Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), рідко (≥1/10000 до 1/1000), дуже рідко (1/10000), частота невідома (неможливо розрахувати частоту на підставі доступних даних).
Інфекції та інвазії.
Часто – інфекційні ускладнення*.
Частота невідома – пневмонія.
Доброякісні новоутворення, злоякісні і невизначені (включаючи кісти та поліпи).
Нечасто – розвиток повторних пухлин (включаючи промієлоцитарний лейкоз, який розвивався через 6 років після проведення монотерапії карбоплатином та попередньої променевої терапії) спостерігався після закінчення монотерапії карбоплатином, а також комбінованої терапії (причинно-наслідковий зв’язок не встановлено).
Частота невідома – вторинні злоякісні пухлини, пов’язані з лікуванням.
З боку крові і лімфатичної системи.
Дуже часто – тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія.
Часто – кровотеча*, інфекційно-зумовлені ускладнення у пацієнтів з поганим загальним станом здоров’я (
Частота невідома – порушення кровотворення, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром.
Пригнічення функції кісткового мозку може бути більш тяжким і тривалим у пацієнтів віком від 65 років.
Мієлосупресія є дозолімітуючим фактором при лікуванні карбоплатином. При монотерапії карбоплатином у максимально переносимих дозах тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 3) спостерігається у 25 % пацієнтів. Нейтропенія (кількість гранулоцитів 3) спостерігається у 18 % пацієнтів. Лейкопенія (кількість лейкоцитів 2000/мм³) спостерігається у 14 % пацієнтів. Максимально низький рівень тромбоцитів, гранулоцитів, лейкоцитів зазвичай фіксується на 21-й день від початку прийому препарату. Мієлосупресія може посилюватися при комбінованій терапії карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами.
Мієлотоксичність є більш тяжкою для пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, для пацієнтів з порушеною функцією нирок, а також для пацієнтів з більш тяжким соматичним статусом. Ці ефекти, хоча вони зазвичай оборотні, призвели до інфекційних і геморагічних ускладнень у 4 % та 5 % пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину відповідно. Зазначені ускладнення призвели до летального наслідку менш ніж у 1 % пацієнтів.
Анемія (рівень гемоглобіну спостерігається у 15 % пацієнтів з початковими показниками у нормі, інтенсивність якої зростає залежно від сумарної дози карбоплатину.
У разі монотерапії карбоплатином у рекомендованих дозах з рекомендованою періодичністю введення мієлосупресія зазвичай є оборотною і некумулятивною.
Кількість тромбоцитів у крові у більшості випадків відновлюється протягом 35 днів після введення препарату.
Відновлення кількості лейкоцитів зазвичай відбувається дещо повільніше порівняно з тромбоцитами – протягом 42 днів після введення препарату.
Лікування карбоплатином може бути продовжено лише тоді, коли кількість тромбоцитів становить не менше 100000 в 1 мкл, а лейкоцитів – не менше 4000 в 1 мкл. Якщо ж кількість клітин менше цих рівнів, необхідно припинити терапію до відновлення нормальних значень показників (зазвичай через 5–6 тижнів). У тяжких випадках може бути необхідною підтримувальна трансфузійна терапія, переливання крові.
З боку імунної системи.
Часто – реакції гіперчутливості (включаючи шкірні висипи, кропив’янку, еритему, гарячку без видимих причин або свербіж), анафілактоїдні реакції, часом з летальними наслідками, особливо в перші хвилини після введення препарату (ангіоневротичний набряк, задишка, бронхоспазм, кропив’янка, анафілактичний шок, зниження артеріального тиску, запаморочення, тахікардія).
Алергічні реакції на карбоплатин зареєстровано менш ніж у 2 % пацієнтів.
Лікування симптоматичне (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку метаболізму та порушення харчування.
Дуже часто – після лікування карбоплатином було зареєстровано зниження рівня електролітів у сироватці крові (магнію, калію, натрію, кальцію), однак ці прояви були не настільки серйозними, щоб спричинити клінічні ознаки або симптоми. У тому числі повідомлялося про випадки ранньої гіпонатріємії.
Рідко – анорексія, гіпонатріємія.
Частота невідома – дегідратація, синдром лізису пухлин.
