Кардогрель табл.75мг №30

КАРДОГРЕЛЬ (CARDOGREL)

CLOPIDOGRELUM B01A C04

Sandoz

Склад лікарського засобу:

табл. п / полон. оболонкою 75 мг, № 30

№ UA / 10479/01/01 від 17.03.2010 до 17.03.2015

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Діюча речовина препарату Кардогрель - клопідогрель (INN - clopidogrelum) - селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів і наступну активацію комплексу GPIIb / IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біотрансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Таким чином, тромбоцити, які вступили у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг відзначають істотне уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3-м і 7-м днями. При досягненні стабільного рівня концентрації середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить 40-60%. Агрегаціятромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.
Безпека і ефективність клопідогрелю оцінювали в чотирьох подвійних сліпих дослідженнях, в яких взяли участь понад 80 тис. Пацієнтів: дослідження CAPRIE - порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY та COMMIT, в яких порівнювали клопідогрель і плацебо, причому обидва продукту - в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.
Кардогрель статистично значимо знижував відносний ризик смерті з будь-якої причини на 7% (р = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або смерті на 9% (р = 0,002), при цьому відносне і абсолютне зниження становило 0,5 і 0, 9% відповідно. Такий ефект відзначали у пацієнтів різного віку, статі незалежно від прийому фибринолитиков протягом 24 год.
Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому в дозі 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька і через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить не менше 50%, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею.
Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. C _max даного метаболіту в плазмі крові (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається майже через 1 год після прийому.
Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р450 - 2В6 і 3А4 та меншою мірою - 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, виділений in vitro, швидко та необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляють.
Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі крові пропорційно дозі) в діапазоні доз 50-150 мг клопідогрелю.
Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв'язуються з білками плазми крові in vitro (98 і 94% відповідно). Зв'язування не насититься in vitro в широкому діапазоні концентрацій.
Після застосування пероральної дози клопідогрелю з міткою ¹⁴ С близько 50% виводиться з сечею і майже 46% - з калом протягом 120 годин після прийому. Т _½ основного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.
Концентрація основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу була нижче у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 5-15 мл/хв) порівняно з особами з порушенням функції нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) і з рівнем, який відзначали в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25%), ніж у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким же, як і у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю у всіх пацієнтів.
Фармакокінетику і фармакодинаміку клопідогрелю визначали під час досліджень з одноразовою і повторними дозами з залученням як здорових добровольців, так і хворих на цироз печінки (за шкалою Чайльд-Пью, клас А або В). Застосування клопідогрелю в добовій дозі 75 мг протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. C _max клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і в стані рівноваги була у багато разів вище у хворих на цироз печінки, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту в плазмі крові, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були порівнянні в обох групах.

Показання

профілактика проявів атеротромбозу:

• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування - через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування - через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення), або у хворих з діагностованим захворюванням периферичних артерій;
• у хворих з гострим коронарним синдромом:

без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з АСК;
з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування, і яким показана тромболітична терапія).

Спосіб застосування

дорослі та хворі похилого віку. Препарат Кардогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.
У хворих з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують, застосовуючи підтримуючу дозу 75 мг 1 раз на добу (з АСК) в дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування АСК у вищих дозах підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти в 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект відзначали через 3 міс лікування.
У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, із застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих у віці старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати не меньше 4 тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК при прийомі більше 4 тижнів при цьому захворюванні не вивчалася.
Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений.
Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.

Протипоказання:

підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. Важка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад виразкова хвороба або внутрішньочерепний крововилив). Період вагітності та годування груддю. Дитячий вік до 18 років.

ПОБІЧНІ ЕФЕКТИ:

побічні реакції розподілені за системами органів, частоті їх виникнення і розподілені наступним чином: часто (≥1 / 100, <1/10), нечасто (≥1 / 1000, <1/100), рідко (≥1 / 10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000)
З боку системи крові: нечасто - тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко - нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.
З боку імунної системи: дуже рідко - сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.
Порушення психіки: дуже рідко - галюцинації, сплутаність свідомості.
З боку центральної нервової системи: непоширені - внутрішньочерепна кровотеча (в деяких випадках - з летальним результатом), головний біль, парестезії, запаморочення; дуже рідко - зміна смакового сприйняття.
З боку органу зору: нечасто - кровотеча в ділянці ока (кон'юнктивальна, окулярное, ретинальном).
З боку органу слуху: рідко - запаморочення.
З боку серцево-судинної системи: часто - гематома; дуже рідко - важке кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: часто - носова кровотеча; дуже рідко - кровотечі з дихальних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто - шлунково-кишкова кровотеча, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; нечасто - виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко - ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко - шлунково-кишкова і ретроперитонеальний кровотеча з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко - гостра печінкова недостатність, гепатит, підвищення результатів показників функції печінки.
З боку шкіри: часто - підшкірний крововилив; нечасто - висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко - бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса - Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив'янка, екзема, плоский лишай.
З боку опорно-рухового апарату: дуже рідко - м'язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.
З боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія; дуже рідко - гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальні порушення: дуже рідко - лихоманка.
Лабораторні дослідження: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ:

через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних ефектів слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та / або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb / IIIа або нестероїдних протизапальних засобів, зокрема інгібіторів ЦОГ- 2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо в перші тижні лікування та / або після інвазивних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотечі.
У разі планового хірургічного втручання, яке тимчасово не вимагає застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря або стоматолога про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його потрібно обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкового і внутрішньоочного).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або в комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічна пурпура після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура супроводжується тромбоцитопенією і мікроангіопатичною гемолітична анемія з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією і лихоманкою. Тромботичних тромбоцитопенічна пурпура є потенційно летальним станом, що вимагає негайного лікування, зокрема застосування плазмаферезу.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Досвід застосування препарату пацієнтами із захворюванням печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.
Застосування в період вагітності та годування груддю. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю в період вагітності, небажано призначати препарат вагітним.
Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю необхідно припинити.
Діти. Безпека і ефективність застосування клопідогрелю у дітей не встановлені, тому препарат не призначають пацієнтам цієї вікової групи.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами (див. Побічні реакції).

Взаємодія з іншими лікарськими

пероральніантикоагулянти. Одночасне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.
Інгібітори глікопротеїну ІІb / IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb / IIIа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). АСК не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не викликало значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і АСК з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Однак є досвід одночасного застосування клопідогрелю і АСК протягом майже року.
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, прийом клопідогрелю не вимагав корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину змінювало інгібуючої впливу клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібринспецифічних або фібріннеспеціфіческіх тромболітиків та гепарину була досліджена у хворих з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічна виявленої при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК.
НПЗП. У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не встановлено, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами.
Фармакокінетичнівластивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Дані, отримані в ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів, як фенітоїн, толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком наведеної вище інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим з атеротромбозом, не проводилися. Однак пацієнти, які беруть участь в клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, блокатори β-адренорецепторів, інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину в крові, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонзаместітельную терапію і антагоністи GPIIb / IIIa без ознак клінічно значущої побічної впливу.

Умови та термін зберігання

при передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот клопідогрелю невідомий. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 30 °C.