Іматініб-Віста капсули по 100 мг 12 блістерів по 10 шт

діюча речовина: imatinib;

1 капсула містить іматинібу мезилату 119,5 мг або 478 мг, що еквівалентно іматинібу 100 мг або 400 мг;

допоміжні речовини:

капсули 100 мг: целюлоза мікрокристалічна, коповідон, кросповідон, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, кремнію діоксид колоїдний безводний;

капсула: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), гіпромелоза; фарба для друку (шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172));

капсули 400 мг: целюлоза мікрокристалічна, коповідон, кросповідон, натрію стеарилфумарат, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, кремнію діоксид колоїдний безводний;

капсула: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), гіпромелоза; фарба для друку (шелак, пропіленгліколь, амонію гідроксид 28 %, заліза оксид чорний (Е 172)).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 100 мг: тверді капсули світло-оранжевого кольору з маркуванням чорного кольору «100 mg» на тілі капсули; капсули містять порошок світло-жовтого кольору; капсули 400 мг: тверді капсули темно-оранжевого кольору з маркуванням чорного кольору «400 mg» на тілі капсули; капсули містять порошок світло-жовтого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб. Код АТХ L01Х Е01.

Фармакодинаміка

Іматиніб є низькомолекулярним інгібітором протеїн-тирозинкінази, що значно пригнічує активність тирозинкінази (ТК) Bcr-Abl, а також деякі рецепторні ТК: Kit рецептор фактора стовбурових клітин, закодований c-Kit прото-онкогеном, рецептори домену дискоїдину (DDR1 та DDR2), рецептор колонієстимулювального фактора (CSF-1R) і рецептори тромбоцитарного фактора росту альфа і бета (РТФР-альфа і РТФР-бета). Іматиніб може також пригнічувати клітинні процеси, опосередковані активацією цих рецепторних кіназ. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr‑Abl in vitro на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та з гострою лімфобластною лейкемією. In vivo сполука проявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl позитивних клітин пухлини у тварин. Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Аbl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез МDS/МPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб пригнічує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований тромбоциторний фактор росту та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність лікарського засобу Іматініб-Віста базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP (неоперабельній випираючій дерматофібросаркомі, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокінетика

Дія іматинібу була вивчена при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі крові аналізували в 1 день, а також на 7 або 28 день, коли було досягнуто рівноважні концентрації у плазмі крові.

Всмоктування.

Середня абсолютна біодоступність іматинібу становить 98 %. Серед пацієнтів спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу у плазмі крові після перорального прийому лікарського засобу Іматініб-Віста. Якщо лікарський засіб приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зменшення на 11 % Cmax та подовження tmax на 1,5 години) із незначним зменшенням AUC (7,4 %) порівняно зі станом при прийомі натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування лікарського засобу не вивчали.

Розподіл.

За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином з альбуміном і кислим альфа-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм.

Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильована похідна піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності початкової речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування початкової сполуки. Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом складають приблизно 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC(-48 год.)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють чисельні другорядні метаболіти. Результати in vitro показали, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих лікарських засобів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС50 50 мкмоль) та флуконазол (ІС50 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення Кі на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування метаболізму одночасно введених лікарських засобів, що метаболізуються з участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб-Віста не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (Кі = 34,7 мкмоль). Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при ­одночасному введенні

5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення.

Після перорального застосування міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів з калом (68 % дози) та сечею (13 % дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта лікарського засобу виводиться у вигляді метаболітів. Плазмова фармакокінетика.

Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення t1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому лікарського засобу один раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер у діапазоні від 25 мг до 1000 мг іматинібу після прийому внутрішньо. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5‑2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні лікарського засобу один раз на добу.

Фармакокінетика у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у хворих на ХМЛ при застосуванні тієї ж самої дози (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики для пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було встановлено три змінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), що мали статистично значущий взаємозв’язок з фармакокінетикою іматинібу. Зниження рівня альбуміну призводило зменшення кліренсу (CL/f), а також до більш високого рівня лейкоцитів, що, у свою чергу, призвело до зменшення CL/f. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цієї категорії пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності і зниження метаболізму.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо пацієнтів із ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12 % у пацієнтів віком >65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: наприклад, у пацієнта з масою тіла 50 кг середній кліренс за підрахунками становитиме 8,5 л/год, тоді як для пацієнта з масою тіла 100 кг кліренс підвищиться до 11,8 л/год. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози, що базується на масі тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі. Фармакокінетика у дітей.

