Глюкофаж XR таблетки пролонгованої дії по 500 мг 4 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка. метформін - бігуанід з антігіперглікеміческого ефектом. знижує рівень глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. не стимулює секрецію інсуліну і не викликає гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома способами:

• призводить до зниження продукування глюкози в печінці за рахунок пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу;
• покращує захоплення та утилізацію периферичної глюкози в м'язах за рахунок підвищення чутливості до інсуліну;
• затримує всмоктування глюкози в кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на гликогенсинтетазу. Збільшує транспортну ємність всіх типів мембранних переносників глюкози (GLUT). Клінічні дослідження показали, що основною дією метформіну, крім гіпоглікемічного, є стабілізація або незначне зменшення маси тіла.

Незалежно від своєї дії на глікемію, метформін виявляє позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних доз в контрольованих середньо- або тривалих дослідженнях: таблетки метформіну з негайним вивільненням знижують вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів. Подібний ефект не спостерігався при застосуванні таблеток пролонгованої дії, ймовірно, у зв'язку із застосуванням препарату ввечері. Через це може відзначатися підвищення вмісту ТГ.

Фармакокінетика Глюкофаж XR 500

Всмоктування. Після прийому всередину таблеток Глюкофаж XR з уповільненим вивільненням абсорбція метформіну значно уповільнюється порівняно з прийомом таблеток з негайним вивільненням. Час досягнення C _max (Tmax) становить 7 год (Tmax для таблеток з негайним вивільненням = 2,5 ч).

При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток з негайним вивільненням, C _max і AUC підвищуються непропорційно вжитої дози. AUC після одноразового прийому всередину таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням в дозі 2000мг аналогічно AUC, що спостерігається після прийому всередину таблеток метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням в дозі 1000 мг 2 рази на добу.

Варіабельність C _max і AUC у окремих суб'єктів в разі прийому таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням порівнянна з такою, яка спостерігається при прийомі таблеток метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням.

Після прийому таблеток з пролонгованим вивільненням натщесерце спостерігалося зниження AUC на 30% (C _max і Tmax не змінювалися).

Всмоктування метформіну із таблеток з уповільненим вивільненням не змінюється в залежності від складу їжі. Кумуляція при багаторазовому прийомі таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням в дозі до 2000 мг не спостерігається.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C _max в крові нижче, ніж C _max в плазмі крові, і досягається через один і той же час. Еритроцити, найімовірніше, є другу камеру розподілу. Середній обсяг розподілу (Vd) варіює в діапазоні 63-276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Метаболіти у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв. Це вказує на виведення метформіну за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози T _½ становить ≈6,5 ч. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну і тому T _½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. Є обмежені дані щодо пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі хворих у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок, тому необхідна корекція дози залежно від клінічної ефективності / переносимості (див. Спосіб застосування).

Фармакокінетика Глюкофаж XR тисячі

Всмоктування. Після прийому всередину 1 таблетки Глюкофаж XR 1000 мг у пацієнтів після прийому їжі та натще C _max становить 1214 нг / мл і досягається в середньому за 5 год (від 4 до 10 год).

C _max і AUC препарату Глюкофаж XR 1000 мг біоеквівалентною дозі 1000 мг Глюкофаж XR 500 мг у здорових добровольців як після прийому їжі, так і натщесерце. Біоеквівалентності препарат має такі властивості.

При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток з негайним вивільненням, C _max і AUC підвищуються непропорційно вжитої дози. AUC після одноразового прийому всередину таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням в дозі 2000мг аналогічно AUC, що спостерігається при прийомі всередину таблеток метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням в дозі 1000 мг 2 рази на добу.

Варіабельність C _max і AUC у окремих суб'єктів в разі прийому таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням порівнянна з такою, яка спостерігається при прийомі таблеток метформіну гідрохлориду з негайним вивільненням.

У разі прийому таблеток з пролонгованим вивільненням в дозі 1000 мг після прийому їжі спостерігали збільшення AUC на 77% (підвищувалася C _max на 26% і збільшувалася Tmax до 1 год).