З боку нервової системи.
Часто – периферична нейропатія, парестезія, зниження сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, порушення смакових відчуттів.
Частота виникнення периферичної нейропатії після лікування карбоплатином становить 4 %. У більшості пацієнтів нейротоксичність обмежується парастезіями та зниженням глибоких сухожильних рефлексів. У пацієнтів віком від 65 років або після попереднього лікування циспластином підвищується частота та інтенсивність побічних дій. Парастезії, які є ще до початку лікування карбоплатином, спричиненні перш за все попередньою терапією із застосуванням циспластину, у ході лікування карбоплатином можуть зберігатися або погіршуватися.
В окремих випадках повідомлялося про симптоми з боку центральної нервової системи, які часто можуть пояснюватися одночасним застосуванням протиблювотних препаратів. У 1 % пацієнтів спостерігалися клінічно значущі порушення чутливості (наприклад, порушення зору, зміни смаку). Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вища у пацієнтів, котрі отримували карбоплатин у рамках комбінованої терапії. Це може бути пов’язано із кумулятивним впливом.
Частота невідома – цереброваскулярні розлади*, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), можливі галюцинації, тривожність і жахливі сновидіння.
З боку органів зору.
Часто – порушення функції зору. Поодинокі випадки втрати зору.
Тимчасове погіршення зору, в тому числі іноді тимчасова втрата зору, були зареєстровані під час лікуванні засобами, що містять сполуки платини. Ці порушення, як правило, виникають тільки при терапії підвищеними дозами у пацієнтів з порушенням функції нирок. У рамках постмаркетингового моніторингового дослідження були зареєстровані випадки розвитку невриту зорового нерва.
З боку органів слуху.
Дуже часто – зниження гостроти слуху було виявлено в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц) у 15 % пацієнтів.
Часто – ототоксичність.
Тільки у 1 % пацієнтів відзначалися клінічні симптоми, які переважно проявлялися у вигляді шуму у вухах.
У пацієнтів зі зниженою гостротою слуху внаслідок лікування цисплатином порушення слуху можуть зберігатися або погіршуватися. Клінічно значуща втрата слуху спостерігалась у дітей, котрі отримували більш високі дози карбоплатину, ніж це рекомендовано, у поєднанні з іншими препаратами, що спричиняють негативний вплив на слух.
З боку серця.
Часто – серцево-судинні розлади*.
Дуже рідко – повідомлялось про поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), а також цереброваскулярні захворювання
(апоплексичний удар) (причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням карбоплатину не встановлений), аритмія. Були зареєстровані поодинокі випадки гіпертонії.
З боку судин.
Частота невідома – емболія*, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
Можуть бути геморагічні ускладнення.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.
Часто – фіброз легенів зі стискаючим болем у грудях та задишкою, інтерстиціальні захворювання легенів, бронхоспазм.
З боку шлунково-кишкового тракту.
Дуже часто – блювання, нудота, біль у животі.
Блювання виникає у 65 % пацієнтів, у третини з яких протікає тяжко. Крім цього, у 15 % пацієнтів виникає нудота. Пацієнти, які раніше отримували цисплатин, більш схильні до проявів симптомів порушення функцій з боку шлунково-кишкового тракту. Ці симптоми, як правило минають, при застосуванні антиеметиків та зникають протягом перших 24 годин після введення карбоплатину. У четверті пацієнтів не виникає ні нудоти, ні блювання. Тільки у 1 % пацієнтів спостерігалося блювання, що не піддавалося медикаментозному лікуванню. Також 17 % пацієнтів повідомили про больові відчуття у ділянці шлунково-кишкового тракту.
Часто – діарея (8 %), запор (6 %), мукозит, запалення слизової оболонки рота та стравоходу.
Частота невідома – стоматит, панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи.
Дуже часті – повідомлялося про зміни функції печінки легкої або середньої тяжкості приблизно у третини пацієнтів з нормальними початковими показниками, котрі отримували лікування із застосуванням карбоплатину. Лужна фосфатаза підвищується частіше (у 24 % пацієнтів), ніж сироваткова глютамінова оксалоацетинова трансаміназа (у 15 % пацієнтів), аланінамінотрансфераза у сироватці крові або загальний білірубін (у 5 % пацієнтів). Більшість відхилень від норми спонтанно нормалізувались упродовж курсу лікування. У половини пацієнтів ці зміни були в основному легкими та оборотними.