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо у дослідженнях І та ІІ фази. Застосування дітям 260 і 340 мг/м²/на добу має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг і 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0-24) на 8-й і 1-й день застосування 340 мг/м²/на добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей із гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м² один раз на добу (без перевищення дози 400 мг один раз на добу) або 340 мг/м² (без перевищення дози 600 мг один раз на добу), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на добу.

Порушення функції органів.

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5‑2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів із нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичних аналізів показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Лікування:

- дорослих та дітей з уперше діагностованою позитивною (Ph⁺) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

- дорослих та дітей з Ph⁺-ХМЛ у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;

- у складі хіміотерапії дорослих та дітей з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

- як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;

- дорослих пацієнтів із мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);

- дорослих із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.

Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

- лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);

- ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький або мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;

- лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів із рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Лікарські засоби, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Спостерігалося значне підвищення показників (середнє Cmax і AUC іматинібу – на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати Іматініб-Віста одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Лікарські засоби, що можуть знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові. Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрацію іматинібу у плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням лікарського засобу Іматініб-Віста у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (Cmax) і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною - гліомою, які приймали Іматініб-Віста під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. Показник AUC іматинібу у плазмі крові знижувався на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, що не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Лікарські засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися при застосуванні Іматінібу-Віста.

Іматиніб підвищує середнє значення Cmax і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати Іматініб-Віста і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Іматініб-Віста може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 (таких як триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HМG-CoA-редуктази, зокрема статини, тощо).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин. In vitro Іматініб-Віста інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmax і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16‑1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro Іматініб-Віста інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (Ki 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг препарату Іматініб-Віста та 1000 мг парацетамолу. Застосування високих доз Іматінібу-Віста та парацетамолу не вивчали. Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз Іматінібу-Віста та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватися при одночасному введенні лікарського засобу Іматініб-Віста. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування лікарського засобу Іматініб-Віста з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватися побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомляли також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування лікарського засобу Іматініб-Віста у складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

При призначенні Іматінібу-Віста одночасно з іншими лікарськими засобами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні лікарського засобу Іматініб-Віста з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYРЗА4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція лікарського засобу Іматініб-Віста може значно зменшуватися, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз.

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування Іматінібом-Віста. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ). Гепатотоксичність.

Метаболізм лікарського засобу Іматініб-Віста здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів із печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти показники периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності. Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки. При комбінованій терапії лікарським засобом Іматініб-Віста з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини.

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомляли приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів із дисфункцією серця. Пацієнти з хворобами серця.

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У пацієнтів із гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтам із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтам із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом необхідна консультація кардіолога, проведення ехокардіограми та визначення рівня тропоніну сироватки крові. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1‑2 мг/кг) протягом 1‑2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі.

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів із ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих із кровотечею. Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів із ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Іматініб-Віста. Синдром лізису пухлини.

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії лікарським засобом Іматініб-Віста.

Реактивація гепатиту B.

- Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після того, як ці пацієнти отримували інгібітори BCR-ABL-тирокінази.

- У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летальних наслідків. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

- Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацією до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування лікарським засобом Іматініб-Віста, слід ретельно перевіряти на ознаки активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії.

Фототоксичність.

Необхідно уникати або мінімізувати вплив прямих сонячних променів через ризик фототоксичності, пов’язаної з прийомом іматинібу. Пацієнтів слід навчити використовувати такі засоби як захисний одяг та сонцезахисний крем із високим коефіцієнтом сонячного захисту (SPF).

Тромботична мікроангіопатія.

Застосування інгібіторів BCR-ABL-тирокінази асоціювалось із тромботичною мікроангіопатією (ТМА), включаючи окремі повідомлення, при прийомі іматинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Іматініб-Віста, з’являються лабораторні або клінічні показники, пов’язані з ТМА, лікування слід припинити і здійснити ретельну оцінку ТМА, включаючи активність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо анти-ADAMTS13-антитіла підвищені у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, лікування Іматінібом-Віста продовжувати не слід.

Лабораторні тести.

