Фармакодинаміка
Кардосал® плюс є комбінованим препаратом блокатора рецепторів ангіотензину II олмесартану медоксомілу та тіазидного діуретика гідрохлоротіазиду. Комбінація цих компонентів чинить адитивну антигіпертензивну дію, внаслідок чого артеріальний тиск знижується сильніше, ніж при застосуванні кожного з компонентів окремо.
Прийом препарату Кардосал® плюс 1 раз на добу забезпечує ефективне та м'яке зниження артеріального тиску на 24 години до наступного прийому.
Олмесартану медоксоміл.
Олмесартану медоксоміл – це селективний блокатор рецепторів ангіотензину II (типу AT1), призначений для застосування внутрішньо. Ангіотензин II – основний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, який відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Він спричинює звуження судин, індукує синтез та секрецію альдостерону, стимулює серцеву діяльність та реабсорбцію натрію нирками. Олмесартан пригнічує ефекти ангіотензину II, спрямовані на звуження судин та секрецію альдостерону, блокуючи AT1-рецептор у тканинах, у тому числі в гладкій мускулатурі судин та в надниркових залозах. Дія олмесартану не залежить від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективне зв'язування олмесартану з AT1-рецепторами ангіотензину II призводить до підвищення рівня реніну та концентрації ангіотензину I та ангіотензину II в плазмі крові, а також до певного зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією олмесартану медоксоміл забезпечує стійке зниження артеріального тиску, ступінь якого залежить від дози. Ознак артеріальної гіпотензії після першого застосування (ефекту «першої дози»), тахіфілаксії на тлі тривалого застосування та рикошетної артеріальної гіпертензії після різкої відміни препарату виявлено не було.
Прийом 1 раз на добу олмесартану медоксомілу забезпечує ефективне та м'яке зниження артеріального тиску протягом 24 годин до наступного прийому. При застосуванні препарату 1 раз на добу його антигіпертензивний ефект був приблизно таким самим, що і в результаті його застосування двічі на добу в тій самій добовій дозі.
У разі безперервного лікування максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування; при цьому істотний антигіпертензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування.
Вплив олмесартану медоксомілу на смертність та частоту ускладнень не встановлений.
Рандомізоване дослідження застосування олмесартану та профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP), проведене за участю 4447 пацієнтів з діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань, проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.
У первинній кінцевій точці дослідження було продемонстровано значне зниження ризику появи мікроальбумінурії при застосуванні олмесартану. Після коригування відмінностей у показниках артеріального тиску дане зниження ризику перестало бути статистично значущим. У 8,2 % (у 178 з 2160) пацієнтів у групі олмесартану і у 9,8 % (у 210 з 2139) у групі плацебо розвинулася мікроальбумінурія.
У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Частота смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану, ніж у групі плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 пацієнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 %) і 12 пацієнтів (0,5 %)). Загальна смертність у групі олмесартану була чисельно більш високою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок більш високої смертності із серцево-судинних причин.
У випробуванні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї з діабетом 2 типу і яскраво вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.
Первинна об'єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння сироваткового креатиніну, ниркові захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів групи олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Дана об'єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність внаслідок серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), інсульт без летального результату – 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %), інфаркт міокарда без летального результату – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.
Гідрохлоротіазид.
Гідрохлоротіазид – це діуретичний засіб тіазидового ряду. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків повністю не вивчений. Тіазиди впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, тим самим посилюючи екскрецію натрію та хлориду (приблизно на однаковому рівні). Діючи як діуретик, гідрохлоротіазид зменшує об’єм плазми крові, внаслідок чого підвищується активність реніну в плазмі крові та секреція альдостерону, збільшуються втрати калію та бікарбонату із сечею та знижується їх концентрація в сироватці. Оскільки зв'язок між рівнем реніну та секрецією альдостерону опосередковується ангіотензином II, на тлі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з блокатором рецепторів ангіотензину II втрати калію із сечею під дією тіазидних діуретиків можуть знижуватися. При застосуванні гідрохлоротіазиду діурез настає приблизно через 2 години після прийому, максимальний ефект досягається приблизно через 4 години, а дія зберігається впродовж 6–12 годин.
За даними епідеміологічних досліджень, тривале застосування гідрохлоротіазиду як засобу монотерапії сприяє зниженню ризику серцево-судинних ускладнень та смерті від них.
Клінічна ефективність та безпека
Комбінована терапія олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом.
При комбінованій терапії олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом антигіпертензивний ефект адитивно посилюється і, як правило, перевищує ефекти кожного з компонентів окремо. За об'єднаними даними плацебо-контрольованих досліджень, у результаті застосування олмесартану медоксомілу/гідрохлоротіазиду в дозах 20/12,5 мг та 20/25 мг середнє зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску наприкінці інтервалу дозування (з корекцією на ефект плацебо) становило відповідно до 12/7 мм рт. ст. та 16/9 мм рт. ст. Вік та стать клінічно значущого впливу на ефективність комбінованої терапії олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом не виявляли.