Всмоктування метформіну із таблеток з уповільненим вивільненням не змінюється в залежності від складу їжі. Кумуляція при багаторазовому прийомі таблеток метформіну гідрохлориду з уповільненим вивільненням в дозі до 2000 мг не спостерігається.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. C _max в крові нижче, ніж C _max в плазмі крові, і досягається через один і той же час. Еритроцити, найімовірніше, є другу камеру розподілу. Середній обсяг розподілу (Vd) варіює в діапазоні 63-276 л.

Метаболізм. Метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею. Метаболіти у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить 400 мл/хв. Це вказує на виведення метформіну за рахунок клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Після прийому дози T _½ становить ≈6,5 ч. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно кліренсу креатиніну і тому T _½ збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. Є обмежені дані щодо пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі хворих у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідна корекція дози залежно від клінічної ефективності / переносимості (див. Спосіб застосування).

Цукровий діабет ii типу (інсулінозалежний) у дорослих (особливо у хворих з надлишковою масою тіла) при неефективності дієтотерапії та фізичних навантажень, в якості монотерапії або в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або в поєднанні з інсуліном.

Глюкофаж xr 500 мг.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (СКФ ≥90 мл/хв).

Монотерапія або комбінована терапія в поєднанні з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.

Рекомендована початкова доза - 1 таблетка на добу.

Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати залежно від результатів вимірювань рівня глюкози в крові. Повільне збільшення дози сприяє зменшенню вираженості побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 4 таблетки на добу.

Дозу слід приймати 1 раз на добу під час їжі ввечері, підвищуючи на 500 мг кожні 10-15 днів до 2000 мг. Якщо досягнення необхідного рівня глікемії неможливо при застосуванні препарату Глюкофаж XR в дозі 2000мг, яку пацієнт приймає 1 раз на добу, слід застосовувати Глюкофаж XR в дозі 1000 мг 2 рази на добу під час прийому їжі.

Якщо необхідний рівень глікемії не досягнуть, можна приймати Глюкофаж, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, в максимальній рекомендованій дозі 3000 мг на добу.

Для пацієнтів, які отримували лікування метформіном гідрохлоридом, початкова доза препарату Глюкофаж XR, таблеток з уповільненим вивільненням, повинна бути еквівалентна дозі таблеток з негайним вивільненням. Пацієнтам, які отримують терапію метформіном в дозі 2000мг/добу, не рекомендується переходити на терапію препаратом Глюкофаж XR.

У разі переходу на препарат Глюкофаж XR, таблетки з уповільненим вивільненням, 500 мг, необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного препарату для перорального застосування.

Глюкофаж XR 1000 мг

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (СКФ ≥90 мл/хв)

Монотерапія або комбінована терапія в поєднанні з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами

Препарат Глюкофаж XR 1000 мг слід приймати 1 раз на добу під час їжі ввечері. Максимальна рекомендована доза становить 2 таблетки на добу.

Препарат Глюкофаж XR 1000 мг застосовують в якості підтримуючої терапії для пацієнтів, вже отримували лікування метформіну гідрохлоридом в дозі 1000 мг або 2000 мг. При переході добова доза препарату Глюкофаж XR повинна бути еквівалентна поточної добової дозі метформіну гідрохлориду.

Пацієнтам, які отримують лікування метформіну гідрохлоридом в дозі 2000мг/добу, не рекомендується перехід на препарат Глюкофаж XR.

Пацієнтам, які отримують лікування препаратом Глюкофаж XR, не слід перевищувати дозу 2000мг/добу.

Для почали лікування пацієнтів зазвичай початкова доза препарату Глюкофаж XR становить 500 мг 1 раз на добу під час їжі ввечері. Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові. Повільне збільшення дози сприяє зменшенню вираженості побічних ефектів з боку травного тракту.

Якщо необхідний рівень глікемії неможливо досягти при застосуванні препарату Глюкофаж XR в максимальній дозі 2000мг, яку приймають 1 раз на добу, дозу необхідно розділити на 2 прийоми (1 раз вранці та 1 раз ввечері, під час прийому їжі). Якщо необхідний рівень глікемії не досягнуть, можливе застосування препарату Глюкофаж, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 500 мг, 850 мг, 1000 мг в максимальній рекомендованій дозі 3000 мг на добу.