Під час терапії лікарським засобом Іматініб-Віста необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування препаратом Іматініб-Віста пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше виникає у пацієнтів із ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування препаратом Іматініб-Віста у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують Іматініб-Віста, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиція іматинібу у плазмі крові вища, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривале застосування іматинібу може бути пов’язано з клінічно значущим погіршенням функції нирок. Функцію нирок слід перевірити до початку терапії іматинібом і контролювати під час терапії, звертаючи особливу увагу на тих пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. Якщо спостерігається порушення функції нирок, слід призначати лікування відповідно до стандартних інструкцій.

Діти.

Повідомляли про випадки затримки розвитку у дітей, у т. ч. препубертатного віку, які отримували іматиніб. На даний час є дані, що в обсерваційному дослідженні з участю дітей з ХМЛ спостерігалося статистично значуще зниження (але невизначеної клінічної значущості) середнього індексу стандартного відхилення росту через 12 та 24 місяці лікування у двох невеликих підгрупах незалежно від статевого дозрівання та статі пацієнта. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність лікарського засобу Іматініб-Віста оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випинаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування лікарського засобу Іматініб-Віста пацієнтам із MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PGGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводили. Важлива інформація про допоміжні речовини.

1 капсула по 100 або 400 мг лікарського засобу містить менше 1 ммоль натрію, тобто Іматініб-Віста практично вільний від натрію.

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування лікарського засобу Іматініб-Віста вагітним. У післяреєстраційний період повідомляли про спонтанні аборти та вроджені дефекти у новонароджених, матері яких застосовували іматиніб. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Іматініб-Віста не слід застосовувати у період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо Іматініб-Віста призначено у період вагітності, пацієнтку необхідно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідження з участю двох жінок, які годують груддю, виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть проникати в грудне молоко. Відношення між концентрацією лікарського засобу у плазмі крові та грудному молоці, досліджене в однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у грудне молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання грудного молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують лікарський засіб Іматініб-Віста, не повинні годувати груддю. Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок тварин не порушувалася. Дослідження з участю пацієнтів, які отримують Іматініб-Віста для вивчення впливу лікарського засобу на фертильність і гаметогенез, не проводили. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу лікарського засобу Іматініб-Віста на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору або сонливість, при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами залежно від нозології.

Для доз лікарського засобу 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовувати капсули по 400 мг.

Для доз лікарського засобу, крім 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче), застосовувати капсули по 100 мг.

Призначені дози слід приймати перорально під час їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Препарат у дозах 400 або 600 мг призначати один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, їх вміст можна розчинити у склянці негазованої води або яблучного соку. Суспензію слід випити одразу після її приготування. Оскільки є дані щодо репродуктивної токсичності препарату і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам репродуктивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для запобігання контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки необхідно негайно вимити.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: кількість бластів 100×10⁹/л. Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для дорослих пацієнтів у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥15 %, але 9/л незалежно від лікування. Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для дорослих пацієнтів із бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається, якщо кількість бластів ≥30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість лікування: під час досліджень лікування препаратом Іматініб-Віста тривало до прогресування захворювання. Ефект припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчали.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів із фазою акселерації або бластним кризом може розглядатися за умови відсутності тяжких побічних реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей.

Дозування для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей із ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Лікарський засіб можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвід застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування лікарського засобу Іматініб-Віста дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не перевищувати загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких побічних реакцій та тяжкої, не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (у будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців лікування або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують ретельного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз. Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для лікування дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів лікування. Схема лікування: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку лікарського засобу Іматініб-Віста при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих пацієнтів із вперше діагностованою Ph+ГЛЛ. Тривалість терапії препаратом Іматініб-Віста може змінюватися залежно від обраної програми лікування, але в більшості випадків більш тривалий прийом лікарського засобу дає кращі результати.

Для дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ГЛЛ монотерапія препаратом Іматініб-Віста в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і її можна проводити, поки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дітей.

Дозування для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей із гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD). Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для лікування пацієнтів із MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне дослідження; лікування препаратом Іматініб-Віста продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні‑60 місяців). Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ).

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для лікування пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати у разі відсутності побічних реакцій або у разі недостатньої відповіді на лікування. Лікування слід продовжувати, поки пацієнт продовжує отримувати від нього користь. Дозування для пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) та для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції.

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для пацієнтів, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість лікування: в ході досліджень за участю пацієнтів зі стромальними шлунково-кишковими пухлинами лікування препаратом Іматініб-Віста продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчали.

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування поки що не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводили з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Рекомендована доза лікарського засобу Іматініб-Віста для лікування дорослих пацієнтів з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози у разі розвитку побічних ефектів.