В обмеженій групі пацієнтів, які отримували високі дози карбоплатину для ін’єкцій та після автогенної трансплантації кісткового мозку, відзначали порушення з боку функціональних показників печінки.
Частота невідома – тяжке порушення функції печінки (включаючи гострий некроз печінки), що виникає після прийому більш високих доз карбоплатину, ніж це рекомендовано.
З боку шкіри та підшкірної клітковини.
Часто – алопеція, захворювання шкіри.
Частота невідома – кропив’янка, висипання, почервоніння, свербіж.
З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини.
Часто – опорно-рухові порушення.
Частота невідома – астенія.
З боку нирок і сечовидільної системи.
Дуже часто – ниркова токсичність.
Ниркова токсичність, як правило, не вимагає обмеження дози для пацієнтів, які отримують карбоплатин, і не вимагає запобіжних заходів, таких як гідратація за допомогою великого об’єму рідини або форсований діурез. Однак може збільшуватися рівень сечовини у крові і рівень креатиніну сироватки.
Може спостерігатися недостатність функції нирок, що визначається як зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв. Імовірність виникнення і ступінь тяжкості нефротоксичності може зростати у пацієнтів, які мали порушення функції нирок до початку лікування карбоплатином. Невідомо, чи можна подолати цей побічний ефект за допомогою відповідної програми гідратації, але при наявності відхилень результатів ниркових тестів (кліренс креатиніну 30–59 мл/хв) необхідно зменшити дозу або припинити терапію карбоплатином. Карбоплатин протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну 30 мл/хв.
Часто – урогенітальні порушення.
Під час прийому звичайних доз препарату аномальна функція нирок розвивалася рідко, незважаючи на те, що ін’єкції карбоплатину вводили без застосування гідратації за допомогою великого об’єму рідини і/або форсованого діурезу. Було зафіксоване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові у 6 % хворих, підвищення азоту сечовини крові – у 14 %, а сечової кислоти – у 5 % пацієнтів. Ці порушення, як правило, були помірними і оборотними приблизно у половини пацієнтів. Визначення кліренсу креатиніну виявилося найбільш точним тестом ниркової функції у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину. 27 % пацієнтів, які мали базове значення 60 мл/хв або вище, мали зниження кліренсу креатиніну під час терапії ін’єкціями карбоплатину.
Гіперурикемія спостерігається приблизно у 25 % пацієнтів. Для зменшення концентрації сечової кислоти у сироватці крові можна застосовувати алопуринол.
Нечасто – недостатність ниркової функції.
З боку репродуктивної системи.
Частота невідома – азооспермія та аменорея.
Побічні ефекти загального характеру та реакції у місці введення.
Часто – астенія.
Частота невідома – лихоманка і озноб без явних ознак інфекції, головний біль, нездужання, у місці ін’єкції можуть виникати реакції, а саме: еритрема, набряк, кропив’янка, некроз внаслідок екстравазації.
Зміни лабораторних показників.
Дуже часто – зниження кліренсу креатиніну нирок, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, зміни печінкових проб, зниження рівня натрію, калію, кальцію і/або магнію у крові.
Часто – підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові.
Інші побічні ефекти.
Вторинні гострі злоякісні новоутворення після цитостатичної комбінованої з карбоплатином терапії. Гостра промієлоцитарна лейкемія через 6 років після монотерапії карбоплатином і попередньої променевої терапії.
Алопеція, пропасниця, запалення слизової оболонки, астенія, нездужання, дисгевзії, тривожний стан, зменшення маси тіла, тахікардія.
В окремих випадках, зафіксовано гемолітично-уремічний синдром.
Поодинокі випадки серцево-судинних захворювань (серцева недостатність, емболія), поодинокі випадки інсультів. Спостерігалися випадки підвищення артеріального тиску.
*Летальні наслідки %, летальні серцево–судинні наслідки %, включаючи серцеву недостатність, емболію і цереброваскулярні захворювання.