При переході з терапії іншими протидіабетичними препаратами на Глюкофаж XR 1000 мг необхідно титрування дози, і прийом слід починати з препарату Глюкофаж XR 500 мг.

Глюкофаж XR 500 і 1000 мг

Комбінована терапія з інсуліном

Для досягнення кращого контролю за рівнем глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза препарату Глюкофаж XR становить 1 таблетку на добу під час їжі ввечері, тоді дозу інсуліну необхідно підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози в крові.

Глюкофаж XR, таблетки з уповільненим вивільненням, 1000 мг, можна застосовувати після титрування дози препарату.

У пацієнтів літнього віку можливе погіршення функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати, виходячи з оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. Особливості застосування).

Ниркова недостатність. Слід оцінювати СКФ до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і після початку лікування, щонайменше, щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у хворих похилого віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок як можна частіше, наприклад, кожні 3-6 міс.

Підвищена чутливість до метформіну або будь-якого іншого компоненту препарату; будь-який вид гострого метаболічного ацидозу (наприклад лакто

діюча речовина: metformin;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: метформіну гідрохлориду 500 мг;

допоміжні речовини: натрію кармелоза, гіпромелоза 100 000 сР, магнію стеарат.

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі таблетки з гравіруванням «500» з одного боку.

Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакодинаміка

Метформін – бігуанід з антигіперглікемічним ефектом. Знижує рівень глюкози у плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту, опосередкованого цим механізмом.

Метформін діє трьома шляхами:

– призводить до зниження продукування глюкози у печінці за рахунок інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;

– покращує чутливість до інсуліну у мʼязах, що призводить до поліпшення периферичного захоплення та утилізації глюкози;

– затримує всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформіну гідрохлорид стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Збільшує транспортну здібність усіх відомих типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Фармакодинамічні ефекти.

Клінічні дослідження показали, що основною дією метформіну, окрім гіпоглікемічної, є стабілізація або незначна втрата маси тіла.

Незалежно від своєї дії на глікемію, таблетки метформіну з негайним вивільненням проявляють позитивний ефект на метаболізм ліпідів. Цей ефект був доведений при застосуванні терапевтичних дозувань у контрольованих середньо- або довготривалих клінічних дослідженнях: таблетки метформіну з негайним вивільненням знижують вміст загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів. Подібний ефект не спостерігався при застосуванні таблеток пролонгованої дії, імовірно, у зв’язку з застосуванням препарату ввечері.

Через це також може спостерігатися підвищення вмісту тригліцеридів.

Клінічна ефективність.

Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу.

Програма профілактики діабету (DPP) у дорослих була багатоцентровим, рандомізованим, контрольованим клінічним дослідженнях, в якому оцінювали ефективність впровадження активного способу життя або застосування метформіну для попередження або затримки розвитку цукрового діабету 2 типу. Критеріями включення були вік ≥ 25 років, ІМТ ≥24 кг/м² (≥22 кг/м² для американців азійського походження) та порушення толерантності до глюкози плюс рівень глюкози натще 95–125 мг/дл (або ≤125 мг/дл для американських індіанців). Пацієнтам було призначено активний спосіб життя, 2×850 мг метформіну плюс стандартні зміни способу життя або плацебо плюс стандартні зміни способу життя.

Середні вихідні значення для учасників DPP (n=3,234 протягом 2,8 років) були наступними – вік 50,6±10,7 років, рівень глюкози в плазмі крові натще 106,5±8,3 мг/дл, рівень глюкози в плазмі крові через дві години після прийому глюкози перорально 164,6±17,0 мг/дл та 34,0±6,7 кг/м² ІМТ. Впровадження активного способу життя разом із застосуванням метформіну здатні значно зменшити ризик розвитку цукрового діабету в порівнянні з плацебо, 58% (95% ДІ 48–66%) та 31% (95% ДІ 17–43%), відповідно.

Перевага впровадження змін способу життя над застосуванням метформіну була більшою у літніх пацієнтів.