Негематологічні побічні ефекти.

У разі розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні лікарського засобу Іматініб-Віста слід припинити лікування до покращення стану пацієнта. Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігалися при попередньому дозуванні. При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити застосування лікарського засобу доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Лікування Іматінібом-Віста можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або з 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – з 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні побічні ефекти.

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендовано зменшити дозу лікарського засобу або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

Таблиця 1

АКН = абсолютна кількість нейтрофілів.

Спостерігається щонайменше через місяць лікування.

Особливі популяції.

Порушення функції печінки.

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки лікарський засіб слід призначати у мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація порушення функції печінки.

Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати у мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості лікарського засобу або підвищити при недостатній ефективності. Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетику іматинібу у пацієнтів літнього віку спеціально не вивчали. У ході клінічних досліджень з участю пацієнтів, 20 % яких були у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці лікарського засобу, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Спеціальні рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду застосування лікарського засобу Іматініб-Віста дітям із ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений. Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендацій щодо дозування.

Інформація про випадки прийому лікарського засобу в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомляли (спонтанно або згадувалось у публікаціях) про поодинокі випадки передозування іматинібом. Повідомляли про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Симптоми.

Передозування у дорослих. Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту. Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у разі прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з публікацій) спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Передозування у дітей. У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігалися блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому лікарського засобу у дозі 980 мг – зменшення кількості лейкоцитів, діарея. Лікування. У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу та симптоматичну терапію.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході досліджень з участю пацієнтів із ХМЛ відміна лікарського засобу, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів із ХМЛ спостерігалося більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження з участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулася шлунково-кишкова кровотеча ступенів ¾ згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥10 %) повідомляли про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як періорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу. При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових даних щодо безпеки виявлено не було.

Різні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому лікарського засобу Іматініб-Віста або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальний наслідок (у клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою лікарського засобу випадків. Побічні реакції, що виникали частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

Таблиця 3

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування препаратів з іматинібом. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових досліджень застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомляли частіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомляли у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливів найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомляли стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

^6,7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомляли про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів із ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹⁰ Повідомляли про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

¹¹ Повідомляли про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність.

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з’являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6‑12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1‑4 тижні після припинення лікування.

Про нижчезазначені види реакцій повідомлялося переважно під час постмаркетингових спостережень застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки серйозних небажаних явищ, що спостерігалися в триваючих дослідженнях, програмах з розширеним доступом та пошукових дослідженнях при незатверджених показаннях. Оскільки ці реакції спостерігались у популяції невизначеної кількості, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією іматинібу.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи): кровотечі у пухлини/некроз пухлини.

З боку імунної системи: анафілактичний шок.

З боку нервової системи: набряк головного мозку.

З боку серцево-судинної системи: перикардит, тампонада серця, тромбоз/емболія. З боку дихальної системи: гостра дихальна недостатність¹, інтерстиціальне захворювання легень.

З боку травної системи: ілеус/кишкова непрохідність/обструкція, перфорація шлунка чи кишечнику, дивертикуліт.

З боку органів зору: крововилив у склисте тіло.

З боку шкіри та її похідних: долонно-підошовний синдром, ліхеноїдний кератоз, червоний плескатий лишай, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: аваскулярний некроз/некроз голівки стегна, затримка росту дітей.

¹ Летальні випадки були зареєстровані у пацієнтів із пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та з іншими серйозними супутніми розладами.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження.

Загальний аналіз крові.

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях з вищою частотою при застосуванні високих доз ≥750 мг (дослідження фази І). Однак слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН 9/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів 9/л) була у 4‑6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59‑64 % та 44‑63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такою у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН 9/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 9/л) спостерігались у 3,6 % та лікарських засобів з іматинібом, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів із ХМЛ найчастішим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

У ході дослідження з участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія 3 або 4 ступеня виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 або 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; у подальшому показники залишались відносно стабільними. Біохімічний аналіз крові.

Виражене підвищення рівня трансаміназ (

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація гепатиту В.

Існують повдомлення про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричинило гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летальних наслідків.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від вологи місці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Капсули по 100 мг: по 10 капсул у блістері; по 3 або 12 блістерів у пачці з картону. Капсули по 400 мг: по 10 капсул у блістері; по 3 блістери у пачці з картону.

За рецептом.

Сіндан Фарма С. Р. Л.

бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.