Фармакодинаміка
Механізм дії та фармакодинамічний ефект
Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) ̶ це циклічний поліпептид, який є імуномодулятором і має імуносупресивну дію. Було показано, що препарат збільшує виживаність алогенних трансплантатів у тварин і значно збільшує виживаність будь-яких трансплантатів всіх органів у людини.
Було показано, що циклоспорин також має протизапальний ефект.
Дослідження на тваринах показали, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій. Було показано, що циклоспорин пригнічує вироблення і вивільнення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін 2 (ІL-2) або фактор росту Т-клітин (TCGF). Також було показано, що він підвищує вивільнення протизапальних цитокінів. Було показано, що циклоспорин блокує лімфоцити у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Всі наявні дані показують, що циклоспорин чинить специфічну оборотну дію на лімфоцити і не пригнічує гематопоез, а також не впливає на фагоцити. У пацієнтів із синдромом сухого ока захворювання може розглядатися як імунозапальний процес. При місцевому застосуванні циклоспорин пасивно всмоктується в інфільтрати з Т-лімфоцитів в рогівці і кон’юнктиві й інактивує фосфатазу кальцинейрину. Інактивація кальцинейрину призводить до інгібування дефосфорильованих факторів транскрипції NF-AT і запобігання транскрипції останнього в ядрі, блокуючи вивільнення прозапальних цитокінів, таких як ІL-2.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність та безпека лікарського засобу ІКЕРВИСÓ досліджувалися в двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів із сухим кератокон’юнктивітом (синдромом сухого ока), які відповідали критеріям Міжнародного мастеркласу з проблем сухого ока (DEWS).
У 12-місячному сліпому подвійному, контрольованому клінічному дослідженні (SANSIKA) 246 пацієнтів із синдромом сухого ока (DED) з тяжким кератитом (вираженість якого визначалась методом забарвлення рогівки флуоресцеїном (CFS) з оцінкою 4 за модифікованою шкалою Oxford (CFS)) були рандомізовані для щоденного застосування 1 краплі лікарського засобу ІКЕРВИС® або речовини-провідника перед сном протягом 6 місяців. Пацієнти групи прийому речовини-провідника були переведені на лікарський засіб ІКЕРВИС® через 6 місяців. Первинною кінцевою точкою дослідження була частка пацієнтів, які досягали полегшення симптомів кератиту протягом 6 місяців як мінімум на 2 ступені тяжкості (за шкалою CFS), а також мали поліпшення симптомів на 30%, оцінене за допомогою Індексу захворювання поверхні ока (OSDI). В учасників групи, які взяли участь у дослідженні, де застосовувався лікарський засіб ІКЕРВИС®, поліпшення відзначалось у 28,6 %, порівняно з 23,1 % у контрольній групі. Різниця не була статистично значущою (р = 0,326).
Оцінка тяжкості кератиту, визначена за допомогою шкали CFS, значимо знизилась порівняно з початковою через 6 місяців застосування лікарського засобу ІКЕРВИС® порівняно з контролем (середня різниця від початкового рівня становила –1,764 в групі препарату ІКЕРВИС® проти –1,418 в контрольній групі, р = 0,037). Частка пацієнтів в групі застосування препарату ІКЕРВИС®, які мали поліпшення на 3 ступені за шкалою CFS через 6 місяців (від 4 до 1), становила 28,8 % порівняно з 9,6 % у пацієнтів, які застосовували речовину-провідник, але це було визначено у post-hoc аналізі, що обмежує надійність цього результату. Сприятливий вплив на лікування кератиту зберігався протягом відкритої фази дослідження від 6 до 12 місяців.
Середня різниця від вихідної оцінки за 100-бальною шкалою OSDI становила 13,6 у разі застосування препарату ІКЕРВИС® і 14,1 у разі застосування речовини-провідника через 6 місяців (р = 0,858). Крім того, ніяких поліпшень не спостерігалося протягом застосування лікарського засобу ІКЕРВИС® порівняно з речовиною-провідником через 6 місяців відповідно до інших вторинних кінцевих точок, у тому числі оцінки очного дискомфорту, тесту Шірмера (Schirmer test), застосування супутніх штучних сліз, загальної оцінки ефективності дослідниками, тесту Норна, фарбування лізаміном зеленим, показника якості життя і осмолярності сльози.
Лікарський засіб ІКЕРВИС® був кращим за критерієм зменшення поверхні очного запалення (р = 0,021), який оцінювали через 6 місяців за допомогою визначення експресії людського лейкоцитарного антигену-DR (HLA-DR) (дослідницька кінцева точка).
У 6-місячному подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (SICCANOVE) за участю 492 пацієнтів із синдромом сухого ока з помірним або тяжким кератитом (визначався за значеннями CFS від 2 до 4) учасники були рандомізовані в групи прийому препарату ІКЕРВИС® або речовини-провідника щоденно одноразово перед сном протягом 6 місяців. Первинними кінцевими точками були динаміка в оцінці за шкалою CFS і динаміка загальної оцінки очного дискомфорту, що не була пов’язана з інстиляцією досліджуваним препаратом, які було визначено через 6 місяців. Невелика, але статистично значуща різниця в поліпшенні CFS спостерігалася між групами лікування протягом 6 місяців на користь лікарського засобу ІКЕРВИС® (середнє зниження від початкового рівня CFS ̶ 1,05 з ІКЕРВИС® і ̶ 0,82 з контрольним засобом, р = 0,009).