Пацієнти, що отримали найбільшу користь від лікування метформіном, були віком від 45 років із ІМТ ≥ 35 кг/м², у яких базовий рівень глюкози через 2 години становив 9,6–11,0 ммоль/л, базовий HbA1C ≥ 6,0%, або пацієнти з гестаційним діабетом. Для запобігання розвитку цукрового діабету протягом трьох років із учасників DPP – 6,9 пацієнтів були у групі активного способу життя та 13,9 – у групі метформіну. Точка досягнення кумулятивної частоти виникнення цукрового діабету, яка дорівнює 50%, була відстрочена приблизно на три роки в групі метформіну порівняно з плацебо.

Дослідження оцінки результатів програми профілактики діабету (DPPOS) – це довготривале спостереження DPP, що включає в себе більш ніж 87% початкових DPP пацієнтів для подальшого довготривалого спостереження.

Серед учасників DPPOS (n = 2776), кумулятивна частота виникнення цукрового діабету на 15–му році становить 62% у групі плацебо, 56% в групі метформіну та 55% у групі впровадження активного способу життя. Загальні коефіцієнти становлять 7,0, 5,7 та 5,2 випадків діабету на 100 пацієнто-років у групах плацебо, метформіну та активного способу життя відповідно. У порівнянні із групою плацебо у групі метформіну ризик діабету був зменшений на 18% (коефіцієнт ризику (КР) 0,82, 95% ДІ 0,72–0,93; р=0,001) та на 27% (КР 0,73, 95% ДІ 0,65–0,83; p

Фактори ризику діабету 2 типу, про які відомо з публікацій, включають: монголоїдне чи негроїдне походження, вік понад 40 років, дисліпідемія, гіпертензія, ожиріння чи надмірна маса тіла, вік, родинний анамнез (1 ступінь сімейної спорідненості із хворим на цукровий діабет), гестаційний цукровий діабет в анамнезі та синдром полікістозних яєчників (СПКЯ).

Лікування цукрового діабету 2 типу.

Проспективне рандомізоване (UKPDS) дослідження встановило перевагу поглибленого контролю рівня глюкози в крові у хворих на цукровий діабет 2 типу з надмірною масою тіла, що отримували метформіну гідрохлорид негайного вивільнення як терапію першої лінії після того, як дієта виявилась недієвою. Аналіз результатів хворих з надмірною масою тіла, які отримували метформіну гідрохлорид після того, як дієта виявилась недієвою, показав:

· значне зниження абсолютного ризику будь-якого ускладнення, пов’язаного з цукровим діабетом, в групі метформіну гідрохлориду (29,8 випадку/1000 пацієнто-років) порівняно з групою пацієнтів на дієті (43,3 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0023, та порівняно з групами комбінованої терапії із сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном (40,1 випадку/1000 пацієнто-років), p=0,0034.

· значне зниження абсолютного ризику пов’язаної з цукровим діабетом смертності: метформіну гідрохлорид – 7,5 випадку/1000 пацієнто-років, лише дієта – 12,7 випадку/1000 пацієнто-років, p=0,017;

· значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: у групі метформіну гідрохлориду 13,5 випадку/1000 пацієнто-років у порівнянні з 20,6 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,011), у групі пацієнтів на дієті, та порівняно у групі комбінованої терапії із сульфонілсечовиною та монотерапії інсуліном; 18,9 випадку/1000 пацієнто-років (p=0,021);

· значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформіну гідрохлорид 11 випадків/1000 пацієнто-років, лише дієта – 18 випадків/1000 пацієнто-років (p=0,01)

Для метформіну гідрохлориду, що застосовується як терапія другої лінії, у комбінації з сульфонілсечовиною, перевага щодо клінічних результатів не була показана.

При цукровому діабеті 1 типу комбінацію метформіну гідрохлориду та інсуліну застосовували окремим пацієнтам, але клінічна перевага цієї комбінації не була офіційно встановлена.

Фармакокінетика

Всмоктування.

Після перорального прийому препарату Глюкофаж XR із пролонгованим вивільненням, абсорбція метформіну значно уповільнюється порівняно з таблетками метформіну із негайним вивільненням. Час досягнення максимальної концентрації (Тmax) становить 7 годин (Тmax для таблеток із негайним вивільненням становить 2,5 години).