При застосуванні гідрохлоротіазиду у дозах 12,5 мг та 25 мг у пацієнтів, у яких ефективність монотерапії олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг була недостатньою, спостерігалося додаткове зниження середньодобового систолічного/діастолічного артеріального тиску, який вимірюється шляхом амбулаторного моніторингу артеріального тиску (на 7/5 мм рт. ст. та 12/7 мм рт. ст. порівняно з початковими значеннями, досягнутими в результаті монотерапії олмесартану медоксомілом). При вимірюванні артеріального тиску традиційним методом додаткове зниження середнього систолічного/діастолічного артеріального тиску наприкінці інтервалу дозування становило відповідно до 11/10 мм рт. ст. та 16/11 мм рт. ст. (порівняно з початковими значеннями).
Комбінована терапія олмесартану медоксомілом та гідрохлоротіазидом залишалася ефективною впродовж тривалого періоду лікування (1 рік). У разі відміни олмесартану медоксомілу (який застосовувався як у комбінації з гідрохлоротіазидом, так і окремо) рикошетної артеріальної гіпертензії не спостерігалося.
Вплив комбінованого препарату олмесартану медоксомілу та гідрохлортіазиду на серцево-судинні ускладнення і смертність від них на сьогодні не відомий.
Інша інформація.
Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних, рандомізованих, контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією підвищився ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Враховуючи схожість фармакодинамічних властивостей, дані результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене з метою виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюваннями або обома захворюваннями. Дане дослідження було перервано раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і виникнення інсульту були частішими в групі, що приймала аліскірен, ніж у групі, що приймала плацебо, та повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі плацебо.
Немеланомний рак шкіри (НМРШ). Наявні дані епідеміологічних досліджень показали зв’язок між сукупною дозою гідрохлортіазиду та розвитком НМРШ. Одне дослідження охоплювало популяцію з 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою (БКК) та 8629 пацієнтів із плоскоклітинною карциномою (ПКК), які порівнювалися з 1430833 та 172462 учасниками груп контролю відповідно. Застосування високих доз гідрохлортіазиду (сукупно ≥ 50000 мг) пов’язувалося зі скоригованим співвідношенням шансів (СШ) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та відповіддю організму спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та дією гідрохлортіазиду: 633 пацієнти з раком губи порівнювались із 63067 учасниками контрольної групи з використанням стратегії вибірки з урахуванням ризику. Було продемонстровано взаємозв’язок між сукупною дозою та реакцією: скориговане СШ складало 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), що збільшувалося до СШ 3,9 (3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~ 25000 мг) і СШ 7,7 (5,7–10,5) при найвищій сукупній дозі (~ 100000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика
Всмоктування та розподіл.
Олмесартану медоксоміл.
Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється на фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечника та в портальній крові під час всмоктування з травного тракту. Ані у плазмі, ані в продуктах виділення олмесартану медоксоміл або бокова медоксомільна група у незміненому стані не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у формі таблеток становила 25,6 %. Середня максимальна концентрація (Cmаx) олмесартану в плазмі крові досягається приблизно через 2 години після застосування внутрішньо. У разі одноразового застосування внутрішньо в дозі до 80 мг концентрація олмесартану в плазмі збільшується приблизно пропорційно дозі. Їжа чинить мінімальний вплив на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці олмесартану в осіб різної статі не виявлено. Олмесартан активно зв'язується з білками плазми (99,7 %), проте ризик клінічно значущих взаємодій з іншими препаратами внаслідок конкуренції за зв'язування з білками плазми невеликий (підтвердження тому – відсутність клінічно значущої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином). З клітинами крові олмесартан зв'язується незначною мірою. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного введення невеликий (16–29 л).
Гідрохлоротіазид.
У разі застосування внутрішньо олмесартану медоксомілу в комбінації з гідрохлоротіазидом медіана часу досягнення Сmax гідрохлоротіазиду в плазмі крові становила 1,5–2 годин. Гідрохлоротіазид зв’язується з білками плазми на 68 %, а його уявний об’єм розподілу становить 0,83–1,14 л/кг.
Біотрансформація та елімінація.
Олмесартану медоксоміл.
Сумарний кліренс олмесартану для плазми крові становить приблизно 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) та порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину) відносно невисокий. Після одноразового застосування внутрішньо олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом 14C, 10–16 % радіоактивної мітки виявлялися в сечі (велика частина – впродовж 24 годин після прийому); радіоактивна мітка, що залишилася, виявлялася в калі. Враховуючи, що системна біодоступність препарату становить 25,6 %, можна розрахувати, що олмесартан, що всмоктався, виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Вся радіоактивна мітка, виявлена у продуктах виділення, знаходилася у складі олмесартану. Інших значущих метаболітів виявлено не було. У кишково-печінковому кругообігу олмесартан участі практично не бере. Оскільки велика частина олмесартану виводиться з жовчю, застосовувати його пацієнтам з обструкцією жовчних проток протипоказано. Кінцевий період напіввиведення олмесартану після багаторазового застосування внутрішньо змінюється в діапазоні від 10 до 15 г. Стаціонарний стан досягався після перших кількох прийомів; після 14 днів багаторазового застосування подальшого накопичення препарату не спостерігалося. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та від дози препарату не залежав.