Середнє зниження від базової оцінки зміни очного дискомфорту (використовували Візуальну аналогову шкалу) становило -12,82 з ІКЕРВИС® і -11,21 з провідником (р = 0,808). В обох дослідженнях не спостерігалося значного поліпшення симптомів з ІКЕРВИС® порівняно з контрольною групою після 6 місяців лікування, що визначалося за допомогою Візуальної аналогової шкали або OSDI. В обох дослідженнях в середньому третина пацієнтів страждала синдромом Шегрена; як і в популяції в цілому відзначено статистично значуще поліпшення CFS при застосуванні препарату ІКЕРВИС® у цій групі пацієнтів.
По завершенню дослідження SANSIKA (тривалість 12 місяців) пацієнтам було запропоновано включення в дослідження Post SANSIKA, що було відкритим, нерандомізованим дослідженням в одній групі, у якому пацієнти отримували лікування препаратом ІКЕРВИС® або не отримували лікування залежно від оцінки CFS (пацієнти отримували ІКЕРВИС®, коли спостерігалося погіршення перебігу кератиту). Це дослідження було розроблено для моніторингу довгострокової ефективності та частоти рецидивів у пацієнтів, які раніше отримували ІКЕРВИС®.
Основна мета дослідження полягала в тому, щоб оцінити тривалість поліпшення після припинення лікування лікарським засобом ІКЕРВИС®, як тільки стан пацієнта покращувався відносно вихідної оцінки в дослідженні SANSIKA (тобто щонайменше на 2 ступені за модифікованою шкалою Oxford).
67 пацієнтів були включені у дослідження (37,9 % з 177 пацієнтів, які закінчили дослідження SANSIKA). Після 24-місячного періоду 61,3 % з 62 пацієнтів в основній популяції ефективності не мали рецидиву за оцінкою CFS. Частка пацієнтів, які мали важкий рецидив кератиту, склала 35 % і 48 % відповідно у групах лікування препаратом ІКЕРВИС®, що тривало 12 або 6 місяців в дослідженні SANSIKA.
На основі даних першого квартилю (середній показник не може бути оцінений через невелике число рецидивів), час до рецидиву (повернення до 4 ступеня за оцінкою CFS) становив ≤224 дні і ≤ 175 днів у пацієнтів, які раніше отримували ІКЕРВИС® протягом 12 і 6 місяців відповідно. Пацієнти більше часу залишалися на CFS 2 ступеня (медіана 12,7 тижня/рік) і 1 ступеня (медіана 6,6 тижня/рік), ніж CFS 3 ступеня (медіана 2,4 тижня/рік), CFS 4 і 5 ступенів (середній час 0 тижнів/рік).
Оцінка симптомів сухого ока (DED) за візуальною аналоговою шкалою (VAS) показала посилення дискомфорту пацієнта після того, як лікування вперше було припинено, до часу його відновлення, за винятком болю, який залишався відносно слабким і стабільним.
Загальний середній показник за візуальною шкалою (VAS), збільшився з моменту першого припинення (23,3 %) до моменту поновлення лікування (45,1 %). Жодні істотні зміни не спостерігалися і в інших вторинних кінцевих точках (TBUT, лісамінове зелене забарвлення і тест Ширмера, NEI-VFQ і EQ-5D) протягом розширеного дослідження.
Фармакокінетика
Формальних досліджень фармакокінетики препарату ІКЕРВИС® на людях не проводилося.
Концентрація препарату ІКЕРВИС® в крові вимірювалася за допомогою специфічної рідинної хроматографії високого тиску/мас-спектрометрії. У 374 пацієнтів з двох досліджень ефективності вимірювалася концентрація циклоспорину в плазмі перед призначенням препарату та через 6 місяців (дослідження SICCANOVE і SANSIKA) і 12 місяців (дослідження SANSIKA) лікування. Після застосування препарату ІКЕРВИС® протягом 6 місяців 1 раз на добу у 327 пацієнтів цей показник був нижче нижньої межі виявлення (0,050 нг/мл), а у 35 пацієнтів ̶ нижче нижньої межі кількісного визначення (0,100 нг/мл). У 8 пацієнтів визначалися вимірювані значення, що не перевищують 0,206 нг/мл, які можна вважати допустимо малими. У 3 пацієнтів показники перевищували верхню межу виявлення (5 нг с/мл), проте вони вже застосовували циклоспорин внутрішньо в постійній дозі, що допускалося протоколами досліджень. Після 12 місяців лікування значення були нижче межі виявлення у 56 пацієнтів і нижче нижньої межі кількісного визначення у 19 пацієнтів. У 7 пацієнтів визначалися значення від 0,105 до 1,27 нг/мл. У 2 пацієнтів показники перевищували верхню межу виявлення, однак вони також застосовували циклоспорин внутрішньо в постійній дозі з моменту включення в дослідження.