При рівноважному стані, як і при застосуванні таблеток із негайним вивільненням, максимальна концентрація (Сmax) та площа під кривою AUC збільшуються непропорційно до введеної внутрішньо дози. AUC після одноразового прийому внутрішньо 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням аналогічне AUC, що спостерігається після прийому 1000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із негайним вивільненням два рази на добу.

Коливання Сmax та AUC в окремих суб’єктів у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду з пролонгованим вивільненням порівнянні з коливаннями, які спостерігаються у випадку прийому таблеток метформіну гідрохлориду із негайним вивільненням.

Після прийому таблеток із пролонгованим вивільненням натще спостерігалося зниження AUC на 30 % (С max і Тmax залишалися незмінними).

Всмоктування метформіну з таблеток із пролонгованим вивільненням не змінюється залежно від складу їжі. Не спостерігається кумуляції при багаторазовому прийомі до 2000 мг метформіну гідрохлориду у вигляді таблеток із пролонгованим вивільненням.

Розподіл.

Звʼязування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, і досягається приблизно через той самий час. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм.

Метформін виводиться у незміненому вигляді з сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення.

Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому дози період напіввиведення становить близько 6,5 години.

При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

· Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу у дорослих пацієнтів з надмірною масою тіла та з ПТГ* та/або ПГН*, та/або підвищеним рівнем HbA1C, які мають:

- високий ризик розвитку явного (маніфестного) цукрового діабету 2 типу (див. розділ «Фармакодинаміка»);

- прогресуючі порушення вуглеводного обміну незважаючи на модифікацію активного способу життя протягом від 3 до 6 місяців.

Лікування препаратом Глюкофаж ХR повинно бути засноване на оцінці ризику, що включає відповідні заходи контролю глікемії та свідчення високого ризику з боку серцево-судинної системи.

Паралельно з початком застосування метформіну потрібно продовжувати зміни способу життя, за винятком тих випадків, коли пацієнт неспроможний до таких змін з медичних причин.

*ПТГ: Порушена толерантність до глюкози; ПГН: Порушена глікемія натще.

· Лікування цукрового діабету 2 типу у дорослих, особливо у хворих з надмірною масою тіла, коли лише дієтотерапія та фізичні навантаження не забезпечують адекватний глікемічний контроль. Глюкофаж ХR можна застосовувати як монотерапію або у комбінації з іншими пероральними протидіабетичними засобами, або сумісно з інсуліном.

– Підвищена чутливість до метформіну або до будь-якого іншого компонента препарату;

– будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

- діабетична прекома;

– ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 30 мл/хв);

– гострі стани, що протікають з ризиком розвитку порушень функції нирок, такі як: зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок;

– захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

– печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Комбінації, що не рекомендується застосовувати.

Алкоголь.

Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо у випадках голодування або дотримання низькокалорійної дієти, а також при печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини.

Пацієнтам слід припинити застосування метформіну до або під час проведення дослідження і поновити не раніше ніж через 48 годин після дослідження за умов отримання нормального результату функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю.

Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або їх застосування в комбінації з метформіном необхідно здійснювати ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики).

Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу препарату Глюкофаж XR.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

- інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;

- індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;

- інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з наступним збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;

- інгібіторами обох OCT1 і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрації метформіну в плазмі крові можуть зрости. При необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому погіршенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому погіршенні функції нирок відбувається накопичення метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення вживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування метформіну і звернутися за медичною допомогою.

Якщо пацієнт отримує метформін, слід з обережністю розпочинати лікування засобами, що можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними препаратами, сечогінними засобами та НПЗП). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне вживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також супутнє застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють догляд за ними, мають бути поінформовані про ризик розвитку лактоацидозу.

Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія з можливим подальшим розвитком коми. У разі появи будь-якого симптому виникнення лактоацидозу пацієнт повинен припинити застосування метформіну і негайно звернутися до лікаря.

Діагностичні результати лабораторних досліджень – зниження pH крові (5 ммоль/л) і збільшення аніонного проміжку та співвідношення лактат/піруват.

Ниркова недостатність.

ШКФ слід оцінювати до початку лікування і регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування метформіну протипоказане пацієнтам з ШКФ 30 мл/хв і має бути тимчасово припинене за наявності захворювань, що змінюють ниркову функцію (див. розділ «Протипоказання»).