Гідрохлоротіазид.
Гідрохлоротіазид в організмі людини не метаболізується та майже повністю виводиться в незміненому стані із сечею. Після застосування внутрішньо приблизно 60 % дози виводиться в незміненому стані впродовж 48 годин. Нирковий кліренс становить приблизно 250–300 мл/хв. Кінцевий період напіввиведення – близько 10–15 годин.
Комбінація олмесартану медоксомілу з гідрохлоротіазидом.
У разі застосування гідрохлоротіазиду в комбінації з олмесартану медоксомілом системна біодоступність першого знижується приблизно на 20 %, проте подібне зниження не має клінічного значення. Фармакокінетика олмесартану у разі його застосування в комбінації з гідрохлоротіазидом не змінюється.
Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років).
У пацієнтів літнього віку (65–75 років), хворих на артеріальну гіпертензію, площа під фармакокінетичною кривою (AUC) олмесартану в стаціонарному стані була приблизно на 35 % вищою, ніж у пацієнтів молодшого віку, а у пацієнтів віком ≥ 75 років – приблизно на 44 % вищою.
Зважаючи на наявні дані, можна вважати, що в осіб літнього віку (як здорових, так і хворих на артеріальну гіпертензію) системний кліренс гідрохлоротіазиду нижчий, ніж у здорових добровольців.
Порушення функції нирок.
У пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, середнього та тяжкого ступеня AUC олмесартану в стаціонарному стані була відповідно на 62 %, 82 % та 179 % вищою, ніж у здорових добровольців. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду у пацієнтів з порушеннями функції нирок збільшений.
Порушення функції печінки.
Після одноразового застосування внутрішньо AUC олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості була відповідно на 6 % та 65 % вищою, ніж у здорових добровольців контрольної групи з такими самими демографічними показниками. У здорових добровольців та у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості незв'язана фракція олмесартану через 2 години після прийому становила відповідно до 0,26 %, 0,34 % та 0,41 %. Після багаторазового застосування середня AUC олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців контрольної групи з такими самими демографічними показниками. Значення Cmаx олмесартану у пацієнтів з порушеннями функції печінки та здорових добровольців були схожими. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки ефективність олмесартану медоксомілу не визначена. На фармакокінетику гідрохлоротіазиду порушення функції печінки істотно не впливали.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Лікарський засіб колесевелам, що зв'язує жовчні кислоти
Одночасний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39 % для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду.
Доклінічні дані з безпеки
Токсичний вплив комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду оцінювали у дослідженнях із багаторазовим пероральним введенням препарату щурам та собакам (до 6 місяців).
Як і при застосуванні препарату окремо, так і у разі застосування з іншими лікарськими засобами того ж класу, токсичний вплив даної комбінації направлений, головним чином, на нирки. На фоні застосування комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду спостерігались функціональні зміни нирок (підвищення азоту сечовини та креатиніну сироватки). У щурів та собак, яким застосовували комбінацію з високими дозами компонентів, спостерігались дегенерація і регенерація нирок, можливо, через порушення ниркової гемодинаміки (зниження ниркового кровотоку внаслідок артеріальної гіпотензії у поєднанні з гіпоксією та дегенерацією канальцевих клітин). Крім того, застосування комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду призводило до зниження показників еритроцитів (числа еритроцитів, гемоглобіну та гематокриту) та зменшення ваги серця у щурів. Дані результати спостерігалися і у разі застосування інших блокаторів АТ1-рецепторів та інгібіторів АПФ. Ймовірно, вони зумовлені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу у високих дозах і не спостерігаються у разі застосування препарату у рекомендованих терапевтичних дозах.
У дослідженнях генотоксичного впливу комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду, а також цих компонентів окремо жодних ознак клінічно значущої генотоксичності не було виявлено.
Канцерогенний вплив комбінації олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду не вивчався, оскільки в клінічній практиці ознак канцерогенного впливу окремих компонентів препарату не було виявлено.
У мишей та щурів, яким застосовували олмесартану медоксоміл у комбінації з гідрохлоротіазидом, ознак тератогенного впливу не було виявлено. Як і слід було очікувати для лікарських засобів даного класу, у щурів, яким застосовували комбінацію олмесартану медоксомілу та гідрохлоротіазиду під час вагітності, спостерігалася токсична дія на плід, що виявлялася в значному зниженні маси тіла плода (див. розділ «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
