркотичними речовинами.
Важлива інформація про допоміжні речовини .
Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.
Також лікарський засіб містить барвник жовтий захід FCF (E 110), що може спричиняти алергічні реакції.