Серцева функція.

Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю метформін можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Метформін протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку.

Через обмеженні дані щодо терапевтичної ефективності застосування для зменшення ризику виникнення цукрового діабету 2 типу або затримки його початку у пацієнтів віком від 75 років, таким пацієнтам призначення метформіну не рекомендоване.

Йодовмісні рентгеноконтрастні засоби.

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст‑індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Пацієнтам слід припинити застосування метформіну до або під час проведення дослідження і поновити не раніше ніж через 48 годин після дослідження за умов отримання нормального результату функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання.

Необхідно припинити застосування метформіну під час хірургічного втручання з застосуванням загальної, спінальної або епідуральної анестезії, і поновлювати не раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування за умов отримання нормального результату функції нирок.

Інші запобіжні заходи.

Пацієнтам необхідно дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Необхідно регулярно контролювати лабораторні показники рівня глюкози в крові.

Метформін може знижувати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Ризик низького рівня вітаміну B12 зростає зі збільшенням дози метформіну, тривалості лікування та/або у разі наявності у пацієнта факторів ризику, які, як відомо, спричиняють дефіцит вітаміну B12. У разі підозри на дефіцит вітаміну В12 (наприклад, анемія або нейропатія) слід контролювати рівень вітаміну В12 у сироватці крові. Пацієнтам з факторами ризику дефіциту вітаміну В12 може бути потрібний моніторинг рівня вітаміну В12. Терапію метформіном слід продовжувати до тих пір, поки вона переноситься і не є протипоказана, а відповідне корекційне лікування дефіциту вітаміну B12 надається відповідно до поточних клінічних рекомендацій.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід бути обережним при одночасному застосуванні метформіну з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними засобами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами). Можлива наявність фрагментів оболонки таблеток у фекаліях. Це є нормальним явищем і не має клінічного значення.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одиницю дозування, тобто вважається таким, що «не містить натрію».

Вагітність. Неконтрольована гіперглікемія у преконцепційний період та під час вагітності пов’язана з підвищеним ризиком вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертонії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної смертності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до нормального протягом всієї вагітності, щоб знизити ризик несприятливих наслідків гіперглікемії для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту у кількостях, які можуть бути такими ж високими, як концентрації у матері.

Велика кількість даних про вагітних жінок (більше 1000 результатів впливу) з когортного дослідження на основі реєстрів та опублікованих результатів метааналізів і клінічних досліджень вказує на відсутність підвищеного ризику вроджених аномалій або токсичності для плода/новонародженого внаслідок впливу метформіну у периконцепційний період та/або під час вагітності.

Є деякі непідтверджені дані про довгостроковий вплив метформіну на вагу дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу. Схоже, що метформін не впливає на руховий та соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які зазнали внутрішньоутробного впливу, хоча дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

У разі клінічної необхідності застосування метформіну під час вагітності та у преконцепційний період можливе як доповнення або як альтернатива інсуліну.

Годування груддю. Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність. Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/на добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Глюкофаж XR не впливає на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або роботу з іншими механізмами, оскільки монотерапія препаратом не спричиняє гіпоглікемії.

Однак, слід з обережністю застосовувати метформін у комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін, меглітиніди) у зв’язку з ризиком розвитку гіпоглікемії.

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв).

Зниження ризику або затримка початку цукрового діабету 2 типу.

Метформін слід призначати лише тоді, коли зміни в способі життя на протягом 3–6 місяців не забезпечують адекватного глікемічного контролю.

Лікування слід починати з однієї таблетки препарату Глюкофаж ХR 500 мг 1 раз на добу під час прийому їжі ввечері.

Через 10–15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові (значення ОГТТ (оральний глюкозотолерантний тест) і/або вмісту глюкози в плазмі крові натще і/або HbA1c повинні бути в нормі). Повільне збільшення дози може покращити переносимість з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 4 таблетки (2000 мг) 1 раз на добу під час прийому їжі ввечері.

Рекомендується регулярно контролювати (кожні 3–6 місяців) глікемічний статус (значення ОГТТ (оральний глюкозотолерантний тест) і/або вмісту глюкози в плазмі крові натще, і/або HbA1c), а також фактори ризику для прийняття рішення щодо необхідності продовження, зміни чи припинення лікування.

Також необхідно проводити повторну оцінку лікування, якщо пацієнт згодом впроваджує покращення харчування та/або фізичні навантаження або якщо зміни стану здоров’я пацієнта дозволяють змінити спосіб життя.

Монотерапія або комбінована терапія у поєднанні з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами.

Рекомендована початкова доза – 1 таблетка на добу.

Через 10-15 днів проведеного лікування дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози в крові. Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту. Максимальна рекомендована доза становить 4 таблетки на добу.

Дозу препарату приймати 1 раз на добу під час прийому їжі ввечері, збільшуючи на 500 мг кожні 10-15 днів до 2000 мг.

Якщо необхідного рівня глікемії не можна досягнути при застуванні Глюкофажу XR у дозі 2000 мг, яку пацієнт приймає 1 раз на добу, пацієнту слід застосовувати Глюкофаж XR у дозі 1000 мг 2 рази на добу під час прийому їжі.

Якщо необхідного рівня глікемії не досягнуто, можна застосовувати Глюкофаж, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у максимальній рекомендованій дозі 3000 мг на добу.

Для пацієнтів, які вже лікувалися метформіном, початкова доза препарату Глюкофаж XR, таблеток з пролонгованим вивільненням, має бути еквівалентна добовій дозі таблеток із негайним вивільненням. Пацієнтам, які отримують терапію метформіном у дозі вище 2000 мг на добу, не рекомендується переходити на терапію препаратом Глюкофаж XR.

У випадку переходу на препарат Глюкофаж XR, таблетки з пролонгованим вивільненням, 500 мг, необхідно припинити прийом іншого протидіабетичного препарату для перорального застосування.

Комбінована терапія з інсуліном.

Для досягнення кращого контролю за рівнем глюкози в крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза Глюкофажу ХR становить 1 таблетку на добу під час прийому їжі ввечері, тоді дозу інсуліну необхідно підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози в крові.

У пацієнтів літнього віку можливе погіршення функції нирок, тому дозу метформіну необхідно підбирати на основі оцінки функції нирок, яку слід проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»).

Перевага зменшення ризику виникнення цукрового діабету 2 типу або затримки його початку не була встановлена у пацієнтів віком від 75 років (див. розділ «Фармакодинаміка»), тому таким пацієнтам не рекомендоване призначення метформіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність.

ШКФ слід оцінювати до початку лікування лікарськими засобами, що містять метформін, та після початку лікування принаймні щорічно. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у пацієнтів літнього віку слід проводити ретельний контроль функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3-6 місяців.

Діти.

Препарат не застосовувати дітям, оскільки немає клінічних даних стосовно цієї вікової групи пацієнтів.

При застосуванні препарату у дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом. У випадку розвитку лактоацидозу лікування препаратом Глюкофаж XR необхідно припинити і терміново госпіталізувати хворого. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Згідно з даними постмаркетингових та контрольованих клінічних досліджень побічні реакції у пацієнтів, які застосовували препарат Глюкофаж XR, були подібними за природою та ступенем тяжкості до таких у пацієнтів, які застосовували препарат Глюкофаж (із негайним вивільненням активної речовини).

Найчастішими небажаними реакціями на початку лікування є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями:

дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100 і > 1/1000 і > 1/10000 і 1/1000), дуже рідко (

Порушення обміну речовин.

Часто: зниження рівня/дефіцит вітаміну В12 (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи.

Часто: порушення смаку.

З боку травного тракту.

Дуже часто: розлади з боку травної системи, такі як: нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку лікування та у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травного тракту рекомендується повільне збільшення дози препарату.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко: окремі повідомлення щодо порушення показників функції печінки або гепатитів, що повністю зникають після відміни метформіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже рідко: шкірні алергічні реакції, включаючи висипи, еритему, свербіж, кропив’янку.

Повідомлення про небажані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 ^ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері. По 2 або 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Мерк Санте, Франція/Merck Sante, France.

2 рю дю Прессуар Вер, 45400 Семуа, Франція/2 rue du Pressoir Vert, 45400 Semoy, France.